成體干細(xì)胞衰老的表觀遺傳調(diào)控

成體干細(xì)胞衰老的表觀遺傳調(diào)控

現(xiàn)在，世界上有一種嚴(yán)重的老齡化問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，到20世紀(jì)50年代，中國(guó)每三名老年人中有一位60歲的老年人，這無(wú)疑是一個(gè)嚴(yán)重的醫(yī)療和社會(huì)問(wèn)題。老年人組織和器官的穩(wěn)定維持能力和再生能力的降低是導(dǎo)致心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥和其他常見(jiàn)老年人疾病的主要原因。因此，深入理解身體的老員工的機(jī)制對(duì)于人口健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展至關(guān)重要。近年來(lái)，隨著生物科技的快速發(fā)展，人們對(duì)老員工的認(rèn)識(shí)不斷加深，老理論的研究進(jìn)入了一個(gè)百家爭(zhēng)鳴、共享的時(shí)代。關(guān)于老科技的幾個(gè)方面的錯(cuò)誤，包括程序性老齡化理論、自由基理論、端粒理論和干老素質(zhì)老素質(zhì)老素質(zhì)老素等。干老素質(zhì)老素證是人類衰老的重要?jiǎng)恿?。通過(guò)研究成體干老素質(zhì)干老素質(zhì)干老素質(zhì)干燥劑，可以緩解人類組織和器官的衰老，治療老年人和因素不良性疾病。成體干細(xì)胞的衰老受到眾多因素調(diào)控,表觀遺傳調(diào)控是其中的重要方面.表觀遺傳調(diào)控是指不涉及DNA序列改變、但可遺傳的可逆性變化,包括DNA甲基化(DNAmethylation)、染色質(zhì)重塑(chromatinremodeling)、組蛋白修飾(histonemodification)以及非編碼RNA(non-codingRNA)等.表觀遺傳機(jī)制通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和狀態(tài)進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá),在細(xì)胞命運(yùn)的決定以及生物個(gè)體發(fā)育中發(fā)揮重要作用.目前,成體干細(xì)胞衰老的表觀遺傳調(diào)控已成為衰老研究的熱點(diǎn).本文將著重介紹關(guān)于成體干細(xì)胞衰老的表觀遺傳調(diào)控的最新研究進(jìn)展.1老年老老干氧基因型的活性發(fā)生機(jī)制干細(xì)胞是指具有自我更新和分化能力的細(xì)胞,包括胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞等.不同于多能干細(xì)胞(如胚胎干細(xì)胞),成體干細(xì)胞缺乏分化成三個(gè)胚層的潛能,但是具有向特定終末細(xì)胞類型定向分化的能力,在特定條件下可以分化為不同的細(xì)胞類型.人類的大多數(shù)組織器官主要由終末分化細(xì)胞和少量成體干細(xì)胞組成.終末分化細(xì)胞死亡后需要被同類型的體細(xì)胞替代以維持器官的正常功能,否則將引起器官衰竭.成體干細(xì)胞是提供新的終末分化體細(xì)胞的重要來(lái)源.因此,在個(gè)體發(fā)育成熟后,成體干細(xì)胞在維持正常組織結(jié)構(gòu)與功能以及組織器官的再生等方面發(fā)揮重要作用.目前的許多研究已證明在衰老過(guò)程中成體干細(xì)胞將發(fā)生功能上的改變.對(duì)于造血系統(tǒng),根據(jù)年輕人群及老年人群(>65歲)的骨髓中造血干細(xì)胞(hematopoieticstemcells,HSCs)的研究結(jié)果顯示,隨著年齡增加,骨髓中HSCs活性呈現(xiàn)增強(qiáng)的趨勢(shì),且HSCs出現(xiàn)向髓性分化的趨勢(shì).從年老的小鼠中分離得到的HSCs向骨髓的遷徙和歸巢能力均出現(xiàn)缺陷.研究者通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性移植實(shí)驗(yàn)檢測(cè)供體HSCs的自我更新能力以及向各個(gè)譜系血細(xì)胞的再生能力,結(jié)果表明衰老的HSCs在長(zhǎng)周期(long-term,LT)免疫系統(tǒng)的重建方面出現(xiàn)缺陷.在衰老過(guò)程中,人體血液中的骨髓細(xì)胞數(shù)目增加,而淋巴細(xì)胞逐漸減少.