藥物合成反應(yīng)-9合成設(shè)計原理

《藥物合成反應(yīng)》課件制作者：馮書曉

授課人：馮書曉第八章合成設(shè)計原理（PrincipleofSynthesisDesign）一、合成的目的和要求（1）合成的步驟越少越好；（2）每步的產(chǎn)率越高越好；（3）原料越便宜越好。1.合成的目的：2.合成的要求：通過一定的反應(yīng)，使原來分子中某一個或幾個化學(xué)鍵斷裂，同時形成一個或幾個新的化學(xué)鍵，從而使分子發(fā)生轉(zhuǎn)變或?qū)讉€小分子連接起來。二、藥物合成的主要手段1官能團的引入2官能團的轉(zhuǎn)換3碳架的建造（1）碳鏈的增長；（2）碳鏈的縮短；（3）碳架的重組；（4）環(huán)的閉合和打開。（1）碳鏈增長的方法1.金屬有機化合物與鹵代烷的偶聯(lián)反應(yīng)2.金屬有機化合物與羰基，氰基的加成反應(yīng)3.金屬有機化合物與環(huán)氧化合物的開環(huán)反應(yīng)4.各類縮合反應(yīng)5.炔烴,芳環(huán),酮,酯等的烷基化和?；磻?yīng)6.酮的雙分子還原7.酯的雙分子還原8.環(huán)加成反應(yīng)9.烯烴的羰基化反應(yīng)1.醇醛縮合2.Claisen縮合反應(yīng)3.酯縮合反應(yīng)（Claisen-Schmidt縮合）4.Mannich反應(yīng)5.Knoevenagel反應(yīng)6.Darzens反應(yīng)7.Reformatsky反應(yīng)8.Benzoin縮合反應(yīng)9.Perkin反應(yīng)10.Wittig反應(yīng)11.Michael加成反應(yīng)12.Robinson縮環(huán)反應(yīng)重要的縮合反應(yīng)包括：1.一元羧酸的脫羧反應(yīng)2.二元羧酸的脫羧脫水反應(yīng)3.烯,炔,酮,芳烴側(cè)鏈,-二醇和

-羥基醛,酮的氧化斷裂反應(yīng)4.甲基酮的鹵仿反應(yīng)5.酰胺的Hofmann降解反應(yīng)6.Curtius重排反應(yīng)7.Schmidt重排反應(yīng)8.環(huán)加成的逆反應(yīng)9.

-二羰基化合物的酮式分解和酸式分解10.酯縮合的逆反應(yīng)11.酯的熱裂12.黃原酸酯的熱裂13.四級銨鹽的熱裂(Hofmann消除)14.氧化胺的Cope消除反應(yīng)（2）碳鏈縮短的方法（3）碳架的重組1.Wegner-Meerwein重排2.頻哪醇(Pinacol)重排3.異丙苯氧化重排4.Bechmann重排5.Favosky重排6.Baeyer-Villiger氧化重排7.Hofmann重排8.聯(lián)苯胺重排9.Benzilicacid重排10.Claisen重排11.Fries重排12.Cope重排（4）環(huán)的閉合和打開三元環(huán)：

1）丙二酸酯與1,2-二鹵代烷的烷基化反應(yīng)

2）烯烴和卡賓的反應(yīng)四元環(huán)：

1）丙二酸酯與1,3-二鹵代烷的烷基化反應(yīng)

2）烯烴光二聚的反應(yīng)五元環(huán)：

1）狄克曼關(guān)環(huán)反應(yīng)

2）1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)

3）丙二酸酯與1,4-二鹵代烷的烷基化反應(yīng)六元環(huán)：

1）Diels-Alder反應(yīng)

2）苯環(huán)的還原反應(yīng)

3）酯的烷基化反應(yīng)更大的環(huán)系：1）分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)

2）酮醇縮合反應(yīng)環(huán)的打開與切斷碳鏈的手段類似。藥物化學(xué)家們在分離出一種新的天然有機化合物以后，往往是先大量研究它們的性質(zhì)，然后再制定合成計劃的。三、解決合成的幾種策略1.由原料決定的有機合成策略2.由化學(xué)反應(yīng)決定的有機合成策略3.由目標(biāo)產(chǎn)物決定的有機合成策略-逆合成分析法原料反應(yīng)產(chǎn)物111.由原料決定有機合成的策略起始原料→反應(yīng)→目標(biāo)分子(目標(biāo)具有多樣性）

在藥物的研究工作中，需要制備一系列的同系物或合成一系列類似物，從中選出效果較好的化合物和有效的基本結(jié)構(gòu)。百浪多息（Prontosil）2.由化學(xué)反應(yīng)決定合成目標(biāo)的策略反應(yīng)→目標(biāo)分子（目標(biāo)具有新穎性）→起始原料

