凍干驗(yàn)證最佳實(shí)踐2021 第2部分：工藝驗(yàn)證和持續(xù)工藝驗(yàn)證

AAPS醫(yī)藥科技。2021年11月；22(8):266。/pmc/EquipmentQualificatioApproval_在過(guò)去的四十年中，Jennings在1986年(2)和Trappler在2007年(3)的兩份報(bào)告中專門(mén)討論了凍干過(guò)在第I部分：工藝設(shè)計(jì)和建模(即第1階段)中，應(yīng)用了藥物凍干的驗(yàn)證活動(dòng)來(lái)提高第2和第3階段的效率。表一商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)凍干機(jī)的推薦資格測(cè)試。這些測(cè)試針對(duì)生產(chǎn)線上的每臺(tái)凍干機(jī)進(jìn)行(標(biāo)準(zhǔn)IQ/OQ測(cè)試)以指定的時(shí)間間隔重復(fù)測(cè)試IQ/OQ測(cè)試)平衡后平均擱板溫度在設(shè)定點(diǎn)的±0.5℃范圍內(nèi)冷凝器應(yīng)達(dá)到設(shè)定點(diǎn)±2℃并在整個(gè)運(yùn)行期間保持該平均溫度。冷凝器溫度<-50℃可在1小時(shí)內(nèi)從環(huán)境條件達(dá)到至少50mTorr的壓力，并可保持內(nèi)(標(biāo)準(zhǔn)IQ/0Q測(cè)試)泄漏率符合無(wú)菌規(guī)范。對(duì)于清潔、干燥和空的冷凍干燥(標(biāo)準(zhǔn)IQ/OQ測(cè)試)所有樣品瓶均在目標(biāo)氮?dú)饣爻鋲毫Ψ秶?250-750Torr)下加塞，沒(méi)(標(biāo)準(zhǔn)IQ/0Q測(cè)試)以固定時(shí)間間隔重復(fù)，以維持凍干機(jī)的驗(yàn)證狀態(tài)(標(biāo)準(zhǔn)IQ/0Q測(cè)試)(如果包括能力，則進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)IQ/0Q測(cè)試)拭子上的硅膠含量不應(yīng)超過(guò)陰性對(duì)照。拭子上的碳?xì)浠衔锖坎粦?yīng)超過(guò)陰性對(duì)照(非標(biāo)準(zhǔn)IQ/0Q測(cè)試)裝備能力給定升華速率下的最小可控室壓力(扼流條件)(非標(biāo)準(zhǔn)IQ/0Q測(cè)試)清潔周期必須足夠，以防止交叉污染。清潔驗(yàn)證過(guò)所有支持設(shè)備(例如托盤(pán)、耙子和鑷子)必須使時(shí)間(非標(biāo)準(zhǔn)IQ/00測(cè)試)除了灌裝操作中使用的直接產(chǎn)品接觸表面之外，限制中碎玻璃和丟失組件的計(jì)劃如果是獨(dú)立單元，IQ、0Q將單獨(dú)進(jìn)行或在FD的IQ/OQ期控制器，這些功能通常作為IQ/0Q測(cè)試(非標(biāo)準(zhǔn)IQ/0Q測(cè)試)確認(rèn)這些實(shí)踐至今仍在繼續(xù)(表三、)。總共3次運(yùn)行總共3-5次運(yùn)最多3次，13次運(yùn)行跨最多3次，1(小瓶/灌裝)和1個(gè)凍干機(jī)最多3次，1最多2次，11,2分鐘行(小瓶/灌裝)和最多1次，1在干燥機(jī)1上總共3次在干燥機(jī)1上行運(yùn)行最多2運(yùn)行最多2行1次，最多批烘干機(jī)2上最多1個(gè)烘干機(jī)2最多在對(duì)六家會(huì)員企業(yè)的調(diào)查中，90%的企業(yè)回答說(shuō)，他們使用3個(gè)最大負(fù)載加1個(gè)最小負(fù)載批次的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行PPQ?？墒褂靡炎C明的凍干機(jī)等效性來(lái)允許至少3個(gè)最大負(fù)載批次，每個(gè)等效柜中至少有一個(gè)，加上有1個(gè)最小負(fù)載批次。