2022細(xì)胞免疫治療臨床操作技術(shù)規(guī)范

細(xì)胞免疫治療臨床操作技術(shù)規(guī)范細(xì)胞免疫治療臨床操作技術(shù)規(guī)范范圍本文件規(guī)定了相關(guān)術(shù)語(yǔ)與定義、基本要求、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案、實(shí)施方案的制定、實(shí)施與操作、毒副反應(yīng)的處理、患者隨訪等內(nèi)容。本文件適用于實(shí)施細(xì)胞免疫治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)與細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)。本文件沒(méi)有規(guī)范性引用文件。下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)cellpreparationinstitution具備細(xì)胞制備專業(yè)人員、GMP樣細(xì)胞培養(yǎng)室、專業(yè)設(shè)施及設(shè)備條件和資質(zhì)的企業(yè)、機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室。3.2醫(yī)療機(jī)構(gòu)medicalinstitution具備細(xì)胞免疫治療所需人員、場(chǎng)地、設(shè)施及設(shè)備條件并符合國(guó)家資質(zhì)的醫(yī)院或科室。3.3外周血單個(gè)核細(xì)胞peripheralbloodmononuclearcell；PBMCNK3.4原料T細(xì)胞rawmaterialTcell來(lái)源于自體PBMC、經(jīng)分離和/或分選用于制備效應(yīng)細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞；或來(lái)源于同種異體、經(jīng)組織相容抗原配型和/或基因編輯后用于制備效應(yīng)細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞。3.5效應(yīng)細(xì)胞effectorcell經(jīng)體外加工制備、培養(yǎng)擴(kuò)增所獲得的、能夠非特異性或特異性識(shí)別和殺傷靶細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。3.6嵌合抗原受體T細(xì)胞chimericantigenreceptorTcells；CAR-T經(jīng)基因工程修飾的，可表達(dá)被導(dǎo)入的含有抗原識(shí)別片段、T細(xì)胞受體活化分子、共刺激信號(hào)等信號(hào)分子的CAR基因的效應(yīng)T細(xì)胞。3.7T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞TcellreceptorchimerictypeTcells；TCR-T1MHCTCRMHC3.8腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞tumorinfiltratinglymphocytes；TIL腫瘤組織中分離、擴(kuò)增的特異性腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞。3.9細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞cytotoxicTlymphocytes；CTL負(fù)載腫瘤抗原的成熟DC細(xì)胞所誘導(dǎo)活化的腫瘤特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞。3.10治療型樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（治療型DC疫苗）therapeuticDCvaccineDC（ImmatureDCcells）DC（MatureDCcells）3.11自然殺傷細(xì)胞naturalkillercells；NKNK細(xì)胞是在IL-2、IL-12、IFN-α及LR等細(xì)胞因子參與下培養(yǎng)分化而成的、MHC非限定性、非特異性自然殺傷細(xì)胞。3.12dendriticcell-cytokineinducedkillercells；DC-CIKCD3DCDCDC-CIK傷特征。3.13轉(zhuǎn)導(dǎo)transduction借助病毒或非病毒載體將外源性遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）導(dǎo)入細(xì)胞進(jìn)行穩(wěn)定表達(dá)的過(guò)程。3.14基因編輯geneediting采用基因工程技術(shù)對(duì)細(xì)胞染色體的特定基因組進(jìn)行敲除，或?qū)⒛康幕蚪M進(jìn)行隨機(jī)或定點(diǎn)插入的基因修飾過(guò)程。3.15細(xì)胞終產(chǎn)品finalcellproduct指原料細(xì)胞經(jīng)體外制備、培養(yǎng)及擴(kuò)增全過(guò)程制成的終末細(xì)胞培養(yǎng)物或收獲物。3.16標(biāo)識(shí)label粘貼或附著在對(duì)象上的用于區(qū)分不同對(duì)象的標(biāo)記、注釋或條碼。3.17GMP樣細(xì)胞培養(yǎng)室GMP-likecelllaboratory具備空間萬(wàn)級(jí)以上、局部百級(jí)的專業(yè)化細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)施與設(shè)備的細(xì)胞培養(yǎng)室。3.18KPS評(píng)分Kamofskyscore指患者身體功能狀況評(píng)分。注：一般80分以上為非依賴級(jí)，50～70分為半依賴級(jí)，50分以下為依賴級(jí)。3.19ECOG評(píng)分Zubrod-ECOG-WHOscore2指患者體力狀況和治療耐受力評(píng)分。注：一般0~3分對(duì)治療的耐受力尚可，4分以上不能耐受治療。3.20淋巴細(xì)胞刪除性化療lymphocytedeletionchemotherapy指采用特定化療藥物對(duì)患者進(jìn)行以非髓性淋巴細(xì)胞刪除為目地的化療。3.21預(yù)處理preconditioning指采用特定藥物對(duì)患者進(jìn)行以增強(qiáng)治療效果或預(yù)防毒副反應(yīng)為目地的前期治療。（）ICU）3PBMCPBMCKPS50ECOG34)白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)>4.0×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>2.0×109/L，血紅蛋白（HGB）>90g/L，>100×109/L≤1.5（AST）≤25)E，KPS50ECOG3TTCAR-TPBMCPBMCPBMCPBMC43hGMPGMP試行）CAR-TpH4412h；瓶瓶430min。300mg/m2～400mg/m2次/1～220mg/m2～25mg/m2次/1～42～7（如：methylprednisolonedexamethasone）TIL-6如：tocilizumab）、TNF-α如：IL-630min～60min430min；37100ml100ml152ml/min～3ml/min5ml/min～10ml/min。1～2如（CRS5（cytokinereleasesyndromeCRS）CRSCAR-T或TCR-T細(xì)胞免疫治療后可能出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制可能是細(xì)胞因子大量進(jìn)入血腦屏障引起的神經(jīng)損害，臨床多表現(xiàn)為頭痛、神志改變、意識(shí)障礙、譫妄、幻覺(jué)等，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)癲癇。由于托珠單抗分子量大而不易通過(guò)血腦屏障，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性需采用地塞米松等激素類藥物治療。40%～50（5%～10%）1～2因短時(shí)內(nèi)大量腫瘤細(xì)胞被效應(yīng)細(xì)胞殺傷造成細(xì)胞因子和炎性因子的大量釋放而對(duì)臟器功能造成損害所致，多見(jiàn)于血液腫瘤而少見(jiàn)于實(shí)體腫瘤。臨床處理一般可采用別嘌呤醇、堿化尿液、利尿等對(duì)癥治療措施，并注意積極糾正高磷、高鉀及低鈣血癥以維護(hù)腎功能。以CAR-T或TCR-T為代表的效應(yīng)細(xì)胞在識(shí)別和殺傷靶細(xì)胞的同時(shí)可能識(shí)別臟器組織所表達(dá)的交叉抗原，因而導(dǎo)致腫瘤之外的臟器組織受損。由于一些新發(fā)現(xiàn)的靶抗原相關(guān)的交叉反應(yīng)抗原尚不明確，因而難以預(yù)測(cè)交叉反應(yīng)抗原毒性，需在治療中嚴(yán)密觀察和檢測(cè)各個(gè)臟器功能變化并及時(shí)給與相應(yīng)的對(duì)癥處理，以保證細(xì)胞免疫治療的安全性。（graft-versus-hostdisease,GVHD）急性GVHDGVHD3～6GVHD6細(xì)胞免疫治療因采用的技術(shù)和產(chǎn)品不同，需要隨訪追蹤的內(nèi)容及時(shí)限也