醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究過(guò)程中的挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)探討

醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究過(guò)程中的挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)探討（原創(chuàng)2020-09-24CMDE中國(guó)器審）

背景

醫(yī)療器械的可瀝濾物（Leachables）是指醫(yī)療器械或材料在臨床使用過(guò)程中釋放出的物質(zhì)的統(tǒng)稱，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、材料中的單體及添加劑（包括穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等）以及降解產(chǎn)物（包括器械或材料在生產(chǎn)、貯存及使用等過(guò)程中產(chǎn)生的前述物質(zhì)的水解、降解或反應(yīng)產(chǎn)物等）。在醫(yī)療器械產(chǎn)品與人體接觸并發(fā)揮作用的過(guò)程中，可瀝濾物也在或短期或長(zhǎng)期地對(duì)人體產(chǎn)生安全性方面的危害，所以需要對(duì)醫(yī)療器械的可瀝濾物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

同時(shí)，可瀝濾物研究是醫(yī)療器械理化表征的重要內(nèi)容，相關(guān)信息可為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中的材料及工藝的選擇和優(yōu)化、變更控制中的等同性研究等提供證據(jù)。某些情況下，可瀝濾物的研究還提供了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所必須的信息。因此，對(duì)醫(yī)療器械對(duì)可瀝濾物研究也成了當(dāng)下醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。當(dāng)然，在此研究過(guò)程中，也面臨一些挑戰(zhàn)，其中，對(duì)未知可瀝濾物研究的挑戰(zhàn)和面臨問(wèn)題更多更為復(fù)雜。

一、未知可瀝濾物研究的一般內(nèi)容

醫(yī)療器械的可瀝濾物根據(jù)研究目標(biāo)不同，可分為根據(jù)相關(guān)信息識(shí)別的已知可瀝濾物（TargetLeachables）和根據(jù)未知可瀝濾物研究體系鑒別的未知可瀝濾物(UnspecifiedorUnknownLeachables)。對(duì)于未知可瀝濾物的研究，根據(jù)其研究目的有不同的研究?jī)?nèi)容，但總的來(lái)說(shuō)，多數(shù)情況下的可瀝濾物研究是通過(guò)對(duì)可瀝濾物的定量定性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以便于為進(jìn)一步的研究目的提供證據(jù)。例如，以等同性為目的的研究可通過(guò)物理、化學(xué)等同和/或毒理學(xué)等同提供進(jìn)一步證據(jù)，其中，化學(xué)等同的核心在于對(duì)已知和未知可瀝濾物譜（leachableprofiles）進(jìn)行定性定量比較（包括準(zhǔn)確定量和半定量），并根據(jù)情況決定是否需要對(duì)可瀝濾物進(jìn)行進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以便于獲得進(jìn)一步證據(jù)。

二、未知可瀝濾物研究一般步驟

首先，是進(jìn)行擬研究器械與未知可瀝濾物表征相關(guān)的信息收集。主要包括器械的結(jié)構(gòu)及材料組成、來(lái)自原材料供應(yīng)商的信息、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關(guān)的文獻(xiàn)信息、器械的生產(chǎn)工藝信息等，以便為后續(xù)未知可瀝濾物的定性提供更精確的信息。

其次，由于實(shí)際臨床條件的挑戰(zhàn)，對(duì)大部分器械來(lái)說(shuō)，很難獲得臨床實(shí)際使用時(shí)的可瀝濾物數(shù)據(jù)，特別是長(zhǎng)期植入類(lèi)器械，因此某些情況下可通過(guò)浸提試驗(yàn)替代可瀝濾物研究，即根據(jù)所研究器械的臨床使用特性，論述并選擇適宜的浸提參數(shù)。

第三，結(jié)合所選擇的浸提參數(shù)，尤其是浸提比例等參數(shù)、結(jié)合器械的臨床使用特性，計(jì)算和確定分析評(píng)估閾值（AET），并確認(rèn)AET值是否高于分析方法的定量限（LOQ）值。

第四，完成AET確認(rèn)，后續(xù)的研究則進(jìn)入到未知可瀝濾物分析體系的建立和驗(yàn)證過(guò)程，以及隨之完成的定性、半定量/定量研究。

