依靠脂質(zhì)納米粒子的藥物遞送系統(tǒng)

什么是脂質(zhì)？本文中的“脂質(zhì)”指的是兼具極性基團(tuán)（親水性）和非極性基團(tuán)（疏水性）的分子（兩親分子）。高中課本中的肥皂的成分也屬于兩性分子的一類。肥皂（高級(jí)脂肪酸鹽1，圖1）會(huì)形成膠束集合體，膠束集合體能夠包裹住油脂，在水中漂浮從而達(dá)到洗去油脂的效果。構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分磷脂2的結(jié)構(gòu)由氨基（銨鹽），磷酸和脂肪鏈組成，磷脂2和高級(jí)脂肪酸鹽1最大的區(qū)別是磷脂的極性基團(tuán)是雙離子型基團(tuán)。磷脂構(gòu)成的雙層脂質(zhì)膜又被成為脂質(zhì)體，在醫(yī)藥品的遞送系統(tǒng)（DDS）中有應(yīng)用。如這樣的通過(guò)雙重膜結(jié)構(gòu)形成的膜內(nèi)外分離的結(jié)構(gòu)被稱為囊泡（vesicle）。脂質(zhì)還可以形成其他各種各樣的集合體，作用都是引起液-液相分離。（圖2，BioR）

脂質(zhì)納米粒（LipidNanoParticle:LNP）這篇文章的主角脂質(zhì)納米粒（LNP）和脂質(zhì)體一樣都是以磷脂為主要成分的囊泡，其他成分有膽固醇﹑pH響應(yīng)型脂質(zhì)（ionizablelipid，可離子化脂質(zhì)）﹑PEG脂質(zhì)。作為脂質(zhì)納米粒主要成分的磷脂形成了囊泡結(jié)構(gòu)，所以又被稱為“輔助脂質(zhì)”。膽固醇安插在脂質(zhì)膜的烷基鏈之間起到物理上穩(wěn)定雙層膜的功能。PEG脂質(zhì)充當(dāng)輔助形成粒子時(shí)的界面活性劑，以及幫助粒子逃脫生物體內(nèi)免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)，有防止粒子被免疫系統(tǒng)清除的作用。pH響應(yīng)型脂質(zhì)（ionizablelipid，可離子化脂質(zhì)）一般大多有叔胺結(jié)構(gòu)，pH值低時(shí)呈電正性，pH值高時(shí)呈中性。叔胺被質(zhì)子化后形成了季銨鹽，季銨鹽能通過(guò)和陰離子性的核酸藥物（本質(zhì)為磷酸離子）之間的離子性相互作用來(lái)達(dá)到穩(wěn)定粒子的作用。每一種脂質(zhì)對(duì)脂質(zhì)納米粒（LNP）都有非常重要的作用，通過(guò)多種脂質(zhì)的協(xié)同組合，脂質(zhì)納米粒（LNP）在對(duì)抗COVID-19的mRNA疫苗中發(fā)揮了重要的作用。（圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)2）PEG脂質(zhì)和過(guò)敏性休克注射mRNA疫苗后曾有被注射者出現(xiàn)發(fā)熱和過(guò)敏性休克的癥狀的事故。電正性的脂質(zhì)粒子被PEG修飾后受到了免疫系統(tǒng)的攻擊，引起炎癥，這被認(rèn)為是發(fā)熱和肌肉疼痛的原因。過(guò)敏性休克發(fā)生在給藥后不久，表現(xiàn)為蕁麻疹等皮膚癥狀，伴隨著腹痛嘔吐等消化道問(wèn)題，呼吸困難等呼吸道問(wèn)題。這些并發(fā)癥不僅僅是疫苗獨(dú)有的，其他含有脂質(zhì)納米粒的藥物在給藥后也會(huì)發(fā)生這樣的癥狀。COVID-19疫苗副作用的原因曾一度被認(rèn)為是PEG脂質(zhì)導(dǎo)致的，但事實(shí)證明PEG引起的過(guò)敏反應(yīng)在10~20萬(wàn)件中只有1例。之前也鮮有PEG導(dǎo)致過(guò)敏的案例，但不爭(zhēng)的是伴隨著COVID-19疫苗在全球范圍內(nèi)接種，副作用的發(fā)病例也在增多。確度也就升高，同時(shí)也會(huì)帶來(lái)計(jì)算成本的飆升。

市售的脂質(zhì)和基礎(chǔ)研究伴隨著疫苗受到關(guān)注，脂質(zhì)納米粒的基礎(chǔ)·應(yīng)用研究也在加速中。陽(yáng)離子性脂質(zhì)因?yàn)闃?gòu)造發(fā)生了改變，所以性質(zhì)發(fā)生了大變化，副作用以及mRNA轉(zhuǎn)染效率都會(huì)受到大影響。所以，對(duì)脂質(zhì)納米粒研究的風(fēng)向就轉(zhuǎn)移到了pH響應(yīng)型脂質(zhì)（ionizablelipid，可離子化脂質(zhì)）。COVID-19疫苗的研發(fā)過(guò)程中，使用了ALC-0315(3)可離子化脂質(zhì)，而Moderna公司使用了SM-102(4)離子性脂質(zhì)，毫無(wú)疑問(wèn)這是經(jīng)過(guò)篩選了眾多脂質(zhì)選出的。脂質(zhì)的篩選要感謝專門制造脂質(zhì)的試劑公司提供了豐富的庫(kù)存品種。針對(duì)氨基部位的基礎(chǔ)·應(yīng)用研究集中在了二級(jí)胺、三級(jí)胺、四級(jí)銨鹽等上，最初有希望與磷酸根陰離子發(fā)生劇烈相互作用的四級(jí)銨鹽（陽(yáng)離子性脂質(zhì)）被廣泛研究。然而，強(qiáng)力的陽(yáng)離子性化合物是一種生物體內(nèi)原本不存在的化合物，有跡象表明它可能有致毒性，因此近年來(lái)逐漸淡出LNP領(lǐng)域。為了在胞內(nèi)體內(nèi)釋放mRNA，LNP需要在內(nèi)體內(nèi)的酸環(huán)境下迅速分解，因此pKa值約為5~7的三級(jí)胺類化合物被認(rèn)為是合適的。微流控制系統(tǒng)中的尺度和壓力等參數(shù)會(huì)影響LNP的粒子大小，因此，LNP質(zhì)量的指標(biāo)為平均粒子直徑和ζ電位。用于mRNA遞送的LNP的粒徑通常約100~200納米。ζ電位會(huì)受LNP與核酸的比例變化的影響，因此ζ電位是指示制劑的質(zhì)量的重要數(shù)據(jù)。此外，脂質(zhì)的組成比例也會(huì)顯