替米考星載農(nóng)藥芯的制備

替米考星載農(nóng)藥芯的制備

20世紀(jì)80年代，英國(guó)開(kāi)發(fā)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)動(dòng)物的專(zhuān)用抗生素用于抑制g-和部分g-、霉菌和螺旋體。特別是對(duì)各種根類(lèi)和螺旋體尤其有很強(qiáng)的抑制作用。臨床上主要用于治療革蘭氏肺炎、巴氏桿菌感染和由豪華石引起的感染。包衣是藥劑學(xué)中最常用的方法之一,藥物經(jīng)包衣后能達(dá)到以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):①掩蓋藥物的味道,減少不良刺激;②防潮、避光、增加藥物穩(wěn)定性;③可制成緩控釋制劑,達(dá)到定時(shí)定位釋放的目的;④克服配伍禁忌;⑤適合復(fù)方制劑的配伍等。首先制備替米考星微丸丸芯,然后進(jìn)行腸溶包衣,以期達(dá)到掩味、減少藥物刺激等作用。本文探討了不同的包衣處方對(duì)藥物釋放度的影響,從而確定了替米考星微丸腸溶制劑的最佳處方。1儀器和試劑盒1.1試劑和試劑廠替米考星原料藥(含量83.88%),批號(hào)201001008,山東久隆精細(xì)化工有限公司;藥用淀粉,批號(hào)200908001;藥用糊精,批號(hào)200908001,山西馭龍藥業(yè)輔料有限公司;羥丙基甲基纖維素,批號(hào)0811018,西安惠安纖維素化工有限公司;丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ,批號(hào)20090609,連云港鼎盛醫(yī)藥材料有限公司;丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ,批號(hào)20090718,浙江中維藥業(yè)有限公司;鄰苯二甲酸二乙酯,成都市科龍化工試劑廠;十二烷基硫酸鈉,北京鼎國(guó)生物技術(shù)有限責(zé)任公司;鹽酸,重慶化學(xué)試劑有限公司;磷酸三鈉、無(wú)水乙醇及其他試劑均為分析純。1.2英格造粒面包E-50軸向單螺桿擠出機(jī),CGC-350多功能滾圓機(jī),重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司;RCZ-6B2型藥物溶出儀,上海黃海藥檢儀器有限公司;U-1800紫外/可見(jiàn)分光光度計(jì),日立公司;標(biāo)準(zhǔn)篩,浙江上虞市紗篩儀器廠。2方法和結(jié)果2.1軟材的制備按處方量稱取藥物與輔料,過(guò)100目篩,混合均勻,以1%羥丙基甲基纖維素為粘合劑制作軟材,用孔徑0.6mm的篩孔以35r/min的擠出速度擠出,擠出后在滾圓機(jī)內(nèi)以600r/min的速度滾轉(zhuǎn)3min,微丸于50℃干燥6h。篩分后取20～30目的微丸作為合格的微丸。2.2獨(dú)立液的制備稱取處方量的丙烯酸樹(shù)脂,加無(wú)水乙醇,磁力攪拌1h使其溶解后,加入抗靜電劑SDS和增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯。過(guò)濾備用。2.3老化溫度將替米考星載藥微丸置滾圓機(jī)內(nèi),設(shè)置轉(zhuǎn)盤(pán)速度120r/min,鼓風(fēng)頻率25Hz,進(jìn)風(fēng)溫度45℃,霧化壓力0.1MPa,蠕動(dòng)泵流速6mL/min,包衣結(jié)束后40℃老化4h。2.4累積釋放度測(cè)定按《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XD第二法方法1,先以0.1moL/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì),2h后加磷酸鹽緩沖液調(diào)pH為6.8,轉(zhuǎn)速100r/min,溫度(37±0.5)℃,定時(shí)取溶液5mL,0.45μm濾過(guò),同時(shí)補(bǔ)加溶出介質(zhì)5mL,用紫外分光光度法測(cè)替米考星的含量,計(jì)算累積釋放度。2.5氨基乙酸鈉對(duì)酶分解的影響2.5.1微丸的成膜和釋放度丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ在pH6以上的介質(zhì)中溶解,丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ在pH7以上的介質(zhì)中溶解。Ⅱ號(hào)樹(shù)脂外觀較差,低粘度,包衣時(shí)不易發(fā)生粘連。Ⅲ號(hào)樹(shù)脂易成膜,光澤較好,但易粘連。實(shí)際應(yīng)用的是Ⅱ號(hào)和Ⅲ號(hào)一定比例的混和物。