第五，通過(guò)毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估判定來(lái)自器械的可浸提物/可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)是否可接受,必要時(shí)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估進(jìn)行綜合評(píng)判。

四、未知可瀝濾物研究面臨的挑戰(zhàn)

如前所述，未知可瀝濾物研究的主要內(nèi)容主要包括對(duì)未知可瀝濾物進(jìn)行定性定量研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估兩大內(nèi)容，不同的環(huán)節(jié)也面臨不同的挑戰(zhàn)。

（一）未知可瀝濾物定性定量研究

對(duì)未知可瀝濾物的定量研究?jī)?nèi)容主要包括選擇合適的研究條件，如浸提溶劑、時(shí)間、溫度等，采用未知物掃描體系對(duì)可瀝濾物譜進(jìn)行表征，并對(duì)方法進(jìn)行界定（methodqualification），以獲得可靠的表征結(jié)果。

1.研究條件

合適的研究條件是獲得科學(xué)、準(zhǔn)確可瀝濾物信息的重要保證，但過(guò)高估計(jì)可瀝濾物信息（如物質(zhì)及其濃度）會(huì)極大增加毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中的不確定性，這時(shí)就需要尋求一種平衡，以確保研究條件所獲得的研究結(jié)果能盡可能包含所有可瀝濾物，并且不會(huì)帶來(lái)過(guò)高的估計(jì)。

合適的條件包括合理的浸提方式及重復(fù)次數(shù)、科學(xué)的浸提溶劑、審慎的浸提技術(shù)等。

例如，常用的浸提方式包括模擬浸提、加嚴(yán)浸提、加速浸提和極限浸提，雖然極限浸提可建立從醫(yī)療器械或材料中浸提的最大可浸提物的量，但浸提研究的主要目的是建立醫(yī)療器械或材料的最壞或臨床使用條件下的可浸提物譜（extractableprofile），并不是選擇最嚴(yán)的條件一定是最優(yōu)的方式，但某些產(chǎn)品除外，如長(zhǎng)期植入性產(chǎn)品就由于產(chǎn)品特點(diǎn)，一般需要采用極限浸提方式。

再如浸提技術(shù)而言，任何浸提方式都有其優(yōu)缺點(diǎn)。例如，回流的效率較高，但提取介質(zhì)為水溶液時(shí)，由于水的沸點(diǎn)較高，回流則過(guò)于苛刻，可能導(dǎo)致某些有機(jī)可浸提物發(fā)生進(jìn)一步的降解。索氏提取雖然可避免溶劑沸點(diǎn)帶來(lái)的分析假象，但由于較大的溶劑體積可能為分析體系靈敏度帶來(lái)一定挑戰(zhàn)。而某些新出現(xiàn)的浸提方式（例如微波輔助萃取、流體萃取、超臨界流體萃取等）看似更為先進(jìn)，但也受到不同的限制，比如這類(lèi)方法一般用于已知可瀝濾物的處理和制備，沒(méi)有太多的驗(yàn)證可用于未知可瀝濾物研究，某些情況下可能會(huì)造成可瀝濾物譜發(fā)生較大改變而產(chǎn)生分析假象。因而無(wú)論采取任何“傳統(tǒng)”或“現(xiàn)代”浸提技術(shù)，申請(qǐng)人都應(yīng)充分考慮其技術(shù)和實(shí)際限制，以及與醫(yī)療器械臨床應(yīng)用的相關(guān)性及兼容性。

2未知可瀝濾物分析體系

與已知可瀝濾物測(cè)定的最大不同，未知可瀝濾物研究的最大差別在于建立一套可靠的未知可瀝濾物分析體系。該分析體系為多種分析技術(shù)聯(lián)合體系，并采用掃描模式實(shí)現(xiàn)未知可瀝濾物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程。分析體系應(yīng)該在現(xiàn)有技術(shù)水平上，符合毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則下，保證對(duì)浸提物的可靠發(fā)現(xiàn)、鑒別和定量，即分析體系應(yīng)保證具有足夠的靈敏度和分離各種化學(xué)結(jié)構(gòu)的潛在可瀝濾物的能力，同時(shí)完成未知可瀝濾物的半定量。在此過(guò)程中主要存在以下挑戰(zhàn)：

