利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)

利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第1頁(yè)內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血路徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第2頁(yè)內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血路徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第3頁(yè)抗凝藥品發(fā)展趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點(diǎn)、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT單靶點(diǎn)抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點(diǎn)抗凝藥香豆素類，肝素類利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第4頁(yè)利伐沙班--研發(fā)里程碑

滿足血栓治療領(lǐng)域未滿足需求1998BSP確定血栓治療領(lǐng)域未滿足臨床需求1999從眾多化合分子中篩選出了“利伐沙班”

臨床前研究

臨床研究階段

II期臨床研究

首次公布于世（悉尼ISTH會(huì)議）III期臨床RECORD研究

成人THR和TKR術(shù)后VTE預(yù)防適應(yīng)癥遞交藥監(jiān)部門

首個(gè)適應(yīng)癥獲批(VTEpOS)VTEp適應(yīng)癥使用患者數(shù)超出一百萬(wàn)

歐盟同意SPAF和DVTx適應(yīng)癥

歐盟同意PE治療適應(yīng)癥，美國(guó)同意VTEx適應(yīng)癥2014全球已經(jīng)有超出1千2百萬(wàn)患者使用了利伐沙班ISTH：國(guó)際血栓形成與止血學(xué)會(huì)OS；骨科手術(shù)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第5頁(yè)內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血路徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第6頁(yè)新型抗凝藥：均為單一作用靶點(diǎn)AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs;16:431–40.AT,抗凝血酶AT間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉起始階段擴(kuò)增階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子轉(zhuǎn)化催化直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制劑來(lái)匹盧定比伐盧定阿加曲班達(dá)比加群

TGN-167利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第7頁(yè)組織因子VIIa利伐沙班

纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)抑制Xa因子能夠抑制凝血酶暴發(fā)式生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子優(yōu)勢(shì)AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost纖維蛋白原已形成IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成凝血酶，對(duì)初級(jí)止血影響小利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第8頁(yè)利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制劑小分子抑制劑無(wú)需輔助因子特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心同時(shí)抑制游離、結(jié)合Xa因子抑制凝血酶生成——作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)擴(kuò)增階段對(duì)凝血酶誘導(dǎo)血小板聚集無(wú)直接作用，不影響初級(jí)止血功效Perzbornetal.,JThrombHaemost;PathophysiolHaemostThromb;Depasseetal.,JThrombHameost;Kubitzaetal.,ClinPharmacolTher;BrJClinPharmacol;EurJClinPharmacol;Graffetal.,JClinPharmacol;Fareedetal.,JThrombHaemost;Tineletal.,Blood,RoehrigSetal.JMedChem;48:5900–8

利伐沙班利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第9頁(yè)利伐沙班：治療窗寬

Xa因子在更寬濃度范圍內(nèi)激活凝血作用*EsmonCT.ThrombHaemost,TurpieAGG.ArteriosclerThrombVascBiol;27:1238–47.020406080100120050100150200250Clottingtime(s)凝血酶Xa因子酶稀釋度*模型及體外分析數(shù)據(jù)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第10頁(yè)內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血路徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第11頁(yè)20mg利伐沙班與食物同服生物利用度高

雙通道代謝和消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為66%當(dāng)與食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其平均AUC增加39%，幾乎完全吸收，有很高口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率92–95%，分布容積中等代謝約2/3需要代謝無(wú)活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生

消除約1/3以活性成份原型經(jīng)腎臟排泄

經(jīng)代謝2/3：

二分之一經(jīng)腎臟消除，另二分之一經(jīng)肝膽路徑消除XareltoSummaryofProductCharacteristics利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第12頁(yè)快速吸收

口服2–4小時(shí)即達(dá)峰，與LMWH皮下注射相當(dāng)AdaptedfromKubitzaDetal.ClinPharmacolTher;78:412–21,withpermissionfromtheNaturePublishingGroup.單次給藥

健康志愿者

0利伐沙班血漿濃度(μg/L)050100150200300250410141824時(shí)間(小時(shí))202216128621.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)

10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第13頁(yè)通常情況下，影響用藥劑量原因使用華法林需要調(diào)整劑量使用利伐沙班大多能夠按固定劑量給藥：無(wú)需因年紀(jì)、性別、體重、輕度肝腎功效損害而調(diào)整劑量使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需劑量調(diào)整年紀(jì)性別體重臟器(尤其是肝腎)功效不一樣年紀(jì)、性別、體重、肝腎功效患者劑量差異大利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第14頁(yè)利伐沙班20mg/日：適合用于大多數(shù)成人患者在20mg/日穩(wěn)態(tài)下，特殊人群利伐沙班血漿濃度預(yù)測(cè)值–基于II期VTE治療研究數(shù)據(jù)制作計(jì)算機(jī)模型給藥后時(shí)間(小時(shí))利伐沙班血漿濃度

(μg/l)MueckWetal.ClinPharmacokinet;50:675–686患者平均情況：60歲；80kg；CrcI90ml/min研究人群5/95百分位數(shù)年紀(jì)為90歲患者CrcI約為35ml/min患者體重約為45kg患者年紀(jì)為90歲且體重約為45kg患者年紀(jì)為90歲且CrcI約為30ml/min患者利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第15頁(yè)利伐沙班為何普通無(wú)需監(jiān)測(cè)?使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需監(jiān)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)治療窗寬較少藥品、食物相互作用利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)第16頁(yè)利伐沙班藥學(xué)性質(zhì)新型口服Xa因子抑制劑無(wú)需凝血功效監(jiān)測(cè)不受飲食限制雙通道代謝：1/3藥品以原型經(jīng)過腎臟排泄2/3藥品經(jīng)過肝臟代謝：其中二分之一經(jīng)過腎臟排泄；另二分之一經(jīng)過糞便路徑排泄口服生物利用度高起效快速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí))平均終末半衰期為7-11h1/3藥品以原型經(jīng)過腎臟排泄2/3藥品經(jīng)過肝臟代謝：其中二分之一經(jīng)過腎臟排泄；另二分之一經(jīng)過糞便路徑排泄無(wú)需凝血功效監(jiān)測(cè)無(wú)需因年紀(jì)、性別、體重、輕度肝腎功效損害而調(diào)整劑量雙通道代謝：口服生物利用度高起效快速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí))