粉液雙室袋產(chǎn)品技術(shù)審評要點（試行）

——附件粉液雙室袋產(chǎn)品技術(shù)審評要點（試行）雙室袋（Dualchamberbag）包裝制劑是在普通塑料輸液袋的基礎(chǔ)上，采用特殊技術(shù)將其隔成兩個獨立的封閉腔室，兩室中分別封裝不同的藥物，臨用時在密閉腔室內(nèi)將兩室貫通，混勻后用于靜脈滴注的即配型輸液配制系統(tǒng)。開發(fā)雙室袋制劑的初衷是在應(yīng)急的非常規(guī)情況下，避免臨床輸液配制過程中的二次污染，方便臨床用藥。根據(jù)腔室中藥物的狀態(tài)，通常分為液液雙室袋和粉液雙室袋兩種類型。本技術(shù)審評要點僅針對弱焊結(jié)構(gòu)的粉液雙室袋產(chǎn)品。1.立題、規(guī)格及命名規(guī)則粉液雙室袋產(chǎn)品的立題和規(guī)格設(shè)計應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局目前的相關(guān)要求，技術(shù)要求應(yīng)參照并符合《化學藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2008〕7號）。液體室中配伍溶液應(yīng)符合粉體室中藥品法定說明書的用法用量要求，以保證藥物粉末在溶解后的濃度與臨床使用時推薦的藥物濃度一致。不得使用說明書以外的配伍溶液及體積。粉液雙室袋產(chǎn)品的命名規(guī)則由國家藥典委員會另行制定。2.藥品包裝容器（材料）基本要求：粉液雙室袋產(chǎn)品應(yīng)采用獲得國家批準的藥品包裝容器(材料)（以下簡稱包裝容器）。在申報制劑時，需要提交以下資料：2.1包裝容器及其配件的注冊批件和質(zhì)量標準應(yīng)提供包裝容器及其配件生產(chǎn)企業(yè)的《營業(yè)執(zhí)照》和包裝容器的相關(guān)證明性文件。對于包裝容器中需要使用干燥劑、脫氧劑的情況，應(yīng)該將干燥劑、脫氧劑與包裝容器一并取得包裝容器的注冊證，包裝容器中使用的干燥劑、脫氧劑的種類和用量范圍應(yīng)符合包裝材料注冊標準。應(yīng)提供包裝容器的規(guī)格尺寸與包裝藥品規(guī)格的關(guān)系。應(yīng)提供3批包裝容器樣品的檢驗數(shù)據(jù)。備注：對于采用弱焊結(jié)構(gòu)的雙室袋包裝容器，通常情況下質(zhì)量控制存在以下特點：（1）前提條件：應(yīng)符合國家藥品包裝容器標準中對多層共擠輸液袋的通用要求，并在此基礎(chǔ)上針對雙室袋產(chǎn)品的特點增加質(zhì)控項目。（2）雙室袋的關(guān)鍵是可開焊封在平常存放時嚴格隔離雙室，使用時在一定外力下打開，使二室相通。雙室袋質(zhì)量標準中需有與弱焊開通力相關(guān)的檢查項目，以保證在生產(chǎn)、流通時有效隔離，不發(fā)生破裂、泄漏等情況，同時，又可保證在臨床使用時在較小壓力下即可開通。應(yīng)提供申報產(chǎn)品的打開方式，并進行相關(guān)驗證。首先，產(chǎn)品弱焊區(qū)能打開的力值范圍應(yīng)與使用者能力相適應(yīng)。同時運輸、貯存過程中應(yīng)能避免打開的風險，提供相應(yīng)的驗證資料。為了保證弱焊開通后，不會產(chǎn)生因弱焊而導致的微粒等異物，雙室袋質(zhì)量標準中需有相應(yīng)的質(zhì)控指標（如弱焊開通前后溶液的微粒數(shù)量變化情況等），并建議提供開通前后的檢查數(shù)據(jù)。應(yīng)提供弱焊部位打開后的寬度和平整度，并與打開前進行比較。不得有明顯的凸起，以防止使用過程中不溶性微粒的增加。（3）普通塑料包裝材料（如聚丙烯軟袋）的某些理化性質(zhì)，如機械性能、透光、透水（蒸汽）性等，使其無法應(yīng)用于某些不穩(wěn)定藥物，應(yīng)選擇粉液雙室袋專用膜。