研究者利用小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),這可能與衰老過(guò)程中髓系分化傾向的HSCs積累以及淋系分化傾向的HSCs耗竭有關(guān).在神經(jīng)系統(tǒng)中,衰老導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞(neuralstemcells,NSCs)向神經(jīng)元的分化能力下降,而向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化的趨勢(shì)增強(qiáng),提示衰老所伴隨的NSCs分化能力的紊亂.NSCs向膠質(zhì)細(xì)胞的分化傾向又可能與膠質(zhì)瘤的發(fā)生相關(guān).此外,對(duì)于嚙齒類動(dòng)物和人類而言,衰老伴隨著肌衛(wèi)星細(xì)胞再生和增殖能力的下降、同時(shí)向成纖維細(xì)胞譜系分化能力增強(qiáng),這是衰老過(guò)程中肌肉組織纖維化的重要原因.以上證據(jù)表明,成體干細(xì)胞在衰老過(guò)程中出現(xiàn)功能性退行.基于以上事實(shí),人們逐漸提出干細(xì)胞衰老的假說(shuō),認(rèn)為干細(xì)胞自我更新能力的紊亂以及分化能力的異常是引起衰老的重要原因.在整個(gè)生命進(jìn)程中,由于持續(xù)受到外界環(huán)境脅迫以及細(xì)胞內(nèi)損傷,成體干細(xì)胞逐漸發(fā)生自我更新以及分化能力的紊亂,導(dǎo)致成體干細(xì)胞的耗竭或惡性增殖,從而引發(fā)一系列衰老相關(guān)疾病(例如退行性疾病和癌癥).這些均提示了在衰老過(guò)程中維持成體干細(xì)胞的正常功能及活性可能對(duì)于降低癌癥以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率具有重要作用.2老熟細(xì)胞的表觀遺傳修飾染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變是細(xì)胞衰老的重要表征,其結(jié)果之一是基因組穩(wěn)定性的下降(圖1).染色質(zhì)水平上的表觀遺傳調(diào)控對(duì)于在外界環(huán)境刺激下維持正常干細(xì)胞命運(yùn)至關(guān)重要.在衰老過(guò)程中,成體干細(xì)胞伴隨著一系列表觀遺傳修飾的變化,包括DNA甲基化、組蛋白甲基化(如H4K20me3、H3K4me3、H3K9me和H3K27me3)和乙?；?如H4K16ac)修飾等(圖2).下面將重點(diǎn)介紹成體干細(xì)胞衰老過(guò)程中DNA以及組蛋白修飾的變化.2.1dna甲基化與組蛋白甲基化修飾協(xié)同調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)DNA甲基化作為表觀遺傳調(diào)控的重要機(jī)制之一,通過(guò)選擇性地將甲基添加到基因組DNA序列中特定的區(qū)域(例如CG核苷酸上的胞嘧啶),從而增加DNA穩(wěn)定性并引起基因沉默,發(fā)揮維持成體干細(xì)胞正常功能的作用.在早衰癥的患者及小鼠模型中,細(xì)胞內(nèi)DNA甲基化的整體水平降低.有趣的是,在小鼠HSCs中,某些特定的基因組區(qū)域出現(xiàn)DNA甲基化水平局部增高的現(xiàn)象(圖2).研究者通過(guò)DNA甲基化芯片將年輕小鼠以及衰老小鼠的HSCs進(jìn)行基因組范圍分析發(fā)現(xiàn),在衰老過(guò)程中參與多種造血細(xì)胞類型功能調(diào)控的基因啟動(dòng)子區(qū)域或者基因序列上的DNA甲基化均發(fā)生明顯上調(diào),包括在B細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵信號(hào)分子Blnk以及調(diào)控紅系細(xì)胞發(fā)生的基因Ank1.這表明衰老過(guò)程中HSCs向多譜系造血細(xì)胞分化過(guò)程中相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控與DNA甲基化密切相關(guān).另外,衰老HSCs中組蛋白甲基化相關(guān)PRC2復(fù)合體核心組分(如Ezh2、Suz12以及Eed)的基因CpG區(qū)域的DNA甲基化水平發(fā)生上調(diào),提示衰老過(guò)程中PRC2復(fù)合體組分表達(dá)水平的降低可能是由CpG區(qū)域DNA甲基化水平的增高引起的(圖2).基因組DNA的甲基化主要通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferases,DNMTs)建立和維持,目前已知的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶包括DNMT1、DNMT3a以及DNMT3b.