口服降糖藥物的臨床應用

CONTENTS口服降糖藥物的選用時機

目錄口服降糖藥物的分類口服降糖藥物的聯(lián)合使用ABC口服降糖藥對糖尿病治療的意義2型糖尿病患者中，僅有15%-30%的患者發(fā)病開始時單純飲食運動療法可達到滿意的血糖控制標準。但是，1年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的患者必須使用口服降糖藥。一、口服降糖藥物的選用時機

口服降糖藥物的選用時機

生活方式干預是糖尿病治療的基礎(chǔ)，如血糖控制不達標（HbA1c≥7.0%）則進入藥物治療。

降糖方案制定期需要考慮多方原因患者特點：年齡病程血糖譜特點：空腹血糖升高為主、餐后血糖升高為主、空腹餐后同步升高患者喜好和自我管理水平CV風險指標及其他合并癥：超重/肥胖、高血壓、高脂血癥、冠心病、心衰、慢性腎臟病、肝功能障礙等自身糖調(diào)整能力：胰島素抵御為主、胰島素分泌局限性為主、胰島素抵御與分泌局限性同步存在低血糖及其他不良事件也許性：低血糖風險、其他理想的口服降糖藥物

良好持久的血糖控制（降低空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白）

可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療

減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進程（減少胰島素抵抗、改善β細胞功能）

減少微血管和大血管并發(fā)癥

良好的安全性（不增加低血糖，不增加體重，心血管安全性等）

依從性：服用方便藥物經(jīng)濟學：費用經(jīng)濟二、口服降糖藥的分類SGLT2抑制劑DPP-4抑制劑減少體內(nèi)GLP-1的分解α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的消化吸收TZDs改善胰島素抵抗磺脲類格列奈類促進胰島素分泌雙胍類減少肝臟葡萄糖的輸出抑制尿液中葡萄糖的重吸收1.雙胍類作用機制二甲雙胍降低餐后血糖減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平間接改善胰島素敏感性改善細胞對葡萄糖的應答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達到減低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖重要通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵御而減少血糖。T2DM的首選用藥；二甲雙胍聯(lián)合胰島素用于T1DM；二甲雙胍聯(lián)合胰島素，改善血糖控制、減少胰島素用量，并減少胰島素引起的體重增長；降糖糖尿病前期人群發(fā)生為糖尿病，但我國防止糖尿病尚不是二甲雙胍適應癥；可用于10歲及以上小朋友；適應癥1.雙胍類禁忌癥1.雙胍類血清肌酐水平，男性≥132μmol/L（1.5mg/dl）;女性≥124μmol/L（1.4mg/dl），或eGFR＜45ml/(min·1.73m2)者；需要藥物治療的CHF和其他嚴重心、肺疾患；嚴重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床低血壓和缺氧等；已知對二甲雙胍過敏者；急、慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒；酗酒者；接受血管內(nèi)注射碘化對比劑者，應臨時停用；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者；消化道反應金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）-可發(fā)于老年人-缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意-服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸取不良，出現(xiàn)營養(yǎng)不良性貧血。過敏反應不良反應1.雙胍類臨床應用1.雙胍類常用藥物：二甲雙胍等；服藥特點：餐時或餐后服用，小劑量起始，后來視病情，逐漸調(diào)整劑量。每日最大量不適宜超過2.5g。與胰島素合用，宜視病情合適減少胰島素的用量；臨床特點：---既減少空腹血糖，也減少餐后高血糖，但對正常人空腹血糖無影響；---可全面干預心血管危險原因；----療效呈劑量依賴效應；起效最小劑量500mg/d，最佳有效劑量 mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d；