目前，粉液雙室袋專用膜屬于新材料的范疇，因此需要對其進行全面的物理、化學等性能方面的考察，同時需要開展相關(guān)的安全性（生物學和毒理學等）評價。對光、濕、氧氣等敏感的藥物，在采用雙室袋包裝時，可采用特殊的包裝材料，如粉體室外層（單側(cè)或雙側(cè)，采用單側(cè)透明阻隔膜包裝有助于對無菌灌裝粉末進行目視檢查）覆鋁箔外袋、粉體室和外袋間使用干燥劑、脫氧劑或者其他技術(shù)，以達到遮光并防止水蒸氣穿透，并便于在生產(chǎn)、貯存及臨床使用時觀察粉體室藥物外觀等目的。為防止光線、水蒸氣、氧氣對粉體室的影響，通常應(yīng)在高阻隔材料外袋（如透明膜、鍍鋁雙向拉伸聚丙烯膜，BOPP膜或者鍍鋁的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜，PET膜）質(zhì)量標準中增加對水蒸氣、氧氣的透過率以及遮光性能（對光敏感的藥品）等檢查項目。（4）2.2雙室袋所有包裝組件的信息應(yīng)提供雙室袋所有包裝組件的信息，如：膜材、接口、干燥劑、脫氧劑、阻隔膜等組件的材質(zhì)及來源；提供粉體室和阻隔包裝外袋之間獨立包裝的干燥劑、脫氧劑的材質(zhì)及來源；提供包裝組件中使用的添加劑、生產(chǎn)助劑等信息。2.3藥物與包裝容器的相容性研究對于液體室，可參照相關(guān)技術(shù)指導原則進行注射劑與包裝容器的相容性試驗。考慮到粉液雙室袋制劑所用配伍溶液多為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等常規(guī)注射液，如在包裝容器注冊時采用上述注射劑進行了相容性試驗，可提供包裝容器注冊時所進行的相應(yīng)試驗數(shù)據(jù)予以替代。對于粉體室，因包材發(fā)生了很大的變化,應(yīng)通過系統(tǒng)、全面地研究證明所用包材確實與粉體室中的藥物無相互作用，包括采用經(jīng)充分驗證的分析方法對提取物、浸出物等進行分析與檢測，具體可參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導原則及文獻。長期放置情況下，塑料容器中可能存在遷移進入藥物的浸出物，浸出物有時甚至可能與藥物發(fā)生化學反應(yīng)引入新的雜質(zhì)，影響藥物的質(zhì)量可控和安全有效，在進行相容性研究時需重點關(guān)注包裝容器中遷移物質(zhì)對粉體質(zhì)量的影響，以及浸出物可能與藥物發(fā)生化學反應(yīng)引入的新雜質(zhì)。對于弱焊開通，粉液混合均勻成為一個整體后，應(yīng)參照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267號），考察藥物與包裝容器的相容性。3.處方工藝研究及工藝驗證基本要求：雙室袋產(chǎn)品的無菌保障水平及產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合當前對注射劑產(chǎn)品的基本要求且不得低于分別采用常規(guī)容器包裝的同產(chǎn)品。3.1原輔料對于采用雙室袋包裝的粉體原料藥，需要關(guān)注原料藥的流動性、松密度等粉體學性質(zhì)以及包裝材料易產(chǎn)生靜電的性質(zhì)，在生產(chǎn)中采取相應(yīng)措施使其便于分裝。應(yīng)該注意，某些原料藥可采用溶媒結(jié)晶法和冷凍干燥法進行精制，不同精制方法所得產(chǎn)品的質(zhì)量，如有關(guān)物質(zhì)、復溶性等存在差異，有些采用溶媒結(jié)晶法制得的原料藥復溶性較差，采用雙室袋包裝的粉末復溶性應(yīng)不得差于市售玻璃瓶包裝產(chǎn)品。