第十二章 緩釋、控制制劑2課件

單選題利用擴散原理達到緩（控）釋作用的方法是

A.制成溶解度小的鹽或酯

B.與高分子化合物生成難溶性鹽

C.包衣

D.控制粒子大小

E.將藥物包藏于溶蝕性骨架中

答案：C18第十二章緩釋、控制制劑2三、溶蝕與擴散、溶出相結合：嚴格地講，釋藥系統(tǒng)不可能只取決于溶出或擴散，但在實際上，一種緩(控)釋制劑在釋藥過程中，某種主要的釋藥機制往往大大超過其他過程，以致可以歸屬于溶出控制型和擴散控制型。生物溶蝕型給藥系統(tǒng)的釋藥特性則很復雜，無法用單一的釋藥機制解釋。不僅藥物可以從骨架中釋放出來，而且骨架本身也處于溶解過程。當骨架溶解時，藥物擴散的路徑長度改變，形成移動界面擴散系統(tǒng)。影響因素較多，其釋藥動力學很難控制。此類制劑的優(yōu)點是材料能夠生物溶蝕，最后不會形成空骨架。制備生物溶蝕型緩釋制劑的另一種方法是通過化學鍵將藥物與聚合物直接結合。在體內，藥物通過水解或酶解從聚合物中釋放出來。該系統(tǒng)載藥量高，釋藥速度較易控制。

18第十二章緩釋、控制制劑2結合溶蝕和擴散的第三種方法是采用膨脹型控釋骨架。藥物溶解在膨脹型的聚合物骨架中，首先水進人系統(tǒng)中，使骨架膨脹，藥物溶解，藥物從膨脹的骨架中擴散出來，骨架同時溶蝕，其釋藥速率很大程度上取決于聚合物的膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大小。18第十二章緩釋、控制制劑2四、滲透泵原理：利用滲透泵原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等的影響，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越?，F(xiàn)以口服單室滲透泵片為例說明其原理和構造：片芯由水溶性藥物、具高滲透壓的滲透促進劑或其他輔料制成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯一醋酸乙烯共聚物等包衣，形成半滲透膜，即水可滲透進入膜內，而藥物不能透過此膜。然后用激光或其他適宜方法在包衣膜一端殼頂開一個或一個以上細孔。當與水接觸后，水即通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，加之片芯內具高滲透壓的輔料的溶解，滲透壓可達4053～5066kPa(體液滲透壓為760kPa)。由于膜內外滲透壓的差別，藥物由細孔持續(xù)流出，其流出量與滲透進入膜內的水量相等，直到片芯內的藥物全部溶解為止。18第十二章緩釋、控制制劑21.片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或含有其他輔料；2.外包有不溶性聚合物(醋酸纖維素、EC或EVA)，水可滲透進入，藥物不能滲透出；3.片殼激光開孔，水進入片芯，藥物溶解至飽和由于滲透壓的差別，藥物由小孔釋放藥物，直至膜內外滲透壓平衡。4.半透膜的厚度，孔徑和孔率，片芯處方及釋藥小孔的直徑是制備滲透泵型片劑的關鍵。18第十二章緩釋、控制制劑2五、離子交換作用由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物重復單元上含有成鹽基團，藥物可結合于樹脂上形成藥樹脂。在胃腸道中，帶有電荷的離子與藥樹脂接觸時，可通過離子交換作用將藥物游離釋放出來。

藥物從樹脂中擴散的速度受擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性(為樹脂制備過程中交聯(lián)劑用量的函數(shù))的控制。如阿霉素羧甲基葡聚糖微球，在水中不釋放，在體內到達靶組織后，可與體液中的陽離子進行交換，阿霉素逐漸釋放，發(fā)揮栓塞與化療雙重作用。18第十二章緩釋、控制制劑2第三節(jié)緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝一、骨架型緩釋、控釋制劑

骨架片是藥物與一種或多種骨架材料以及其他輔料，通過制片工藝而成型的片狀固體制劑。在此類釋藥系統(tǒng)中，根據(jù)骨架材科的性質可分為不溶性骨架片、生物溶蝕性骨架片和親水凝膠骨架片。

18第十二章緩釋、控制制劑2（一）骨架片的分類、特點與骨架材料

1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。制備方法：同普通片

2.生物溶蝕性骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等為骨架（減少溶出）。制備方法：①溶劑蒸發(fā)技術；②熔融技術；③藥物與十六醇在60℃混合，所得團塊用玉米醇溶液制粒。

3.親水凝膠骨架片，如：HPMC等制備方法：同普通片。

（二）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片

方法1：幾種釋藥速度不同的顆?；旌蠅浩?/p>

方法2：微囊壓片

方法3：藥物制成小丸，再壓片

（三）胃內滯留片

指能滯留胃液內，延長藥物在消化道的時間，改善藥物的吸收。

（四）生物黏附片

（五）骨架小丸

18第十二章緩釋、控制制劑2多選題骨架型緩、控釋制劑包括

A.骨架片

B.壓制片

C.泡騰片

D.生物黏附片

E.骨架型小丸

答案：ADE

18第十二章緩釋、控制制劑2(二)緩(控)釋顆粒(微囊)壓制片

緩釋顆粒壓制片在胃中崩解后類似于膠囊劑，并具有緩釋膠囊的優(yōu)點，同時也保留片劑的長處。以下列舉三種制備這類制劑的方法。

方法一是將幾種不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?，例如三種顆粒，一種是以明膠為黏合劑制備的顆粒，另一種是用醋酸乙烯為黏合劑制備的顆粒，第三種是用蟲膠為黏合劑制備的顆粒。明膠制的顆粒崩解最快，其次為醋酸乙烯顆粒，蟲膠顆粒崩解最慢。