一是系統(tǒng)適用性的建立。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)主要是為了考察分析系統(tǒng)和參數(shù)是否適合于研究體系，需要通過(guò)經(jīng)論證和確認(rèn)的替代化合物，建立和確認(rèn)未知可瀝濾物的分析體系，在此過(guò)程中如何選擇恰當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)物（包括化合物的種類(lèi)、數(shù)量和濃度），試驗(yàn)設(shè)計(jì)人員需要對(duì)產(chǎn)品的相關(guān)信息足夠熟悉，并且分析人員需要有足夠的經(jīng)驗(yàn)。

此外，在確定分析體系分析評(píng)價(jià)閾值（AET）時(shí)，需要確定系統(tǒng)的不確定因子。通常對(duì)GC/MS系統(tǒng)，可以直接采用2作為UF值。而對(duì)于LC/MS系統(tǒng)，由于浸提物不確定因子差異較大，通?？紤]采用這一組參考物質(zhì)單位濃度的響應(yīng)值的差異（UF值）來(lái)評(píng)估AET，但如何選擇合適的參考物質(zhì)（包括化合物的種類(lèi)、數(shù)量和濃度）也需要合理的依據(jù)。

二是對(duì)方法學(xué)的考察。對(duì)分析方法進(jìn)行科學(xué)的方法學(xué)研究是獲得相對(duì)可靠研究結(jié)果的關(guān)鍵，但不同于已知可瀝濾物測(cè)定時(shí)對(duì)研究方法的驗(yàn)證和確認(rèn)（methodverificationandvalidaton）的要求，由于未知可瀝濾物潛在分析物群體龐大且多樣，因而單一方法不適用于所有潛在可瀝濾物，并且單一方法也無(wú)法獲得所有潛在可瀝濾物的高度準(zhǔn)確和精確的濃度估計(jì)值。因此，在可能的情況下，應(yīng)采用一組能夠代表本產(chǎn)品潛在可瀝濾物譜的替代分析物對(duì)用于篩選的分析方法進(jìn)行方法學(xué)界定（methodqualification），以確保分析方法適合于其預(yù)期用途。但如何進(jìn)行方法學(xué)界定，需要研究人員對(duì)未知可瀝濾物研究體系、擬研究產(chǎn)品的性質(zhì)、臨床應(yīng)用等都非常熟悉。

三是對(duì)未知物對(duì)定性和定量分析。首先，未知可瀝濾物定性過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。盡管某些商業(yè)化的譜庫(kù)可以為未知可瀝濾物的定性提供便利，但實(shí)驗(yàn)室建立未知可浸提物和可瀝濾物數(shù)據(jù)庫(kù)（E&L數(shù)據(jù)庫(kù)）能更快更準(zhǔn)確的獲得未知可瀝濾物的信息。其次，即便在有數(shù)據(jù)庫(kù)可供參考的前提下，定性過(guò)程也要更多的依賴于分析人員對(duì)于待測(cè)樣品的識(shí)別及結(jié)構(gòu)解析的能力，某些情況下，還需要幾種分析手段互相印證。最后，半定量研究過(guò)程中，建議在替代化合物的保留時(shí)間范圍內(nèi)，采用多個(gè)內(nèi)標(biāo)物進(jìn)行半定量，內(nèi)標(biāo)物的選擇通常需要考慮在分析體系中的響應(yīng)、保留時(shí)間、是否干擾測(cè)定等特性。

除此之外，對(duì)于某些可降解產(chǎn)品、3D打印等產(chǎn)品，如何選擇合適的浸提方法、樣品制備、研究結(jié)果的分析和解讀等都面臨常規(guī)產(chǎn)品所不具備的一些問(wèn)題和挑戰(zhàn)，如何設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)出適當(dāng)、科學(xué)且能更真實(shí)反映實(shí)際可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)的方法，都有賴于相關(guān)方的通力合作。

