化學(xué)治療藥物

化學(xué)治療藥物化學(xué)治療藥物

ChemotherapeuticDrugs學(xué)習(xí)提要掌握喹諾酮及磺胺類藥物的作用機制及區(qū)別點掌握各組喹諾酮藥物的抗菌特性掌握喹諾酮及磺胺類藥物的臨床應(yīng)用及常見不良反應(yīng)及產(chǎn)生耐藥機制

化學(xué)治療藥物Ideal:對細(xì)菌等病原微生物、寄生蟲和癌細(xì)胞有選擇性殺滅作用對Host無毒或輕度毒性NoteHost,PathogenandDrugsReasonable,SafetyandEffective治療指數(shù)=LD50/ED50CertainSafetyFactor確實安全系數(shù)化療指數(shù)越大則說明藥物毒性越低治療指數(shù)大于5，可做臨床研究治療效果越高？

化療指數(shù)ChemotherapeuticindexUnsatisfactoryofsafetymargin不滿意的安全界量系數(shù)安全系數(shù)=LD5/ED95Or=LD1/LD99基本無害劑量/基本有效劑量CELLMEMBERANECELLWALLDNARibosomesPABATHFAmRNASulfonamaidesTrimethoprimInhibitorsofmetablismFluoroquinolonesRifampinInhibitorsofnucleicacidfunctionorsynthesisTetracyclinesAminoglycosidesMacrolidesClindamycinChloramphenicolInhibitorsofproteinsynyhesisB-LactamsVancomycinInhibitorsofcellwallsynthesis磺胺類Sulphonamides甲氧芐啶類TrimethprimSulfonamidesTrimethoprim1932年德國Domagk發(fā)現(xiàn)帶有磺酰胺基團的一種染料白浪多息可有效地治療受細(xì)菌致命感染的實驗動物。之后他用此藥治好了自己小女兒的鏈球菌感染的細(xì)菌性血液中毒——磺胺新藥誕生了。1939年他獲得了諾貝爾生理及醫(yī)藥獎。潔爾滅Zephirol白浪多息ProntosilStreptozon氨苯磺胺異煙肼Neoteben

SupercoiledDNADNAGyrasePteridine+PABA二氫葉酸還原酶二氫蝶酸合成酶嘌呤嘧啶二氫蝶酸四氫葉酸二氫葉酸RelaxedDNA甲氧芐啶-復(fù)方新諾明葉酸合成抑制劑-磺胺類Woods–Fildes學(xué)說Antifolatedrugs磺胺藥+TMP：雙重阻斷細(xì)菌的葉酸代謝【作用機制】抗葉酸藥：干擾細(xì)菌葉酸的合成TMP對細(xì)菌二氫葉酸還原酶的敏感性>哺乳類二氫葉酸還原酶50000倍Trimethoprim:dihydrofolatereductaseSulphonamides:dihydropteroatesynthetaseFig.SynergismbetweentrimethoprimandsulfamethoxazoleontheinhibitionofgrowthofEscherichiacoli.Numberofbacteria(Arbitraryunits)Hours1005005100NodrugTrimethoprimSulfamethoxazoleCo-trimoxazole二氫喋酸合成酶敏感性大量產(chǎn)生PABA細(xì)胞膜對磺胺藥的通透性下降【耐藥機制】【抗菌譜】革蘭氏陽性菌、陰性菌、諾卡氏菌、衣原體、弓形體、瘧原蟲、放線菌和卡氏肺囊蟲有抑制作用對支原體、螺旋體無效可以刺激立克次體生長【臨床應(yīng)用】主要用于敏感菌引起尿路感染多采用復(fù)方制劑co-trimethoprim-sulphamethoxazoleco-trimoxazole卡氏肺囊蟲性肺炎諾卡氏菌感染弓形體病氯喹耐藥的惡性瘧疾過敏反應(yīng)，藥物毒性5%患者出現(xiàn)明顯不適過敏反應(yīng)：磺胺類產(chǎn)生交叉過敏泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿造血系統(tǒng)反應(yīng)：血小板機能不全、溶血性或再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少、白血病樣反應(yīng)妊娠后期服用：新生兒出現(xiàn)核黃疸艾滋病患者：50％以上產(chǎn)生不良反應(yīng)【不良反應(yīng)】奎諾酮類Quinolones負(fù)超螺旋DNADNA回旋酶嘌呤嘧啶子代DNADNA雙鏈喹諾酮-核酸合成抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶IV細(xì)胞分化-正超螺旋DNA后鏈切口后鏈前移封口