越來(lái)越多的研究證據(jù)表明,DNMTs是重要的成體干細(xì)胞衰老調(diào)控因子.研究者通過(guò)HSCs的體內(nèi)移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在受體小鼠中無(wú)法檢測(cè)到條件性敲除Dnmt1小鼠供體來(lái)源的髓系細(xì)胞,證明Dnmt1缺陷造成HSCs向髓系細(xì)胞分化能力顯著降低.另外,從受體小鼠中再次分離Dnmt1缺陷的HSCs無(wú)法在受體小鼠中實(shí)現(xiàn)二次移植,說(shuō)明Dnmt1對(duì)維持HSCs正常的自我更新能力是必需的.由于Dnmt3a和Dnmt3b缺陷小鼠分別在4周齡及出生前死亡,因此研究者制備了在HSCs中同時(shí)條件性敲除Dnmt3a和Dnmt3b的小鼠.結(jié)果發(fā)現(xiàn),Dnmt3a/Dnmt3b同時(shí)缺失的HSCs仍具有向淋系以及髓系細(xì)胞定向分化的能力,但是在移植實(shí)驗(yàn)中其長(zhǎng)期造血重建能力喪失,由此說(shuō)明Dnmt3a和Dnmt3b對(duì)HSCs發(fā)揮正常的自我更新能力是必需的,而對(duì)于其向造血細(xì)胞分化的能力并非必需.此外,Dnmt3a敲除小鼠與野生型小鼠的NSCs在未分化階段無(wú)明顯差異,但在向神經(jīng)分化過(guò)程中其分化為神經(jīng)元的能力明顯下降(比野生型分化的神經(jīng)元數(shù)目少90%以上),而向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化能力增強(qiáng).通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀聯(lián)合基因組芯片(ChIP-on-chip)和基因表達(dá)譜芯片實(shí)驗(yàn),研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在Dnmt3a敲除的NSCs中,神經(jīng)元發(fā)生相關(guān)基因(如Dlx2、Sp8和Neurog2)表達(dá)出現(xiàn)下調(diào),與之相反,星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化相關(guān)基因(如Sparcl1、Nkx2-2)表達(dá)上調(diào),說(shuō)明Dnmt3a在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中起到激活神經(jīng)發(fā)生關(guān)鍵基因并抑制膠質(zhì)細(xì)胞分化相關(guān)基因表達(dá)的作用.值得注意的是,ChIP-on-chip實(shí)驗(yàn)證實(shí),Dnmt3a敲除的NSCs中,相關(guān)靶基因(如神經(jīng)分化關(guān)鍵基因)的表達(dá)下調(diào)與組蛋白H3第27位賴氨酸位點(diǎn)的三甲基化(即H3K27me3)修飾水平升高正相關(guān),揭示了DNA甲基化與組蛋白甲基化修飾協(xié)同調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá).2.2組蛋白修飾因子對(duì)基因轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控表觀遺傳機(jī)制中的組蛋白修飾主要是針對(duì)核心組蛋白N端尾部進(jìn)行翻譯后共價(jià)修飾,包括甲基化、乙?；⒘姿峄头核鼗?組蛋白修飾直接影響核小體的結(jié)構(gòu),并為其他蛋白(如轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、染色質(zhì)重塑因子)提供了與核小體DNA結(jié)合的位點(diǎn)(如具有轉(zhuǎn)錄激活作用的H3K4me3位點(diǎn)和具有轉(zhuǎn)錄抑制作用的H3K27me3位點(diǎn)),進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控.目前已有研究表明,組蛋白翻譯后修飾與成體干細(xì)胞的自我更新與分化、端粒維持、細(xì)胞代謝、DNA損傷修復(fù)等方面密切相關(guān).細(xì)胞核內(nèi)的組蛋白修飾水平和位置的變化是衰老的重要表征之一.