這些例子通過(guò)行業(yè)合作伙伴的相關(guān)案例研究和調(diào)查結(jié)果以表格形式進(jìn)一步舉例說(shuō),IV,四號(hào)，和和VV)。品，您會(huì)使用什么凍干裝載量?”B公司C公司D公司E公司F公司多非等效凍干機(jī)次分鐘品瓶差異批量大小相同要3批大和最小范圍3個(gè)，1分鐘關(guān)于案例2中制藥公司使用的最大和最小凍干機(jī)負(fù)載的PPQ運(yùn)行次數(shù)的調(diào)查結(jié)果。假設(shè)：2個(gè)不同的演示，其中品，您會(huì)使用什么凍干裝載量?”案例E:2次演每個(gè)演示(即小總共6個(gè)，示(同一小瓶中瓶或填充體積)單獨(dú)的PPQ:2種不同的填充每個(gè)演示3個(gè)多3個(gè)、1分鐘多3次、1小瓶中的2種不同填充體積)和1個(gè)凍干機(jī)案例F:2次演總共6個(gè)，最多3個(gè)示(同一小瓶中和E中的2種不同的填充每次演示3合小瓶中的2種不同等凍干機(jī)上1同填充體積)和個(gè))每個(gè)劑量強(qiáng)2個(gè)或更多凍干機(jī)批量1分鐘取樣計(jì)劃也是凍干產(chǎn)品驗(yàn)證過(guò)程的重要組成部分。LyoHub成員公司接受了有關(guān)用于凍干的采樣方案類型的調(diào)查。最常見(jiàn)的采樣計(jì)劃(占67%)是從凍干機(jī)每個(gè)裝載架子的所有4個(gè)角和架子中心抽取樣品。其他采樣方法包括從凍干機(jī)的頂部、中部、底部以及左側(cè)和右側(cè)進(jìn)行采樣，并且可能基于內(nèi)部QbD方法。采樣計(jì)劃的重點(diǎn)是覆蓋廣泛的位置，以顯示整個(gè)凍干機(jī)的產(chǎn)品同質(zhì)性。成員公司測(cè)試的最常見(jiàn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)是視覺(jué)外觀、殘留水分、效力和重構(gòu)時(shí)間。蛋糕的外觀，可能是也可能不是，調(diào)查的最后一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域包括過(guò)程建模和凍干設(shè)計(jì)空間的使用。總的來(lái)說(shuō)，會(huì)員公司對(duì)這些領(lǐng)域越來(lái)越感興趣。當(dāng)被問(wèn)及凍干設(shè)計(jì)空間的創(chuàng)建和使用時(shí)，80%的會(huì)員公司使用它，但只有一家公司向美國(guó)FDA提交了包含設(shè)計(jì)空間的文件。本最佳實(shí)踐論文的下一部分將詳細(xì)介紹凍干工藝驗(yàn)證以及使用建模來(lái)支持驗(yàn)證的方法。隨著用于創(chuàng)建它們的設(shè)計(jì)空間和模型越來(lái)越被接受，模型還可以提供最小化驗(yàn)證運(yùn)行次數(shù)的方法。鑒于整個(gè)行業(yè)使用的方法的多樣)(表三、)表四號(hào)111個(gè)但不同的樣品瓶供應(yīng)商21112量機(jī)產(chǎn)品演示的說(shuō)明性示例展示了低劑量和高劑量強(qiáng)度下具有低蛋白：糖比的模型藥品配置1低劑量23劑量(毫克/瓶)55555555填充體積(mL)121211552555較高的填充體積和較高的總固體含量可能會(huì)導(dǎo)小型配置可能會(huì)顯示出更多的高總固體含量可能導(dǎo)致最壞情況的理由致水分變化較大和干燥濕度變化，作為貨架上熱點(diǎn)和冷水分變化很大(將基本原理與對(duì)CQA、時(shí)間較長(zhǎng)點(diǎn)的函數(shù)以及更高的填充體積/如果工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的保質(zhì)期或滿足工藝范圍的如果工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的內(nèi)部表面積比影響較大，工藝控制中的工藝/設(shè)備能力的影響聯(lián)系影響較大，工藝控制中的*(如果冷凝器容量有限，