單基因病課件

11單基因遺傳病

SingleGeneDisorder11單基因病-1單基因遺傳病分子病先天性代謝病11單基因病-1

如果疾病的發(fā)生由一對等位基因控制，即為單基因遺傳病。根據(jù)缺陷蛋白對機體所產(chǎn)生的影響不同，通常把這類疾病分為分子病（moleculardisease)先天性代謝缺陷(inbornerrorsofmetabolism)前言11單基因病-1第一節(jié)分子?。╩oleculardisease)

兩度獲得諾貝爾獎的Pauling提出了“分子病”的概念

分子病是指遺傳性基因突變或獲得性基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構或合成的量異常直接引起機體功能障礙的一類疾病。類型：運輸性蛋白病、受體蛋白病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺陷病、膠原蛋白病等

11單基因病-1一、血紅蛋白病

(Hemoglobin,HbDisease)

血紅蛋白分子合成異常引起的疾病

包括：

異常血紅蛋白

——珠蛋白肽鏈結(jié)構異常

珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）

——珠蛋白肽鏈合成速率改變分子致病基礎：珠蛋白基因突變或缺陷。11單基因病-1血紅蛋白分子結(jié)構（一）血紅蛋白分子的結(jié)構及發(fā)育變化

功能：是一種存在于紅細胞中的復合蛋白，是機體輸送氧氣的重要工具。分子結(jié)構珠蛋白和血紅素結(jié)合而成兩對亞基組成的球形四聚體11單基因病-1血紅蛋白分子結(jié)構

每一個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構成珠蛋白肽鏈有6種：

α、β、γ、δ、ε、ζα鏈長141個AAβ鏈長146個AA11單基因病-1正常人體血紅蛋白

發(fā)育階段血紅蛋白分子組成胚胎GowerⅠζ2ε2GowerⅡα2ε2Portlandζ2Gγ2、ζ2Aγ2

胎兒（8周至出生）Fα2Gγ2、α2Aγ2

成人A（＞95%）α2β2、

A2（2-3.5%）α2δ2F（＜1.5%）α2Gγ2、α2Aγ2

11單基因病-1類α基因定位類α珠蛋白基因簇:16pter～p13.3每條16號染色體有2個α基因珠蛋白基因及表達特點11單基因病-1類β基因定位類β珠蛋白基因簇:11p15.5每條11號染色體有1個β基因珠蛋白基因及表達特點11單基因病-1珠蛋白基因結(jié)構分類

α珠蛋白基因簇ζ基因

α基因

β珠蛋白基因簇ε基因

γ基因

δ基因11單基因病-111單基因病-1胚胎期胚胎期胎兒期成人期第16號染色體

ζα2α1

εGγAγ

δ

βζ2ε2

ζ2Gγ2

ζ2Aγ2HbGrowerIHbPortlandHbGrowerIIHbFHbA2HbA胚胎期胎兒期α2

ε2

α2

Gγ2

α2

δ2

α2

β2

α2Aγ2

第11號染色體11單基因病-1正常血細胞形狀雙凹圓碟形11單基因病-1異常血紅蛋白造成紅細胞形狀改變11單基因病-1（二）珠蛋白基因突變類型：

單個堿基替代錯義突變：（鐮狀細胞貧血，β鏈N端6Glu→Val）移碼突變堿基缺失或插入（HbTakβ鏈第147位終止密碼子UAA前插入2個堿基AC）密碼子缺失和插入