電壓依賴的Ca2+通道開放促泌劑直接阻斷KATP通道胰島素釋放胰腺B細胞Ca2+-40mV2.磺脲類作用機制重要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增長體內(nèi)的胰島素水平而減少血糖。適應癥2.磺脲類具有一定β細胞功能的2型糖尿病患者;當二甲雙胍單藥治療后糖化血紅蛋白水平仍未達標或不適合應用二甲雙胍者；其他口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合用藥方案選擇;禁忌癥1型糖尿病12型糖尿病合并嚴重感染，酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)22型糖尿病合并嚴重慢性并發(fā)癥或伴肝腎功能不全；3哺乳期糖尿??；4不良反應低血糖（最常見）、過敏反應、體重增長、胃腸道反應2.磺脲類2.磺脲類磺脲類藥物在臨床應用過程中存在一定的藥物失效現(xiàn)象；原發(fā)性失效：糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍14mmol/L，這種狀況往往在合并使用雙胍類降糖藥后有所改善。繼發(fā)性失效：服用足量的磺脲類藥物空腹血糖仍高于11.1mmol/L，餐后2小時血糖高14mmol/L持續(xù)數(shù)月，應視為繼發(fā)性失效。宜加用或改用胰島素治療。臨床應用2.磺脲類常用藥物：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等；服藥特點：小劑量起始，一般餐前半小時服用；臨床特點：---以餐后血糖(PPG)升高為主者，宜選擇格列吡嗪；---以空腹血糖(FPG)升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風險低的中 長期有效磺脲類促泌劑；---餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風險低的 中長期有效磺脲類促泌劑---輕中度腎功能不全者使用格列喹酮較安全;---對年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖;

作用機制重要通過刺激胰島素的早時相分泌而減少餐后血糖。3、格列奈類去極化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時間更短、親和力更強；與磺脲類藥物不一樣，該藥不進入細胞內(nèi)，不克制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌；適應癥3、格列奈類當二甲雙胍單藥治療后糖化血紅蛋白水平仍未達標或不適合應用二甲雙胍者；以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者;無嚴重肝、腎損害且有一定胰島素分泌功能的2型糖尿病患者，在用非促胰島素分泌劑而血糖仍未控制時，可聯(lián)合應用;有嚴重并發(fā)癥β細胞功能差小朋友、孕婦手術(shù)過敏肝腎功能不全者3、格列奈類禁忌癥不良反應低血糖過敏反應體重增長轉(zhuǎn)氨酶升高臨床應用常用藥物：瑞格列奈、那格列奈等；服藥特點：就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用；臨床特點：---迅速刺激胰島素分泌，尤初期相胰島素分泌，以減少餐后血糖為主;---有低血糖風險，但風險和程度較磺脲類藥物輕；---對心血管疾病的影響為中性；---格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用；

3.格列奈類作用機制4.噻唑烷二酮類重要通過增長靶細胞對胰島素作用的敏感性而減少血糖。PPARγRXRTZD增加胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACID重要用于二甲雙胍或其他降糖藥物療效不佳，尤其是有胰島素抵御的糖尿病患者；單用胰島素控制不佳的2型糖尿病患者；可用于代謝綜合征的治療；存在明顯胰島素抵御的肥胖2型糖尿病患者；4.噻唑烷二酮類適應癥4.噻唑烷二酮類禁忌癥有心衰的患者；有活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者；有嚴重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者；不良反應與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖；部分患者的體重增長；可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫；可增長心臟負荷－心功能不全患者禁忌使用；可引起、肝功能異常、貧血和紅細胞減少；骨折風險治療時需監(jiān)測肝功能臨床應用4.噻唑烷二酮類常用藥物：羅格列酮、吡格列酮等；服藥特點：餐前服用，食物對其影響不大；臨床特點：--重要用于其他降糖藥物療效不佳，尤其是胰島素抵御的糖尿病患者。--有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。--絕經(jīng)期后女性要評價其基本狀況，以防止骨質(zhì)疏松風險；---吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢；作用機制5.α-糖苷酶克制劑α-糖苷酶克制劑通過延緩碳水化合物的吸取減少餐后高血糖；克制小腸-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸取減少餐后高血糖不增進胰島素分泌5.α-糖苷酶克制劑適應癥合用于以碳水化合物為重要食物成分和餐后血糖升高的患者；治療IGT的餐后高血糖；合用于二甲雙胍與其他降糖藥物治療效果不佳，尤其是肥胖的糖尿病患者。禁忌癥5.α-糖苷酶克制劑有明顯消化吸取障礙的慢性胃腸功能紊亂者及腸道器質(zhì)性病變；肝、腎功能損害者慎用；妊娠期和哺乳期；對此藥呈過敏反應者；18歲如下糖尿病患者慎用；嚴重貧血及有嚴重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用；重要為消化道反應、過敏反應、少見低血糖反應。不良反應臨床應用5.α-糖苷酶克制劑常用藥物：阿卡波糖伏格列波糖米格列醇等；服藥特點：從小劑量開始，逐漸增長，以減少胃腸道反應，進餐開始時與飯嚼碎同服，不進食不服藥；臨床特點：---α-糖苷酶克制劑可與雙胍類、磺脲類、TZDs或胰島素聯(lián)合使用。---阿卡波糖能減少IGT向糖尿病轉(zhuǎn)變的風險---單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其他糖類或淀粉無效。5.α-糖苷酶克制劑