基于酵母、果蠅以及線蟲(chóng)等物種的研究表明,組蛋白修飾因子在調(diào)控生物體的壽命方面起著關(guān)鍵性作用.2.2.1prc家族prc1和prc2的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制組蛋白甲基化修飾(如H3K27me3、H3K4me3等)依賴于組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(histonemethyltransferases,HMTs)在特異的賴氨酸和精氨酸位點(diǎn)進(jìn)行不同程度的甲基化(如單、雙、三甲基化).HMTs與其他一些調(diào)控蛋白相互作用,形成組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體,行使催化功能.Polycomb(PcG)和Trithorax(TrxG)家族復(fù)合體是兩類重要的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體,可以在組蛋白特異的賴氨酸位點(diǎn)上進(jìn)行甲基化修飾并相互拮抗,實(shí)現(xiàn)對(duì)成體干細(xì)胞功能的維持.PcG家族蛋白是成體干細(xì)胞重要的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子,主要包含PRC1和PRC2兩類蛋白復(fù)合體.其中PRC1復(fù)合體由Polycomb家族蛋白BMI1、RING1A、RING1B、MEL18(又命名為PcGringfingerprotein2,PCGF2)和CBX7蛋白構(gòu)成,該復(fù)合體的主要作用是將組蛋白H2A第119位賴氨酸位點(diǎn)進(jìn)行單泛素化的標(biāo)記,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)招募PRC2復(fù)合體的作用.PRC2復(fù)合體包括組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶EZH1(enhancerofZeste1)、EZH2(enhancerofZeste2)以及非催化組分EED(embryonicectodermdevelopment)、SUZ12(suppressorofZeste12homolog)等,其主要負(fù)責(zé)H3K27me3和H1K26me3的產(chǎn)生,起到抑制基因表達(dá)的作用.目前對(duì)PcG家族的研究集中在PRC1、PRC2復(fù)合體的幾個(gè)關(guān)鍵組分上.PRC1重要組分Bmi1的缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠生長(zhǎng)遲緩、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常(表現(xiàn)為嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào))以及造血系統(tǒng)功能衰退(表現(xiàn)為骨髓發(fā)育不全和淋巴以及骨髓譜系來(lái)源的細(xì)胞發(fā)育缺陷),最終由于早衰而導(dǎo)致動(dòng)物死亡,提示了Bmi1可能通過(guò)影響成體造血系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)衰老過(guò)程.Bmi1缺陷小鼠中的HSCs在競(jìng)爭(zhēng)移植實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出長(zhǎng)周期造血重建活性的降低,基因芯片結(jié)果顯示Bmi1缺陷小鼠HSCs中細(xì)胞周期抑制因子p16INK4a和p19ARF表達(dá)升高.其中p16INK4a表達(dá)升高會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖停滯,而p19ARF表達(dá)升高會(huì)使得p53以及其下游靶基因Wig1表達(dá)水平升高,最終導(dǎo)致HSCs死亡.這說(shuō)明在發(fā)育過(guò)程中Bmi1參與調(diào)節(jié)HSCs的自我更新能力.在Bmi1缺失的HSCs中,B細(xì)胞分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Ebf1和Pax5表達(dá)水平升高,研究者進(jìn)一步通過(guò)ChIP實(shí)驗(yàn)證實(shí)Ebf1和Pax5基因表達(dá)升高與抑制性H3K27me3修飾水平明顯降低有關(guān),說(shuō)明Bmi1通過(guò)維持分化關(guān)鍵因子H3K27me3修飾水平的穩(wěn)定性實(shí)現(xiàn)抑制分化相關(guān)基因的表達(dá)并調(diào)控HSCs的分化.