天然產(chǎn)物Corynantheine型生物堿的全合成

正文Corynantheine型生物堿是從Mitragynaspeciosa

(又稱kratom)中分離獲得的一種四環(huán)單萜類天然產(chǎn)物(Figure1)，其對μ型阿片受體(MORs)具有較高的g蛋白選擇性作用進(jìn)而引起了眾多研究者的關(guān)注。目前，此類生物堿中的許多成員尚未對經(jīng)典MOR激動劑產(chǎn)生不良的副作用，如過度運(yùn)動、呼吸抑制和成癮等。因此，科學(xué)家研究corynantheine型生物堿的藥理特性對發(fā)現(xiàn)無副作用的新型鎮(zhèn)痛藥具有重要的價值。迄今為止，大多數(shù)的藥理研究主要依賴于一些主要生物堿的天然豐度，進(jìn)而對此類骨架的生物潛力的更廣泛研究受到了極大的限制。近些年來，corynantheine型生物堿由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性而引起合成界的興趣，如corynantheidol(1)andcorynantheidine(2)的全合成。然而，除Meyer的(?)-corynantheidine(1)的對映選擇性合成之外，2000年之前大部分工作僅報道了外消旋或部分全合成。直到2000年，Cook及其同事以D-色氨酸作為手性起始原料完成了(?)-corynantheidine(2)的首次對映選擇性全合成。自此之后，科學(xué)家報道了更多對映選擇性合成(?)-corynantheidol(1)和(?)-corynantheidine(2)的工作，但這些研究僅限于結(jié)構(gòu)相差不大的吲哚類生物堿。特別的是，僅有很少的研究小組開發(fā)此類天然產(chǎn)物的多樣化雜環(huán)系列的統(tǒng)一途徑，從而能夠更廣泛地探索其未開發(fā)的藥用潛力。目前為止，科學(xué)家僅報道了兩種外消旋corynoxine(3)和corynoxineB(4)的全合成。最近報道了(?)-mitragyninepseudoindoxyl(從(?)-香芹酮合成11步)以及11-methoxymitragyninepseudoindoxyl的全合成。同樣，(?)-corynantheidinepseudoindoxyl(5)僅通過一種半合成就避開了合成群落。受不對稱NHC催化(Scheme1A)簡明合成yohimbine型corynanthe生物堿工作的啟發(fā)，開發(fā)了一種快速合成corynantheine型生物堿的不對稱催化平臺，實(shí)現(xiàn)了(?)-corynantheidinepseudoindoxyl、(+)-corynoxine、(?)-corynoxineB首次不對稱合成以及(?)-corynantheidol和(?)-corynantheidine的全合成。該合成具有高度區(qū)域選擇性、化學(xué)選擇性和非對映選擇性反應(yīng)，并且整個步驟無需保護(hù)基團(tuán)。Corynantheine型生物堿是一類四環(huán)單萜天然產(chǎn)物，其與吲哚或吲哚衍生的雜環(huán)核稠合的secologanin碳骨架。基于上述結(jié)構(gòu)，作者進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析(Scheme1B)，即以市售的不飽和醛(6)為原料通過NHC催化的不對稱二聚化合成中間體(7)；(7)經(jīng)一鍋酰胺化/環(huán)化反應(yīng)來構(gòu)建內(nèi)酰胺(8)。隨后，(8)經(jīng)化學(xué)和區(qū)域選擇性還原獲得中間體(11)，(11)經(jīng)同系化獲得前體(13)，(13)通過O-甲基化和Claisen反應(yīng)合成(?)-corynantheidine(2)。最后，(?)-corynantheidine(2)的α-iminol部分發(fā)生重排反應(yīng)即可完成(?)-corynantheidinepseudoindoxyl(5)的全合成。

首先，作者對中間體13進(jìn)行了相關(guān)的合成分析，如Scheme2所示。隨后，作者對Corynantheine型生物堿(1,

2,

5)進(jìn)行了合成，如Scheme3所示。接下來，作者對(+)-corynoxine(3)和(?)-corynoxineB(4)合成中關(guān)鍵的氧化重排反應(yīng)進(jìn)行了嘗試，如圖Scheme4所示。即TCCA促進(jìn)(8)進(jìn)行氧化重排反應(yīng)獲得單一非對映異構(gòu)體(16)，(16)在硼氫化鈉和碘的組合下實(shí)現(xiàn)化學(xué)選擇性還原獲得關(guān)鍵中間體(17)。值得注意的是，DFT計(jì)算表明，TCCA促進(jìn)進(jìn)行氧化重排反應(yīng)時，(9)的椅式構(gòu)象幾乎沒有面選擇性，而(8)的碗式構(gòu)象可以單一構(gòu)型得到C3螺環(huán)骨架。最后，作者對天然產(chǎn)物(+)-corynoxine(3)和(?)-corynoxineB(4)進(jìn)行了全合成，如Scheme5所示。總結(jié)：開發(fā)了一種快速合成corynantheine型生物堿的不對稱催化平臺，實(shí)現(xiàn)了(?)-corynantheidinepseudoindoxyl、(+)-corynoxine、(?)-coryno