在初診的糖尿病患者中每天服用300mg阿卡波糖的降糖療效與每天服用1500mg二甲雙胍的療效相稱；在初診的糖尿病患者中阿卡波糖的降糖療效與DPP-4克制劑（維格列?。┫喾Q；在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上阿卡波糖的降糖療效與DPP-4克制劑（沙格列?。┫喾Q；

作用機制6.DPP-4克制劑重要通過克制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，克制胰高糖素分泌。釋放活性腸促胰素GLP-1和GIPa

空腹血糖和餐后血糖食物攝取

α細胞分泌胰高糖素（GLP-1）

肝糖輸出胃腸道DPP-4酶GLP-1失活XDPP-4克制劑

β細胞分泌胰島素（GLP-1和GIP）葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性胰島GIP失活β細胞α細胞

外周葡萄糖攝取適應癥6.DPP-4克制劑當二甲雙胍單藥治療后糖化血紅蛋白水平仍未達標或不適合應用

二甲雙胍者；超重/肥胖2型糖尿病患者的降糖治療；單獨使用二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食控制和運動，用于改善2型糖尿病患者血糖控制；禁忌癥6.DPP-4克制劑1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者；妊娠期、哺乳期婦女和小朋友；已知對藥物或藥物中任何一種成分過敏者禁用；不良反應鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染、低血糖等；胃腸道反應；其他少見不良反應包括超敏反應、血管神經(jīng)性水腫、肝酶升高腹瀉咳嗽等；臨床應用6.DPP-4克制劑常用藥物：西格列汀、沙格列汀、維格列汀等；服藥特點，不受進食與否影響，除維格列汀一日2次給藥外，其他列汀類藥物都是一日1次給藥；臨床特點：---單獨使用不增長低血糖發(fā)生的風險，也不增長體重;---沙格列汀、阿格列汀不增長心血管病變、胰腺炎及胰腺癌發(fā)生的風險；---腎功能不全的患者使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時， 應酌情減量；---肝、腎功能不全的患者利格列汀不需要調(diào)整劑量。作用機制7.SGLT2克制劑通過克制腎臟腎小管中負責從尿液中重吸取葡萄糖的SGLT2減少腎糖閾，增進尿葡萄糖排泄，從而到達減少血液循環(huán)中葡萄糖水平的作用。SGLT-2：糖尿病治療新靶點！近端小管減少至沒有葡萄糖排出葡萄糖濾過SGLT2葡萄糖90%葡萄糖由SGLT2重吸收10%葡萄糖由SGLT1重吸收SGLT2排出多余尿葡萄糖SGLT2iSGLT2葡萄糖~70g/d相當于

280kcal/d葡萄糖濾過近端小管SGLT2負責90%腎臟葡萄糖的重吸取SGLT2克制劑不依賴胰島素，排出多出尿糖適應癥7.SGLT2克制劑1.配合飲食控制和運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；2.單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制禁忌癥；對本品有嚴重超敏反應者；嚴重腎損害（eGFR低于30ml/min/1.73m2）、終末期腎病或需要透析的患者；不良反應常見：生殖泌尿道感染罕見：酮癥酸中毒（重要發(fā)生在1型糖尿病患者），急性腎損傷，骨折等。臨床應用7.SGLT2克制劑常用藥物：達格列凈、恩格列凈和卡格列凈等；服藥特點：晨服，不受進食限制。臨床特點：---不易引起低血糖，能改善β細胞功能，改善胰島素抵御；---可減輕體重、減少血壓、減少終末期腎臟疾病風險；---能減少水鈉潴留，減少心血管類疾病的風險（首個在心血管結(jié)局研究中被證明具有減少心血管疾病風險的降糖藥）；三、口服降糖藥物的聯(lián)合應用口服降糖藥：單藥治療口服降糖藥：聯(lián)合治療起始胰島素治療胰島素強化治療若血糖控制不達標(

HbA1c≥7.0