高劑輕微波動(dòng)可能會(huì)影響產(chǎn)起來(lái))輕微波動(dòng)可能會(huì)影響產(chǎn)量可能是最壞的情況)品質(zhì)量品質(zhì)量表七產(chǎn)品演示的說(shuō)明性示例展示了低劑量和高劑量強(qiáng)度下具有高蛋白：糖比的模型藥品配置23劑量(毫克/瓶)蛋白質(zhì)濃度(毫克/毫填充體積(mL)瓶子尺寸(cc)高風(fēng)險(xiǎn)最壞情況的理由(將基本原理與對(duì)力的影響聯(lián)系起來(lái)，以滿足工藝范圍)5高劑量較高的填充體積和較高的總固體含量可能會(huì)導(dǎo)致水分變化較大能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量5高劑量如果冷凝器容量有限高劑量可能是最壞的情況5高劑量5大，工藝控制中的輕微波動(dòng)可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX質(zhì)控質(zhì)量保證測(cè)定/方法凍干機(jī)中的取樣位置驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)*凍干藥品外觀(顏色、高度、藥典頂部、中部和底部貨架的白色至灰白色(或產(chǎn)品特定規(guī)收縮、裂紋、塌陷)中心和四個(gè)角格),沒(méi)有或很少有塌陷和裂縫(USP1注射劑和植入藥品通則)跡象水分含量≤1%(或產(chǎn)品特定規(guī)格)重構(gòu)時(shí)間重組藥品外貌身份蛋白質(zhì)含量輔料(USP921水分測(cè)定通藥典(USP1注射劑和植入藥品通則)外貌顏色高效液相色譜法細(xì)胞毒性紫外-可見(jiàn)光高效液相色譜法盡可能位于頂部、中部和底部貨架的中心和四個(gè)角或者歸檔的開(kāi)始、中間和結(jié)束(凍干機(jī)的裝載/卸載)幾乎不含顆粒產(chǎn)品特定產(chǎn)品特定與標(biāo)準(zhǔn)或ELISA相當(dāng)+目標(biāo)濃度的10%+目標(biāo)濃度的0.005%藥典(USP34通則第788章關(guān)于注射中的顆粒。)一般的酸堿度+50mOsm/kg目標(biāo)值安全內(nèi)毒素不育≤5歐盟純度(主峰、HMW高效液相色譜法主峰：≥95.0%;和堿性峰)主峰：產(chǎn)品特定國(guó)際國(guó)際博覽會(huì)報(bào)告酸性和亞可見(jiàn)個(gè)藥典(USP34通則第788章關(guān)于注射中的顆粒。)一般的酸堿度安全內(nèi)毒素不育≤5歐盟高效液相色譜法峰和LMW峰)和堿性峰)主峰：產(chǎn)品特定國(guó)際國(guó)際博覽會(huì)報(bào)告酸性和相當(dāng)于的過(guò)程中，假設(shè)數(shù)據(jù)變化呈正態(tài)分布(過(guò)程固有的隨機(jī)、不受控制的變化-常見(jiàn)原因變化),68%的數(shù)據(jù)應(yīng)落在1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)，95%的繪制數(shù)據(jù)應(yīng)落在1.96個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)偏差，99.73%的數(shù)據(jù)應(yīng)在3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(12)?？刂茍D定點(diǎn)壓力，0-10%的變異性被隨機(jī)應(yīng)用于30個(gè)批次中的每一個(gè)。UCL和LCL使用30個(gè)批次的壓力數(shù)據(jù)平均值±3×標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算。請(qǐng)注意，120和80mTorr的USL和LSL是可接受的工藝參數(shù)限制，源自在工藝驗(yàn)證的第1階段(工藝設(shè)計(jì))期間進(jìn)行的液化工藝穩(wěn)健性研究。