3.2處方應(yīng)提供單劑量處方、中試處方和商業(yè)批處方，自小試處方至中試處方直至放大處方的變化情況及其依據(jù)。應(yīng)參照《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）的要求，提供藥物與配伍溶液的相容性研究資料。塑料輸液袋包裝的液體制劑通常存在一定程度的水蒸氣透過率，在長期放置后，可能使液體室溶劑因揮發(fā)而減少，導致滲透壓升高并使粉體室藥物溶解后濃度增加，建議提供數(shù)據(jù)證實在處方中是否有必要對液體室的溶劑采用過量投料?？稍诟邷?、高濕、光照、氧化的條件下，對原料藥及包裝材料中加或不加阻隔材料、干燥劑、脫氧劑等進行影響因素試驗，并根據(jù)試驗結(jié)果，確定該產(chǎn)品是否需要避光、充氮、采用阻隔包裝、在粉體室與外袋之間放置干燥劑或脫氧劑等。對于需采用干燥劑、脫氧劑的情況，應(yīng)充分研究采用雙室袋包裝的必要性。如確有必要，應(yīng)結(jié)合包裝材料的阻隔性能對干燥效能和脫氧效能進行考察，干燥劑、脫氧劑的種類和具體用量應(yīng)根據(jù)包裝材料的阻隔性能以及藥物的穩(wěn)定性進行篩選確定。3.3生產(chǎn)工藝應(yīng)提供商業(yè)化生產(chǎn)的詳細生產(chǎn)設(shè)備及產(chǎn)能、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)等信息。弱焊結(jié)構(gòu)雙室袋制劑的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟以及質(zhì)量控制要點如下：3.3.1制袋工藝對于即配型粉液雙室袋制劑，雙室袋弱焊（兩室室間的隔斷）是制袋工藝的關(guān)鍵步驟，需要根據(jù)膜材的特性，控制弱焊的溫度、壓力（上模及下模）以及時間。申報資料需提供上述關(guān)鍵工藝，以及在確定弱焊工藝條件時，所進行的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，包括不同弱焊條件與開通力的研究數(shù)據(jù)。另外需提供印刷的相關(guān)工藝、油墨的質(zhì)量要求以及組成成分等信息。3.3.2大容量注射液部分的滅菌及袋外表面干燥工藝大容量注射液部分應(yīng)采用濕熱滅菌法，對于該部分采用注射用水、氯化鈉注射液和葡萄糖注射液的情況，可參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心目前對糖鹽水類注射液滅菌條件的相關(guān)技術(shù)要求，詳見該中心《關(guān)于啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》。袋表面干燥：應(yīng)提供詳細的干燥（包括冷卻）工藝和參數(shù)。對于采用無菌熱風循環(huán)干燥工藝的情況，需要注意無菌空氣的質(zhì)控是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（藥品GMP）要求。提供干燥后粉體室的水分控制要求以及依據(jù)，以保證粉末充填后產(chǎn)品的質(zhì)量。備注：濕熱滅菌工藝應(yīng)同時實現(xiàn)對產(chǎn)品滅菌和干燥（濕熱滅菌柜兼有滅菌和無菌干燥功能）的目的，滅菌柜應(yīng)為滅菌和干燥一體化設(shè)計，以保證干燥后粉體室的水分以及無菌狀態(tài)符合要求。滅菌過程中可能存在使袋外表面污染的因素，增加粉末灌裝過程中污染的可能性。如：（1）如果滅菌時爆袋，袋內(nèi)藥液混入滅菌介質(zhì)中，污染產(chǎn)品外表。（2）部分產(chǎn)品在進入滅菌柜時外表可能被污染，如灌裝時藥液濺出，輸送設(shè)備潤滑油泄漏等。