ActionoftypeIIDNAtopoisomerase【藥理作用】【耐藥機制】細(xì)菌DNA螺旋酶基因的單核苷酸改變螺旋酶突變外膜通透性的改變主動將藥物泵出體外第一代：萘啶酸—部分G-菌有效，抗菌譜窄。第二代：吡哌酸—尿路和腸道感染。第三代：氟喹諾酮類—抗菌譜廣敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、腸道、細(xì)菌性前列腺炎等感染【臨床應(yīng)用】氧氟沙星&環(huán)丙沙星:

偶爾用于結(jié)核病諾氟沙星norfloxacin依諾沙星enoxacinGram-陰性和陽性菌引起的尿路感染和前列腺炎有效對全身感染無效抗菌譜與諾氟沙星相似口服吸收好、血藥濃度和組織濃度高于諾氟沙星體內(nèi)抗菌作用強于諾氟沙星對MRSA不敏感III環(huán)丙沙星Ciprofloxacin氧氟沙星ofloxacin對腸桿菌科細(xì)菌和革蘭氏陰性菌感染尤其效佳可用于伴隨囊腫性纖維化的假單胞菌屬細(xì)菌感染與b-內(nèi)酰胺類合用，具有增效作用最初用于前列腺炎和性傳播感染對皮膚感染有益上呼吸道感染氟羅沙星fleroxacin斯帕沙星Sparfloxacin特點：抗革蘭氏陽性菌的作用增強抗陰性菌作用〈環(huán)丙沙星抗菌活性強于諾氟沙星、氧氟沙星及環(huán)丙沙星III

克林沙星Clinafloxacin抗菌活性:環(huán)丙沙星和司帕沙星的4-8倍對多藥耐藥菌也有極好活性本品對厭氧菌活性高，是司帕沙星和環(huán)丙沙星的8和16倍Warner-Lambert公司IV曲伐沙星trovafloxacin莫西沙星moxifloxacin抗G+菌：強；抗厭氧菌非典型性肺炎（Atypicalpneumoniaagents）；衣原體（chlamydia）;支原(質(zhì))體（mycoplasma）；軍團桿菌屬（legionela）RespiratoryfluoroquinolonesLevofloxacin左氧氟沙星Gatifloxacin加替沙星Gemifloxacin吉米沙星Moxifloxacin莫西沙星口服吸收好，生物利用度在70％～95％【體內(nèi)過程】藥物的組織穿透性好，分布廣泛培氟沙星&氧氟沙星進入腦脊液胃腸道發(fā)生螯合:鋁、鎂等抗酸藥

難溶性物質(zhì)

影響吸收多數(shù)經(jīng)腎臟排出特點:部分經(jīng)肝P450酶代謝抑制肝P450酶對其他藥物的代謝如theophylline的血濃度增加產(chǎn)生驚厥【藥物相互作用】消化道癥狀：惡心、食欲不振、腹瀉等中樞神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、煩躁、失眠、頭暈、癲癇軟骨發(fā)育從乳汁分泌光敏反應(yīng)抗菌后效應(yīng)PostantibioticEffects(PAE)PAE=T-CPAEinvivo>PAEinvitro

【注意事項】ApprovedandInvestigationalFluoroquinolonesintheUnitedStatesFluoroquinolone

(brand

name)ManufacturerFormulationsCommentsFDA-approved

Norfloxacin(Noroxin)Merck&Co,Inc400-mgtabletsEssentiallylimitedtourinarytractinfections

Ciprofloxacin(Cipro)BayerCorporation100-,250-,500-,and750-mgtablets;solutionforIVinfusion(200mg/20mLinvialsandflexiblecontainers)Improvedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuse

Ofloxacin(Floxin)Ortho-McNeilPharmaceuticals200-,300-,and400-mgtablets;solutionofIVinfusion(4mg/mL,50mL)Improvedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuse

Enoxacin(Penetrex)Rh?ne-PoulencRorer200-and400-mgtabletsImprovedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuse

Lomefloxacin*(Maxaquin)Unimed400-mgtabletsImprovedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuse

Levofloxacin(Levaquin)Ortho-McNeilPharmaceuticals250-and500-mgtablets;solutionforIVinfusion(500mg/20mL)Improvedactivityagainstgram-positiveandatypicalpathogens

Sparfloxacin*(Zagam)Rh?ne-PoulencRorer200-mgtabletsImprovedactivityagainstgram-positiveandatypicalpathogens

Trovafloxacin(Trovan)PfizerInc100-and200-mgtablets;solutionforIVinfusioninsingle-usevialsImprovedactivityagainstgram-positiveandatypicalpathogensInvestigationalfluoroquinolones

Moxifloxacin

Improvedactivityagainstgram-positivebacteria,atypicalpathogens,andanaerobes

Ga