藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物專家講座

第三十五章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥品

武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第1頁內(nèi)分泌藥理回顧（20世紀(jì)）早期替換療法

內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲狀腺制劑：粘液性水腫胰島素：糖尿病

非內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病胰島素：精神分裂癥甲狀腺制劑：肥胖糖皮質(zhì)激素：抗炎，抗過敏藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第2頁內(nèi)分泌藥理回顧類固醇激素類似物研究（五十年代）性激素類似物及避孕藥研究性激素類似物：睪丸素（同化作用）苯丙酸諾龍康力龍避孕藥：控制人口藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第3頁內(nèi)分泌抑制劑：硫脲類化合物口服降糖藥：磺酰脲類激素反抗劑安體舒通：醛固酮三苯氧胺：雌激素米非司酮：黃體酮藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第4頁影響內(nèi)分泌藥品作用原因激素與血漿蛋白結(jié)合激素受體改變：激素耐受現(xiàn)象激素抗體其它藥品影響激素給藥方式激素脈沖式分泌(episodicsecretion,ES)藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第5頁一、腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物

鹽皮質(zhì)激素—球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素—束狀帶分泌（氫化可松；可松等）性激素—網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少許雌激素）外內(nèi)腎上腺皮質(zhì)藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第6頁二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第7頁腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第8頁腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功效

必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核C3酮基C4-5雙鍵C20羰基藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第9頁鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第10頁糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第11頁C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱

藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第12頁第一節(jié)糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第13頁一、作用機(jī)制經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第14頁藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第15頁糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個(gè)氨基酸組成其C端與GCS結(jié)合；中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū)N端功效區(qū)τ1與DNA結(jié)合后轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其它轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合相關(guān)激素結(jié)合功效區(qū)τ2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體相關(guān)藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第16頁GR未活化時(shí)與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合組成：兩個(gè)分子熱休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：維持受體折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；防止GR未活化時(shí)與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第17頁GR受體激活后反應(yīng)

GCS與GR結(jié)合Hsp90被解離GCS-GR復(fù)合物活化進(jìn)入核內(nèi)與靶基因開啟子序列糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份（GRE）負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份（nGRE）結(jié)合對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或降低經(jīng)過mRNA影響蛋白質(zhì)合成藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第18頁藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第19頁圖34-2糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄影響藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第20頁非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）與細(xì)胞膜類固醇受體相關(guān)，不經(jīng)過胞漿受體生化效應(yīng)改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)（不降低細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第21頁課間休息藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第22頁二、藥理作用1.允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其它激素作用發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；

如：增強(qiáng)兒茶酚胺血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素升血糖作用藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第23頁抗炎作用

反抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥早期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;炎癥后期延緩肉芽組織生成，預(yù)防瘢痕形成同時(shí)可降低機(jī)體防御功效，造成感染擴(kuò)散、妨礙創(chuàng)口愈合

藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第24頁作用機(jī)制抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生與釋放(PGE2,PGI2,LTX4)

增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2造成PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成降低；

誘導(dǎo)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶（ACE）降解緩激肽藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第25頁抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生

細(xì)胞因子作用機(jī)制(慢性炎癥);

促進(jìn)白細(xì)胞滲出、粘附內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化血管通透性，成纖維細(xì)胞增生，刺激LC增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等細(xì)胞因子分泌，并影響其生物效應(yīng)藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第26頁抑制粘附因子產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);

從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子產(chǎn)生經(jīng)過細(xì)胞因子反應(yīng)性作用抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)活性;NO血漿滲出、水腫形成、組織損傷對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡影響細(xì)胞增殖相關(guān)基因(C-myc,C-myb)表示下調(diào)特異性核酸內(nèi)切酶表示增高細(xì)胞凋亡

（作用可被GR拮抗劑RU38486所阻斷）藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第27頁3.免疫抑制作用與抗過敏作用

免疫抑制作用機(jī)制誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解;對(duì)淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝影響：抑制DNA、RNA蛋白質(zhì)合成;降低LC中RNA聚合酶活力和ATP生成。誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴細(xì)胞）;抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（降低炎性細(xì)胞因子生成）;