（3）印字色粉經(jīng)過輸送及滅菌后可能脫落混入滅菌介質(zhì)中，污染產(chǎn)品外表。應(yīng)提供相應(yīng)的研究和驗證數(shù)據(jù)，證實袋外表面在滅菌干燥過程中未受到污染。另外，在生產(chǎn)過程中應(yīng)有保護弱焊不發(fā)生變形開裂以及液體室爆袋的控制方法、監(jiān)測手段，以及發(fā)生爆袋時的處理方法。3.3.3滅菌后產(chǎn)品的傳遞滅菌干燥后產(chǎn)品需卸載并輸送至粉末分裝部位，必須通過配置A級層流保護下的自動卸載設(shè)備和自動傳輸裝置實現(xiàn)，以降低污染的風險。應(yīng)提供在該過程中保證無菌的詳細操作要求。3.3.4粉末分裝粉液雙室袋產(chǎn)品中粉體室藥物對熱、濕多不穩(wěn)定，無菌灌裝的粉末吸濕較強且水分會影響藥物穩(wěn)定性，在生產(chǎn)過程中必須嚴格控制無菌混粉、灌裝區(qū)域內(nèi)的溫度、相對濕度和固體室袋內(nèi)的水分等，需提供相應(yīng)的控制條件及其依據(jù)。提供粉末分裝的詳細工藝，包括無菌分裝時液體室溶液的溫度控制要求、產(chǎn)品滅菌后至粉末分裝的間隔時間、粉體室袋內(nèi)的水分控制等數(shù)據(jù)，以及上述參數(shù)相應(yīng)的依據(jù)。某些對氧敏感的藥物，如果需要在直接接觸藥品的包裝內(nèi)采用充氮工藝，需提供詳細的充氮工藝，并定時抽樣檢測氧氣濃度。粉末灌裝后到阻隔膜包裝的時間應(yīng)該嚴格控制。為了避免分裝時粉末飛揚、塑料包材靜電因素等影響粉末分裝以及焊接，需說明是否采用相應(yīng)的措施（如采用灌裝頭插入粉體室的分裝方式等）、研究數(shù)據(jù)及其依據(jù)。3.3.5阻隔包裝粉末分裝后，需根據(jù)藥物的性質(zhì)確定是否采用阻隔包裝，并提供相應(yīng)的依據(jù)。如采用阻隔包裝，需提供阻隔包裝的詳細生產(chǎn)工藝以及相應(yīng)的依據(jù)，如粉末分裝工藝、粉末分裝至阻隔包裝的時間間隔、阻隔包裝焊接溫度及其依據(jù)等，提供數(shù)據(jù)說明阻隔包裝焊接工藝是否對直接接觸藥品包裝中的弱焊產(chǎn)生不良影響。提供阻隔包裝的密封性控制手段和/或檢測措施（如：在粉體室與阻隔外袋之間可加入脫氧劑和干燥劑以除去氧氣和水分；在粉體室與阻隔外袋之間充入惰性氣體，灌封后便于檢測包裝的隔絕性能；對封口的熔封強度進行控制等）、測定數(shù)據(jù)及其依據(jù)。對于使用脫氧劑和干燥劑的情況，應(yīng)詳細說明脫氧劑和干燥劑的包裝工藝，并提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。備注：在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時需根據(jù)該類產(chǎn)品的特點對生產(chǎn)工藝按藥品GMP要求進行重點檢查和關(guān)注。3.4工藝驗證由于產(chǎn)品涉及到大容量注射劑及無菌分裝兩部分，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點以及藥品GMP要求，按相關(guān)要求分別提供濕熱滅菌和無菌分裝的生產(chǎn)工藝驗證和滅菌工藝驗證資料。需要注意的是，除了滿足液體部分的終端過度殺滅的無菌條件、粉體灌裝的無菌保障水平符合基本要求之外，粉液雙室袋產(chǎn)品的生產(chǎn)與質(zhì)控關(guān)鍵點還有以下（但不是全部）特殊要求：（1）需對制袋灌裝設(shè)備及生產(chǎn)工藝進行驗證，對封邊強度、弱焊的隔離和開通效果及可靠性進行驗證。（2）濕熱滅菌工藝驗證時需對粉體空室滅菌效果、滅菌后的干燥效果進行驗證。