有時候在實驗室的基礎(chǔ)研究工作中會發(fā)現(xiàn)一些意料之外的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)產(chǎn)物。這些產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)很特殊而又與某些天然有機物的結(jié)構(gòu)相似。長葉烯的合成3.由目標(biāo)產(chǎn)物決定的有機合成策略-逆合成分析法目標(biāo)分子（目標(biāo)具有確定性）→反應(yīng)→起始原料E.J.Corey(HarvardUniversity)1990年,諾貝爾化學(xué)獎.1960s提出基于化學(xué)反應(yīng)知識的反合成分析理論1960-現(xiàn)在,90%以上的重要目標(biāo)有機合成均遵循反合成分析理論。反向合成分析

逆合成原理是以合成子概念和切斷法為基礎(chǔ)，從目標(biāo)化合物出發(fā)；通過官能團轉(zhuǎn)換或鍵的切斷；去尋找一個又一個前體分子（合成子），直至前體分子為最易得的原料為止，這是完成合成設(shè)計的一條有效途徑。逆合成分析過程包括：1識別目標(biāo)分子：2對目標(biāo)分子進行逆向分析；3制定合成路線。17常用術(shù)語切斷：一種分析法，這種方法是將分子中的一個鍵切斷使目標(biāo)分子轉(zhuǎn)變成為一種可能的原料。官能團互換：把一個官能團換寫成另一個官能團,以使切斷成為可能的一種方法；通常用FGI表示。合成等價物：一種能起合成子作用的試劑。合成子常由于其本身太不穩(wěn)定而不能直接使用。合成子：在切斷時所得出的概念性的分子碎片，通常是個離子。目標(biāo)分子：最終要合成的分子；通常用TM表示。四、逆合成原理舉例例一：用三個或三個碳以下的有機原料和適當(dāng)?shù)臒o機試劑合成：逆合成分析：合成路線：無水醚無水醚四、逆合成原理舉例例一：用三個或三個碳以下的有機原料和適當(dāng)?shù)臒o機試劑合成：例二：用四個或四個碳以下的有機原料和適當(dāng)?shù)臒o機試劑合成：逆合成分析：四、逆合成原理舉例合成路線：無水醚例二：用四個或四個碳以下的有機原料和適當(dāng)?shù)臒o機試劑合成：四、逆合成原理舉例例三：用苯和適當(dāng)?shù)臒o機試劑合成：逆合成分析：四、逆合成原理舉例合成路線：濃H2SO4濃例三：用苯和適當(dāng)?shù)臒o機試劑合成：四、逆合成原理舉例例四：用苯和二個或二個碳以下的有機原料和無機試劑合成：逆合成分析：四、逆合成原理舉例合成路線：例四：用苯和二個或二個碳以下的有機原料和無機試劑合成：四、逆合成原理舉例例五：用三個或三個碳以下的有機原料和適當(dāng)?shù)臒o機試劑合成：逆合成分析：四、逆合成原理舉例合成路線：例五：用三個或三個碳以下的有機原料和適當(dāng)?shù)臒o機試劑合成：四、逆合成原理舉例例六：用環(huán)己醇作原料合成以下化合物：逆合成分析：四、逆合成原理舉例合成路線：無水醚無水醚例七用不超過二個碳的簡單有機原料或苯合成下列化合物：逆合成分析：合成路線：無水醚例八用不超過四個碳的簡單有機原料合成下列化合物：逆合成分析：合成路線:例八用不超過四個碳的簡單有機原料合成下列化合物：例九用環(huán)己烯和二個碳的簡單有機原料合成下列化合物：逆合成分析：合成路線:思考題:如何制備下列化合物:例十用苯和四個碳以下的簡單有機原料合成下列化合物：逆合成分析：合成路線:H+五、天然產(chǎn)物全合成實戰(zhàn)訓(xùn)練(自學(xué))1.角鯊烯的合成逆合成分析：逆合成分析：全合成路線：全合成路線：全合成路線：2.雌酮激素的合成五、天然產(chǎn)物全合成實戰(zhàn)訓(xùn)練(自學(xué))逆合成分析：逆合成分析：逆合成分析：全合成路線：

全合成路線：全合成路線：拆分全合成路線：六、總結(jié)反合成分析的核心問題是轉(zhuǎn)化：1）碳-碳鍵的轉(zhuǎn)化分拆（disconnection）聯(lián)接（connection）重排（rearrangement）2）官能團的轉(zhuǎn)化變換（