本實(shí)驗(yàn)考察了丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ和丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ不同比例(1∶1、2∶1、4∶1)對(duì)藥物釋放的影響。實(shí)驗(yàn)中固定SDS用量為聚合物的0.1%,鄰苯二甲酸二乙酯用量為聚合物的20%,包衣增重20%。包衣結(jié)束后40℃烘箱中熱處理4h,考察包衣膜抗酸性及體外釋放度,結(jié)果如圖1所示。由圖1可見(jiàn),微丸包衣處方中丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ號(hào)比例的增加,藥物的釋放速度減慢,但是隨著丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ的增加,微丸在包衣過(guò)程中的粘連也比較嚴(yán)重。本實(shí)驗(yàn)最終確定丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ和Ⅲ的合適比例為2∶1。2.5.2增塑劑用量對(duì)藥物釋放的影響用丙烯酸樹(shù)脂包衣,必須加入增塑劑,以降低聚合物的最低成膜溫度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。固定丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ和丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ的比例為2∶1,包衣增重20%,SDS用量0.1%,增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯的用量(以占Ⅱ、Ⅲ號(hào)丙烯酸樹(shù)脂聚合物量計(jì))為20%、30%、40%,包衣微丸于40℃烘箱中熱處理4h,結(jié)果如圖2所示。由圖2可知,增塑劑的用量對(duì)藥物在酸介質(zhì)中的釋放有顯著的影響。隨著增塑劑用量的增加,藥物在酸介質(zhì)中的的釋放速度減慢。但是當(dāng)增塑劑的用量為40%時(shí),微丸在烘干過(guò)程中粘連嚴(yán)重。所以確定增塑劑的用量為30%。2.5.3二烷基硫酸鈉sds抗靜電劑在包衣過(guò)程中出現(xiàn)了靜電現(xiàn)象,為防止靜電產(chǎn)生,分別加入相當(dāng)于聚合物0.1%、0.2%、0.3%的十二烷基硫酸鈉(SDS)作為抗靜電劑。隨著SDS用量增加,釋放度增加,這是因?yàn)樗苄缘腟DS起到致孔作用,當(dāng)SDS量達(dá)0.2%時(shí),靜電基本消失,因此選擇加入0.2%SDS(圖3)。2.5.4增重對(duì)藥物釋放的影響包衣增重決定包衣薄膜的厚度,隨著包衣厚度的增加,藥物在酸中釋放度減少。微丸的包衣增重以理論包衣增重計(jì)算。理論包衣增重=(包衣后質(zhì)量-包衣前質(zhì)量)/包衣前質(zhì)量。固定丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ和Ⅲ的比例為2∶1,增塑劑用量30%,抗靜電劑SDS用量0.2%,考察不同包衣增重(20%、25%、30%)對(duì)藥物釋放的影響,結(jié)果如圖4所示。由圖4可知,理論包衣增重達(dá)到20%時(shí),微丸在酸中2h釋放度已經(jīng)小于10%,符合《中國(guó)藥典》對(duì)腸溶制劑的規(guī)定,所以選擇包衣增重為20%。3增塑劑和sds用量的影響丙烯酸樹(shù)脂是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的包衣材料,具有安全、操作簡(jiǎn)單、干燥好、藥物受濕熱影響小、成本低、質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)采用丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ和丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ的適當(dāng)比例及包衣增重來(lái)控制藥物的釋放速度。發(fā)現(xiàn)隨著丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ用量的增加藥物在酸中釋放減慢,但是粘連也隨之加重。丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ和Ⅲ在2∶1的比例時(shí),藥物釋放穩(wěn)定,微丸粘連也不嚴(yán)重。采用丙烯酸樹(shù)脂包衣需要增塑劑。增塑劑能增加成膜材料的可塑性,使其形成的膜柔軟、韌性、不易破裂。增塑劑的用量增加,藥物釋放速度減慢,抗酸性增強(qiáng)。但是增塑劑用量加大,在微丸的烘干過(guò)程中易發(fā)生粘連。由于在包衣過(guò)程中產(chǎn)生了靜電,微丸吸附在滾圓桶壁上,所以在包衣處方中加入抗靜電劑十二烷基硫酸鈉(SDS)。但是SDS是親水性物質(zhì),起到致孔劑的作用,