方法二是微囊壓制片，如將阿司匹林結晶以阻滯劑為囊材制成微囊，再壓片。此法特別適合于處方中藥物含量高的情況。

方法三是將藥物制成小丸，然后壓成片，最后包薄膜衣。

18第十二章緩釋、控制制劑2(三)胃內滯留片

胃內滯留片系指一類能滯留于胃液中，延長藥物在消化道釋放時間，改善藥物吸收，提高藥物生物利用度的片劑。它一般可在胃內滯留達5～6小時，并具有骨架釋藥的特性。

(四)生物黏附片

生物黏附片由具有生物黏附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外周，再加覆蓋層而成。此類片劑可應用于口腔、鼻腔、眼眶、陰道及胃腸道的特定區(qū)段，通過該處上皮黏膜細胞輸送藥物。

(五)骨架型小丸

采用骨架型材料與藥物混合，或再加入一些其他成型輔料如乳糖等；或加入調節(jié)釋藥速率的輔料如PEG類、表面活性劑等，經(jīng)適當方法制成小丸，即為骨架型小丸。18第十二章緩釋、控制制劑2二、膜控型緩釋、控釋制劑

利用緩（控）釋包衣技術制備的口服緩釋、控釋制劑種類很多。包衣膜依據(jù)選擇的包衣材料不同，有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣等，它們的共同特點是藥物釋放速率主要由包衣膜控制，稱為膜控型緩釋、控釋制劑。

18第十二章緩釋、控制制劑2（一）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔劑

衣膜材料：EC、EVA、丙烯酸樹脂等不溶性材料

致孔劑：PEG、PVP、PVA、SDS、糖、鹽等可溶性材料

（二）膜控釋小片、腸溶控釋小片、膜控釋小丸的特點

體內外均獲得恒定的釋藥速率，血藥濃度平穩(wěn)，緩釋且生物利用度高

18第十二章緩釋、控制制劑2滲透泵型控釋制劑：

滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質和推動劑等組成。常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素等。滲透壓活性物質起調節(jié)室內滲透壓的作用，當藥物本身的滲透壓較小時，加入這些滲透壓活性物質用來產(chǎn)生較高的滲透壓，作為釋放的動力，其用量多少往往關系到零級釋放時間的長短。常用氯化鈉、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。推動劑亦稱促滲透聚合物或助滲劑，主要用于多層或多室滲透泵控釋制劑。18第十二章緩釋、控制制劑2滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質和推動劑等組成。常用半透膜材料：醋酸纖維素、乙基纖維素等常用滲透壓活性物質：氯化鈉、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物常用推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP、聚氧乙烯等滲透泵片有單室與雙室滲透泵片。18第十二章緩釋、控制制劑2單選題滲透泵型片劑控釋的基本原理是

A.減小溶出

B.減慢擴散

C.片外滲透壓大于片內，將片內藥物壓出

D.片劑膜內滲壓大于片劑膜外，將藥物從細孔壓出

E.片劑外面包控釋膜，使藥物恒速釋出

答案：D

18第十二章緩釋、控制制劑2第四節(jié)緩(控)釋制劑的體內外評價方法體外釋放度試驗：

體外釋放度試驗是在模擬體內消化道條件下(如溫度、介質的pH值、攪拌速度等)，對制劑進行藥物釋放度試驗，最后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程并對產(chǎn)品進行質量控制。1.儀器裝置溶出度測定儀2.溫度37℃±0.5℃3.試驗的介質：去空氣的新鮮純化水或0.001～0.1mol/l稀鹽酸或PH3～8的磷酸鹽緩沖液4.取點設計與釋放標準（1次/12h）至少應測三個取樣點第一取樣點：0.5～2h主要考察有無突釋效應第二取樣點：中間點用于確定釋藥特性第三取樣點：最后取樣點考察釋藥是否完全第四、五點：通過五點考察用于表征控釋制劑的體外釋放度18第十二章緩釋、控制制劑25.藥物釋放曲線的擬合

零級釋藥：Mt/M∞=Kt

一級釋藥：㏑（1-Mt/M∞）=-Kt

Higuchi方程：Mt/M∞=Kt1/2

分布函數(shù)式中Mt為t時間的釋藥量，M∞為t∞時的釋藥量。

18第十二章緩釋、控制制劑2體內外相關性體內外相關性，指的是由制劑產(chǎn)生的生物學性質或由生物學性質衍生的參數(shù)(如tmax、Cmax或AUC)，與同一制劑的物理化學性質(如體外釋放行為)之間，建立了合理的定量關系。

緩(控)釋制劑要求進行體內外相關性試驗，它應反映整個體外釋放曲線與血藥濃度一