此外,Bmi1也參與了NSCs自我更新及分化的調(diào)節(jié).從Bmi1缺失或敲低的成年小鼠中分離得到的NSCs均表現(xiàn)出自我更新能力的受損.對(duì)于年輕的Bmi1缺陷成年小鼠,神經(jīng)系統(tǒng)中膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生增多,經(jīng)體外傳代培養(yǎng)的NSCs其分化為神經(jīng)元的能力下降.這些結(jié)果說(shuō)明Bmi1參與調(diào)節(jié)HSCs和NSCs的自我更新和分化能力,是成體造血系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)衰老的重要調(diào)節(jié)因子.甲基轉(zhuǎn)移酶EZH1和EZH2是PcG家族PRC2復(fù)合體中的催化組分,其生物學(xué)功能同HSCs密切相關(guān).EZH1有助于維持HSCs處于未分化的穩(wěn)定狀態(tài),避免細(xì)胞衰老的發(fā)生.細(xì)胞正常衰老程序的起始依賴于腫瘤抑制因子信號(hào)通路(包括ARF、p53以及RB-p16INK4a信號(hào)通路)的激活,程序性衰老被認(rèn)為是細(xì)胞防御腫瘤發(fā)生的保護(hù)機(jī)制.衰老HSCs中Ezh1的缺失造成p16INK4a以及ARF的表達(dá)水平升高,從而引起細(xì)胞衰老加速,主要表現(xiàn)為移植實(shí)驗(yàn)中Ezh1缺失的HSCs無(wú)法體內(nèi)存活,且出現(xiàn)歸巢能力缺陷.在Ezh1缺失的HSCs中敲除p16INK4a和ARF可以延緩細(xì)胞衰老,從而逆轉(zhuǎn)Ezh1缺失引起的造血系統(tǒng)功能缺陷,這表明Ezh1通過(guò)抑制p16INK4a以及ARF的表達(dá)從而防止HSCs的衰老.另外,Ezh1的缺失會(huì)造成PRC2復(fù)合體介導(dǎo)的H3K27me和H3K27me2修飾的改變,從而引起一系列基因表達(dá)變化(如細(xì)胞周期相關(guān)因子Cdc6、Cdk1,造血功能調(diào)節(jié)因子Runx1以及衰老調(diào)節(jié)因子Bmp2),最終導(dǎo)致小鼠HSCs數(shù)量的急劇減少及自我更新能力的降低.相比之下,Ezh2通過(guò)H3K27位甲基化修飾抑制衰老關(guān)鍵因子INK4a/ARF的表達(dá),從而起到抑制衰老的作用.長(zhǎng)周期HSCs(LT-HSCs)實(shí)驗(yàn)表明,衰老小鼠Ezh2的表達(dá)量與年輕小鼠相比明顯降低,Ezh2的表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致對(duì)p16INK4a的表觀抑制作用減弱,從而誘發(fā)了細(xì)胞衰老.此外,間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcells,MSCs)中Ezh2表達(dá)的升高,可以促進(jìn)p16INK4A和ARF位點(diǎn)上H3K27me3修飾水平升高,抑制衰老進(jìn)程.以上研究結(jié)果表明,PcG家族PRC1和PRC2復(fù)合體通過(guò)調(diào)控組蛋白甲基化、抑制衰老基因p16INK4a和ARF的表達(dá),從而發(fā)揮其抗器官的退化及延長(zhǎng)壽命的作用.TrxG復(fù)合體負(fù)責(zé)催化具有激活作用的組蛋白賴氨酸修飾位點(diǎn),通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)H3K4me3修飾,從而激活基因的表達(dá).TrxG復(fù)合體通過(guò)與PcG家族蛋白協(xié)同調(diào)控組蛋白甲基化修飾水平,共同維持成體干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài).TrxG家族Mll1(mixed-lineageleukemia-1)的缺失可以造成HSCs自我更新能力的缺陷以及NSCs多向分化能力的減弱.Mll1通過(guò)催化H3K4me3修飾,從而激活p16INK4a的表達(dá).這種在p16INK4a基因位點(diǎn)上由PcG介導(dǎo)的H3K27me3修飾到TrxG介導(dǎo)的H3K4me3修飾的轉(zhuǎn)變,是激活p16INK4a表達(dá)并進(jìn)一步引起衰老的重要因素,說(shuō)明激活與抑制性的組蛋白甲基化修飾之間的平衡調(diào)節(jié)至關(guān)重要.