NF-KB過分激活可造成各種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病親密相關(guān)

抗過敏作用機(jī)制抑制抗原-抗體反應(yīng)引發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第28頁4.抗毒抗休克作用

作用機(jī)制擴(kuò)張痙攣收縮血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感性—擴(kuò)管，改進(jìn)微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，降低心肌抑制因子MDF形成;

MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量降低，內(nèi)臟血管收縮提升機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力。藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第29頁5.其它作用

退熱作用抑制體溫中樞對(duì)致熱原反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、降低內(nèi)源性致熱原釋放血液與造血系統(tǒng)

紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提升纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；提升中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功效下降；LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量降低藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第30頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)降低腦中γ–氨基丁酸濃度，提升中樞興奮性;消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提升食欲，促進(jìn)消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第31頁三、體內(nèi)過程口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用連續(xù)8-12小時(shí)90%以上與血漿蛋白結(jié)合77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第32頁影響CBG合成原因雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可松降低肝、腎疾病時(shí)CBG合成降低，游離型皮質(zhì)激素增多藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第33頁主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出可松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重肝功效不全者須給予氫化可松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑適用需加大皮質(zhì)激素劑量藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第34頁藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第35頁課間休息藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第36頁四、臨床應(yīng)用替換療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除嚴(yán)重感染或炎癥（適用足量抗生素）嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥；預(yù)防一些炎癥后遺癥。

藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第37頁本身免疫性疾病及過敏性疾?。猴L(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病其它本身免疫性疾病枯草熱、血清熱血管神經(jīng)性水腫過敏性鼻炎、支氣管哮喘過敏性休克等過敏性疾病藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第38頁抗休克治療：感染中毒性休克（適用足量抗生素），及早、短時(shí)、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素適用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，適用超大劑量皮質(zhì)激素

血液?。杭绷堋⒃僬?、粒細(xì)胞降低癥、血小板降低癥和過敏性紫癜等

局部應(yīng)用皮膚?。浩ぱ住裾?，肛門瘙癢等眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第39頁皮質(zhì)調(diào)整系統(tǒng)五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第40頁反饋調(diào)整通路正反饋調(diào)整CRH，ADH促進(jìn)垂體前葉分泌ACTH；ACTH，腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)促進(jìn)腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素；腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用負(fù)反饋調(diào)整長負(fù)反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH垂體前葉分泌ACTH短負(fù)反饋：ACTH可抑制本身與CRH釋放藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第41頁六、生理效應(yīng)

糖代謝升高血糖（糖原合成）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）脂肪代謝促進(jìn)分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣核酸代謝誘導(dǎo)特殊mRNA合成---轉(zhuǎn)錄一個(gè)抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功效蛋白質(zhì)---抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)攝取藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第42頁七、不良反應(yīng)長久大量應(yīng)用引發(fā)不良反應(yīng)類腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)綜合癥；誘發(fā)或加重感染；消化系統(tǒng)并發(fā)癥；心血管系統(tǒng)并發(fā)癥；骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；精神失常。藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第43頁其它：負(fù)氮平衡；骨質(zhì)疏松；食欲增加；低血鉀；高血糖傾向；消化性潰瘍；欣快（有時(shí)出現(xiàn)抑制及情緒不穩(wěn)定）藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第44頁停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全或萎縮（遲緩減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補(bǔ)充給藥）反跳現(xiàn)象：原病復(fù)發(fā)或加重（加大劑量給藥，控制癥狀后逐步減量、停藥）藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第45頁八、禁忌癥嚴(yán)重精神病和癲癇；活動(dòng)性消化性潰瘍；骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期；腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)；嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦；抗菌藥不能控制感染等。藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第46頁九、使用方法與療程大劑量突擊療法嚴(yán)重中毒性感染、休克普通劑量長久療法免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等小劑量替換療法垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功效缺失隔日療法藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第47頁第二節(jié)促皮質(zhì)素及

皮質(zhì)激素抑制藥藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