（二）可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)可瀝濾物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要包括對(duì)可瀝濾物進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)，毒理學(xué)評(píng)估主要是通過(guò)各種毒理學(xué)工具建立擬研究可瀝濾物的風(fēng)險(xiǎn)接受水平，例如通過(guò)可瀝濾物無(wú)可見(jiàn)有害水平（NOAEL）或觀察到有害作用的最低水平（LOAEL），獲得可耐受攝入量（TI）的方法獲得風(fēng)險(xiǎn)接受水平。風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)主要是通過(guò)對(duì)產(chǎn)品預(yù)期受益和潛在風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估，以獲得產(chǎn)品合理性的綜合判斷。在此過(guò)程中的挑戰(zhàn)主要包括：

一是允許限量建立過(guò)程中相關(guān)數(shù)據(jù)的選擇。主要包括毒理學(xué)數(shù)據(jù)、從試驗(yàn)數(shù)據(jù)推導(dǎo)到預(yù)期用途下的不確定性因子等。

二是對(duì)多種毒理學(xué)評(píng)價(jià)工具的綜合運(yùn)用。當(dāng)前，毒理學(xué)發(fā)展較為迅速，新型評(píng)價(jià)工具和評(píng)價(jià)方法不斷涌現(xiàn)，如何根據(jù)預(yù)期應(yīng)用場(chǎng)景、物質(zhì)類(lèi)型、方法局限等選擇合適的毒理學(xué)評(píng)價(jià)方法，必要時(shí)還需要相互印證，對(duì)毒理學(xué)評(píng)估人員也是極大考驗(yàn)。

三是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)受益的評(píng)估。某些情況下，當(dāng)毒理學(xué)評(píng)估認(rèn)為存在潛在毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，一般就需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)，具體可參考相關(guān)指南。

除此之外，當(dāng)預(yù)期采用未知可瀝濾物物定性定量研究，結(jié)合毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估豁免或部分豁免生物學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，還需根據(jù)器械的臨床接觸性質(zhì)考慮其物理特性的影響，以及豁免局部生物學(xué)反應(yīng)的適用性。

五、應(yīng)對(duì)探討

當(dāng)前，醫(yī)療器械可瀝濾物研究已成為監(jiān)管部門(mén)和生產(chǎn)企業(yè)研究的熱點(diǎn)，但由于醫(yī)療器械復(fù)雜、多樣，我國(guó)的未知可瀝濾物研究才剛剛起步，也面臨較多新的挑戰(zhàn)。在做好安全性有效性的前提下，為應(yīng)對(duì)相關(guān)挑戰(zhàn)，我們建議做好以下相關(guān)工作。

一是加強(qiáng)合作。醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究面臨的一些挑戰(zhàn)屬于行業(yè)共性問(wèn)題，需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)、第三方機(jī)構(gòu)、科研院校共同協(xié)作，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，共同解決。同時(shí)，作為行業(yè)共性問(wèn)題，也需要我們同其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)通力合作，及時(shí)吸納國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，共同推動(dòng)審評(píng)要求的不斷科學(xué)化、規(guī)范化水平，并提高我國(guó)審評(píng)機(jī)構(gòu)審評(píng)能力的國(guó)際化水平。

二是加強(qiáng)相關(guān)研究。對(duì)我國(guó)部分生產(chǎn)企業(yè)而言，醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究較為薄弱，還缺乏未知可瀝濾物研究的基本體系和研究數(shù)據(jù)，需要加強(qiáng)相關(guān)產(chǎn)品的研究，為后期產(chǎn)品的更新?lián)Q代或新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供更多數(shù)據(jù)；對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，也需要加強(qiáng)研究，建立不同產(chǎn)品的審評(píng)要求體系，不斷提高相關(guān)產(chǎn)品審評(píng)的科學(xué)化。

六、小結(jié)

未知可瀝濾物作為醫(yī)療器械理化表征的關(guān)鍵內(nèi)容，目前已成為其他地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械審評(píng)的要點(diǎn)，隨著審評(píng)要求的不斷科學(xué)化和規(guī)范化，很多關(guān)鍵問(wèn)題仍需要全行業(yè)共同推動(dòng)解決，共同完善其基本要求，以期能更好地推動(dòng)相關(guān)工作的不斷完善，進(jìn)一步促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1].ISO.InternationalOrganizationforStandardization:ISO10993.18-2020,Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part18:Chemicalcharacterizationofmedicaldevicematerialswithinariskmanagementprocess,[S/OL].[2020-01]/[2020-04].

[2].國(guó)