組蛋白脫甲基酶與甲基轉(zhuǎn)移酶的作用相反,可以特異性移除組蛋白上賴氨酸位點(diǎn)上的甲基,在衰老過(guò)程中干細(xì)胞正常功能的維持和染色質(zhì)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用.例如,組蛋白H3K27me3位點(diǎn)特異的脫甲基酶Jmjd3參與調(diào)節(jié)NSCs的分化.Jmjd3敲低小鼠的NSCs在分化過(guò)程中,Pax6、Nestin以及Sox1等神經(jīng)干細(xì)胞特異基因的表達(dá)與野生型相比明顯降低,造成NSCs對(duì)神經(jīng)分化信號(hào)反應(yīng)的敏感性降低,最終導(dǎo)致其分化能力的降低.Lsd1(lysine-specificdemethylase1)是負(fù)責(zé)激活性修飾位點(diǎn)H3K4me1和H3K4me2的去甲基酶.向小鼠腦內(nèi)注射Lsd1活性抑制劑(pargyline或tranylcypromine)或者利用表達(dá)敲低Lsd1的siRNA慢病毒注射以感染小鼠海馬后,BrdU陽(yáng)性的NSCs(代表新分裂的NSCs)數(shù)目明顯少于野生型,說(shuō)明Lsd1參與了NSCs增殖的調(diào)控.ChIP實(shí)驗(yàn)表明Lsd1敲低的小鼠NSCs中,細(xì)胞增殖關(guān)鍵基因(如p21以及pten)啟動(dòng)子區(qū)的H3K4me1和H3K4me2修飾水平比野生型明顯升高,從而引起這些基因表達(dá)升高并造成細(xì)胞增殖能力下降.這進(jìn)一步揭示了Lsd1通過(guò)調(diào)控基因啟動(dòng)子區(qū)H3K4me1和H3K4me2的水平起到抑制細(xì)胞增殖的作用.對(duì)組蛋白脫甲基酶的活性以及甲基轉(zhuǎn)移酶與脫甲基酶的相互作用的深入細(xì)致研究,對(duì)揭示衰老過(guò)程中成體干細(xì)胞組蛋白甲基化修飾的可變調(diào)節(jié)機(jī)制同樣至關(guān)重要.2.2.2hdacs和類的分子活性組蛋白乙?；侵冈诮M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histoneacetyltransferases,HATs)和組蛋白去乙?；?histonedeacetylases,HDACs)協(xié)調(diào)作用下,發(fā)生在組蛋白H3、H4N端特定保守的賴氨酸位點(diǎn)上的乙?；?組蛋白乙酰化有利于疏松核小體結(jié)構(gòu)、促進(jìn)DNA與組蛋白八聚體的解離,從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合,發(fā)揮激活基因轉(zhuǎn)錄的作用.目前已有報(bào)道指出組蛋白乙?；揎梾⑴c壽命調(diào)控.在大腦以及肝臟等組織器官中組蛋白乙?；降淖兓c衰老性組織退行密切相關(guān).以下將主要介紹組蛋白去乙?；诟杉?xì)胞衰老中的調(diào)節(jié)作用.組蛋白去乙?；揎椨蒆DACs家族介導(dǎo).HDACs家族根據(jù)序列同源性以及輔因子的不同可劃分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四類亞家族,其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ亞家族的HDACs需要Zn2+作為其輔因子,包括11個(gè)成員(HDAC1~11).而HDACsⅢ(又命名為sirtuins)則需要NAD+作為其輔因子,包括7個(gè)成員(SIRT1~7).Ⅰ和Ⅱ類HDACs蛋白參與調(diào)控成體干細(xì)胞及前體細(xì)胞的增殖與分化.在成體小鼠NSCs中敲低Hdac3、Hdac5以及Hdac7導(dǎo)致其增殖能力降低,而體內(nèi)敲除Hdac2則加速NSCs增殖.HDACsⅢ(sirtuin)家族蛋白與衰老的關(guān)系是長(zhǎng)期以來(lái)研究的熱點(diǎn).與酵母Sir2同源的人類SIRT1和SIRT6蛋白對(duì)維持衰老過(guò)程中成體干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要.SIRT1負(fù)責(zé)染色質(zhì)H1K26、H3K9和H4K16位點(diǎn)的去乙?；揎?因此,當(dāng)SIRT1缺失時(shí),細(xì)胞內(nèi)H1K26、H3K9和H4K16位點(diǎn)的乙?；诫S即升高(圖2).小鼠Sirt1的表達(dá)