組成某個密碼子的堿基同時缺失或插入一個或多個密碼子→肽鏈缺少或增加了部分氨基酸→結(jié)構和功能異常11單基因病-1無義突變

HbMckeesRorks變異型，β鏈145UAU→UAA，C端少了2個氨基酸終止密碼子突變

HbsealRock變異型，α鏈UAA→GAA，多31個氨基酸基因缺失融合突變

HbLepore變異型，基因δ和β發(fā)生錯誤聯(lián)合和不等交換→δ鏈N端和β鏈的C端部分融合→δβ鏈11單基因病-1異常血紅蛋白的主要遺傳效應：

血紅蛋白穩(wěn)定性改變，多肽鏈構象改變，血紅素所在位置的構象改變。血紅蛋白攜氧能力降低。11單基因病-1（三）常見的血紅蛋白病

血紅蛋白?。菏侵钢榈鞍谆蛲蛔儗е轮榈鞍咨僧惓Ｋ鸬募膊?。

分類：常見的異常血紅蛋白地中海貧血11單基因病-1（1）鐮狀細胞貧血癥（sicklecellanemia,HbS）

遺傳學發(fā)病機制AR11單基因病-1臨床表現(xiàn)鐮變細胞引起血粘性增加，易使微細血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮狀細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導致溶血性貧血11單基因病-1鐮型紅細胞11單基因病-1鐮型紅細胞11單基因病-111單基因病-1鐮紅細胞貧血發(fā)病的分布11單基因病-1（2）血紅蛋白M病(高鐵血紅蛋白癥)遺傳學AD發(fā)病機制（α87His，β92His）（α58His，β63His）中

His→Tyr導致部分血紅素的二價鐵離子（Fe2+）變成高價鐵離子（Fe3+），形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力。臨床表現(xiàn)血紅蛋白攜氧的能力下降→組織缺氧→紫紺11單基因病-12.珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）

由于珠蛋白基因缺失或突變導致某種珠蛋白鏈完全不能合成或合成減少，造成α鏈和β鏈合成不均衡，引起的溶血性貧血。

α珠蛋白生成障礙性貧血(αthalassemia)β珠蛋白生成障礙性貧血(β-thalassemia)11單基因病-1

是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白鏈生成減少或完全不能合成引起的溶血性貧血。α0

地貧（α地貧1）：突變致使不能生成α珠蛋白肽鏈α＋地貧（α地貧2）：能生成部分α鏈α0

地貧（α地貧1）：一條16號染色體上缺失兩個α基因表示為--α＋地貧（α地貧2）：一條16號染色體上缺失一個α基因表示為-α

11單基因病-1

α地貧1α地貧2可以組合成各種不同的綜合癥1）血紅蛋白Bart’s胎兒水腫綜合癥

4個α基因全部缺失α0地貧純合子（α0/α0

）基因型為（--/--）

γ鏈形成HbBart’s(γ4)→對氧親和力高→組織缺氧→胎兒水腫2）血紅蛋白H病

3個α基因缺失，基因型（--/-α），α0/α＋雙重雜合子

α鏈合成過少→過剩的β鏈形成4聚體HbH(β4)→不穩(wěn)定，易氧化→游離β鏈→沉附于紅細胞膜上→形成Heinz小體→細胞膜損傷→溶血性貧血

3）標準型（輕型）α地中海貧血

2個α基因缺失，雜合子α0/αＡ或純合子α＋/α＋基因型（--/αα）或基因型（-α/-α）能合成一定量的α鏈，臨床癥狀較輕或無癥狀

4）靜止型α地中海貧血

缺失一個α基因α＋雜合子α＋/αＡ基因型（-α/αα）

11單基因病-111單基因病-111單基因病-1血紅蛋白H?。é?/α+）高氧親和力→組織缺氧3個α缺失→β4H包涵體→溶血→貧血11單基因病-1血紅蛋白H病患者血象11單基因病-1標準型（輕型）α地中海貧血（α0/αA或α+/α+）靜止型α地中海貧血（α+/αA）11單基因病-1α地中海貧血患者輸血治療11單基因病-1攜帶者與正常人婚配11單基因病-1兩個攜帶者婚配11單基因病-1β珠蛋白生成障礙性貧血（βThalassemia）遺傳學AR完全不能合成β鏈——β0地貧；能部分合成β鏈——β+地貧（約為正常的5%~30%）β地貧的分子機制點突變(常見)

缺失突變11單基因病-1（2）β地貧的臨床分類及發(fā)病機制：重型β地中海貧血（β0/β0、及β0/β+）：輕型β地中海貧血（β0/βA及β+/βA）中間型β地中海貧血（β+/β+及β+/δβ+）11單基因病-1重型β地中海貧血：1.患者不能合成β鏈；2.α鏈過剩而沉降到紅細胞膜上，引起膜的性能改變，發(fā)生嚴重的溶血反應；3.組織缺氧，促進紅細胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。11單基因病-111單基因病-111單基因病-1中間型β地中海貧血：一般是β+地中海貧血基因的純合子，患者的基因型通常為β+（高F）／β+