出于演示目的，第2批和第3批的壓力數(shù)據(jù)分別略為了確定數(shù)據(jù)中是否存在變化或模式，構(gòu)建了控制圖(圖1)。2)。此處，繪制了30個(gè)批次的平均壓力數(shù)據(jù)，=規(guī)格下限；SD=標(biāo)準(zhǔn)差上述三種繪制控制圖方法的注意事項(xiàng)參數(shù)變化偏離目標(biāo)使用標(biāo)準(zhǔn)差或z分?jǐn)?shù)的最大變異繪制溫度和壓力的參數(shù)值繪制參數(shù)值與目標(biāo)值的差異使用統(tǒng)計(jì)輸出來(lái)繪圖繪制每個(gè)步驟繪制每個(gè)步驟整個(gè)過(guò)程中最大的變化每一步圖表復(fù)雜，分析困難每一步圖表復(fù)雜，分析困難更容易引領(lǐng)潮流對(duì)變化過(guò)于敏感對(duì)變化極其敏感對(duì)變化不太敏感3dadebe00CfCg使用表中列出的不同方法繪制的運(yùn)行圖表表十一。十一。a方法A.繪制9個(gè)批次凍干周期(初級(jí)干燥)的一個(gè)步驟的擱板溫度的平均值、最大值和最小值。b方法B.繪制9個(gè)批次的凍干循環(huán)(初級(jí)干燥)一步的擱板溫度 表十一繪制運(yùn)行圖的方法方法說(shuō)明實(shí)際貨架溫度值A(chǔ)與設(shè)定值的變化值乙與設(shè)定值的變化值C與設(shè)定值的變化值d實(shí)際貨架溫度值e與平均貨架溫度的標(biāo)準(zhǔn)偏差貨架溫度與運(yùn)行平均值的總體最大和最小最大和最小FG混合物損失)以及由于不需要單獨(dú)的稀釋劑容器而降低成本(15)。雙室容器傳熱機(jī)理的研究很少(17-20)。帕特爾和皮卡爾(17)探索了定制有機(jī)玻璃和鋁塊支架之間傳熱和傳熱系數(shù)高出1.7倍)。他們還報(bào)告稱，壓力對(duì)有機(jī)玻璃支架的Kv幾乎沒(méi)有影響，邊緣效應(yīng)約為70%。對(duì)于鋁制熱傳遞較差。他們還展示了顯著的邊緣效應(yīng)(在150mT的壓力下，邊緣注射器的熱量增加了50%)。在其他出版物中，Korpus等人。(18,19)探索了支架的不同設(shè)計(jì)：(1)鋁支架(20);(2)“外殼支架”,每個(gè)注射器射器之間存在顯著的溫度梯度(約7℃)。溫度傳感器顯示的表觀干燥時(shí)間幾乎是中心注射器的6倍。這些數(shù)據(jù)架被制作得較短，將濾餅留在傳熱表面上方，并允許來(lái)自干燥器壁的(24)。邊緣效應(yīng)在冷凍(14℃)和干燥(9℃)期間導(dǎo)致邊緣和中心容器之間存在顯著的溫度梯度。因此，這導(dǎo)段，邊緣容器和中心容器之間的差異在1℃以內(nèi)(圖1)。4c)。由于均勻性的提高，可接受的產(chǎn)品溫度設(shè)計(jì)空a —CondenserTemperatu—MagazinecenterTC成功地用于預(yù)測(cè)產(chǎn)品溫度曲線(圖1)。5)(24)。在此模型中，產(chǎn)品和玻璃之間的接觸區(qū)域被視為傳熱表面。—CondenserTemperatureEQ\*jc3\*hps5\o\al(\s\up2(),-)計(jì)算。配方由200mg/mL蛋白質(zhì)、5%蔗糖和10mM組氨酸組成而擱板入口溫度設(shè)定點(diǎn)在-52℃和-56°℃之間變化(該干燥機(jī)可實(shí)現(xiàn)的最低設(shè)定點(diǎn))。這意味著，如果產(chǎn)品有Tg1<-40℃,對(duì)于“懸掛設(shè)計(jì)”支架，擱板溫度應(yīng)低于-60℃(圖1)。4b)。如果配方中含有需要低成核溫度的填充劑(甘露醇、氯化鈉),則-36℃的溫度可能不足以確保完全結(jié)晶。因此，對(duì)于在這種類型的容方式與商業(yè)制造期間預(yù)期的相同(去熱原、硅化等)。在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中，水分也會(huì)通過(guò)塞子轉(zhuǎn)移(15)。因流程驗(yàn)證