（3）在粉末分裝時，如果在直接接觸藥品的包裝內(nèi)采用充氮工藝，或者對塑料包材采用了除靜電措施，均應(yīng)提供相應(yīng)的驗證資料。（4）提供阻隔包裝焊接工藝不影響弱焊的驗證資料。（5）生產(chǎn)過程中，應(yīng)對不同階段的中間產(chǎn)品進行檢漏，包括制袋的密封檢查、濕熱滅菌檢漏、阻隔包裝的密封檢查等，以此保證產(chǎn)品的密封性能，并提供相應(yīng)的驗證數(shù)據(jù)。4.質(zhì)量研究和質(zhì)量標準基本要求：應(yīng)符合目前對注射劑的質(zhì)量要求，且應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導原則開展研究。4.1質(zhì)量研究需根據(jù)產(chǎn)品的特點，按現(xiàn)行的技術(shù)要求，分別對固體粉末、溶液部分進行質(zhì)量研究，提供3批中試以上規(guī)模（生產(chǎn)流程、設(shè)備的操作原理等應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致）樣品的質(zhì)量研究數(shù)據(jù)。對于固體粉末部分，應(yīng)進行全面的質(zhì)量研究，如雜質(zhì)譜、pH值、溶液澄清度和顏色、水分、聚合物、含量等。無菌、細菌內(nèi)毒素可在混合后進行考察。對于有關(guān)物質(zhì)檢查項，應(yīng)參照我國雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則以及當前對雜質(zhì)研究的技術(shù)要求開展研究工作。具體要求如下：結(jié)合所用原料藥的雜質(zhì)概況、制劑處方工藝、降解途徑研究結(jié)果和相關(guān)文獻資料（包括現(xiàn)行版歐洲藥典及美國藥典）對本品的雜質(zhì)譜進行全面分析，明確各雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)與溯源，有針對性地對降解產(chǎn)物進行研究控制，并采用相應(yīng)的雜質(zhì)對照品對雜質(zhì)分析方法進行系統(tǒng)的方法學驗證，以證明所用分析方法確實能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)；如國內(nèi)外藥典中已收載有關(guān)物質(zhì)檢查項，應(yīng)對其分析方法進行比較，擇優(yōu)選用，并采用多種方法（如二極管陣列檢測、高效液相-質(zhì)譜法等）將樣品與原研制劑的雜質(zhì)譜進行比較，對質(zhì)量研究與長期留樣穩(wěn)定性考察中超過鑒定限度的雜質(zhì)進行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品或符合現(xiàn)行藥典中最嚴格的要求。對于溶液部分，由于通常為注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液，除無菌、細菌內(nèi)毒素檢查項以外，可按藥典標準進行質(zhì)量研究。另外，應(yīng)結(jié)合臨床使用情況，對混合后的產(chǎn)品質(zhì)量進行研究。重點考察復溶時間、可見異物、不溶性微粒、pH值、滲透壓比、無菌、細菌內(nèi)毒素等檢查項。對于不溶性微粒檢測項，在符合中國藥典的基礎(chǔ)上，需根據(jù)多層共擠輸液膜（袋）的要求，重點關(guān)注和考察因弱焊開通引入的5μm的微粒，并參考多層共擠輸液膜（袋）的要求訂入質(zhì)量標準，制訂合理的限度。4.2質(zhì)量標準應(yīng)結(jié)合當前的技術(shù)要求擬定質(zhì)量標準，該標準通常包括三個部分：粉體室的藥品質(zhì)量標準：通常應(yīng)包括酸堿度、溶液澄清度與顏色、水分、有關(guān)物質(zhì)、聚合物以及含量等關(guān)鍵檢查項目，不溶性微粒、可見異物、細菌內(nèi)毒素和無菌檢查項均在混合后進行控制。對于有關(guān)物質(zhì)檢查項，質(zhì)量標準需按結(jié)構(gòu)已知的特定雜質(zhì)、結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)分別進行限度控制，非特定雜質(zhì)的限度應(yīng)符合歐盟相關(guān)雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則中鑒定限度的要求。液體室藥品的質(zhì)量標準：如果溶液部分為注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液時，質(zhì)量標準原則上應(yīng)不低于現(xiàn)行版中國藥典的要求，不溶性微粒、可見異物、細菌內(nèi)毒素和無菌檢查項均在混合后進行控制。粉液混合后產(chǎn)品的質(zhì)量標準：通常應(yīng)包括可見異物、不溶性微粒、無菌、細菌內(nèi)毒素、pH值、滲透壓比等。對于不易溶解的產(chǎn)品，應(yīng)考慮將溶解時間訂入質(zhì)量標準。上述標準應(yīng)經(jīng)省級藥品檢驗機構(gòu)復核認可。5.穩(wěn)定性研究基本要求：需采用三批至少中試以上規(guī)模的樣品，對粉體室、液體室的內(nèi)容物分別進行考察。雙室袋產(chǎn)品的貯藏條件和有效期應(yīng)與已上市產(chǎn)品相當，并應(yīng)考察近效期產(chǎn)品粉液混合后的穩(wěn)定性，以保證臨床使用中產(chǎn)品的質(zhì)量仍符合要求。5.1穩(wěn)定性考察指標參考粉體室、液體室、粉液混合后產(chǎn)品的質(zhì)量標準進行設(shè)置，對于粉液混合后產(chǎn)品，還需增加含量、有關(guān)物質(zhì)、聚合物等檢查項。建議在加速試驗和長期試驗?zāi)┢谠黾影牡牟糠挚疾祉椖?，如：外觀（包括是否發(fā)生脹袋）、抗跌落、透明度、密封性以及弱焊開通力等。5.2穩(wěn)定性考察條件和項目加速試驗和長期試驗：參照《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第3號）的要求設(shè)置條件，分別對粉體室和液體室進行考察。對于擬冷藏的制劑，也應(yīng)參照該指導原則設(shè)置試驗條件。由于粉體室內(nèi)藥物多對濕、熱、光不穩(wěn)定，而在干燥條件下則比較穩(wěn)定，因此粉體室部分多采用遮光和/或防止水蒸氣、氧氣穿透的高阻隔材料（如透明膜、鍍鋁BOPP膜或者鍍鋁PET膜）。如果高阻隔材料焊接出現(xiàn)剝落，則可能影響其阻隔性，進而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。因此在加速和長期試驗時，需在高濕條件下對粉體室進行考察。對于液體室，因配伍溶液對高濕條件并不敏感，且由于所用包裝容器為半透性材料，穩(wěn)定性試驗時還需對潛在的失水性進行考察，因此可在低濕條件下進行考察，該部分內(nèi)容與《糖鹽水類注射液審評模版》的要求一致（詳細內(nèi)容可參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心網(wǎng)站發(fā)布的《關(guān)于啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》）。具體情況如下表所示：試驗條件粉體室液體室加速試驗40℃±2℃/75%±5%RH+-40℃±2℃/不超過（NMT）25%RH-+長期試驗30℃±2℃/65%RH±5%RH+-30℃±2℃