備課素材：胰島素的生理作用及分泌調(diào)節(jié) 第一學(xué)期高中生物學(xué)選擇性必修一

胰島素的生理作用及分泌調(diào)節(jié)胰島素的作用機(jī)制1、胰島素

人胰島素是含有51個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)激素,分子量5.8kD。胰島素由A和B兩條多肽鏈經(jīng)兩個(gè)二硫鍵相連,如果二硫鍵斷開(kāi),則胰島素失去活性。在β細(xì)胞內(nèi),前胰島素原(preproinsulin)在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中水解為胰島素原(poinsulin)。胰島素原是由86個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽鏈,由C腳(onneetingpide,pepide)將A、B多肽鏈連接。胰島素原被運(yùn)至高爾基復(fù)合體進(jìn)一步加工,最后經(jīng)剪切形成胰島素和C肽。C肽沒(méi)有胰島素的生物活性,但它的合成與釋放和胰島素同步,因此可通過(guò)測(cè)定血中C肽的含量間接反映胰島β細(xì)胞的分泌功能。

正常成年人空腹基礎(chǔ)血漿胰島素濃度為5~20mU/L(35~145pmol/L),進(jìn)餐后約1小時(shí)可上升至基礎(chǔ)值的5~10倍。胰島素在血液中以與血漿蛋白結(jié)合和游離兩種形式存在,兩者間保持動(dòng)態(tài)平衡，只有游離的胰島素具有生物活性。血中胰島素半衰期只有5-8分鐘，主要經(jīng)肝、腎及外周組織滅活。Banting等因發(fā)現(xiàn)胰島素獲得1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),胰島素的發(fā)現(xiàn)是醫(yī)學(xué)史上一個(gè)偉大的里程碑。2、胰島素受體

胰島素受體(insulinrceplo)屬于酪氨酸激酶受體家族成員,幾乎分布于哺乳動(dòng)物所有細(xì)胞膜中。不同組織細(xì)胞胰島素受體的數(shù)量存在差異,如在肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞可有(2-3)x10*5個(gè)受體，而在紅細(xì)胞僅有40多個(gè),這就決定了不同組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性的差異。胰島素受體是由兩個(gè)α亞單位和兩個(gè)β亞單位以二硫鍵相連形成的四聚體跨膜蛋白，α亞單位位于細(xì)胞膜外，是與胰島素結(jié)合的部位;β亞單位分為三個(gè)結(jié)構(gòu)域:N末端的194個(gè)氨基酸殘基為膜外結(jié)構(gòu)域;中間的23個(gè)氨基酸殘基組成跨膜結(jié)構(gòu)域;C末端的膜內(nèi)結(jié)構(gòu)具有酪氨酸激酶活性的片段。3、胰島素的作用機(jī)制

胰島素的作用是通過(guò)胰島素受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)蛋白活化和相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程(圖1-20):①胰島素與靶細(xì)胞膜上胰島素α受體亞單位結(jié)合;②胰島素受體β亞單位的酪氨酸殘基磷酸化,激活受體內(nèi)酪氨酸蛋白激酶;③激活的酪氨酸蛋白激酶使細(xì)胞內(nèi)耦聯(lián)的胰島素受體底物(insulinreceptorsubstrate,IRS)蛋白的酪氨酸殘基磷酸化;④經(jīng)過(guò)IRS下游信號(hào)途徑,如磷酸肌醇3激酶(phos-phoinositide3-kinase,PI3-K)、絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)等途徑逐級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),引發(fā)蛋白激酶、磷酸酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終引起生物學(xué)效應(yīng),包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),糖原、脂肪及蛋白質(zhì)的合成，以及一些基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

IRS是介導(dǎo)胰島素作用的關(guān)鍵蛋白，目前發(fā)現(xiàn)多種IRS,如IRS-1~IRS-4,分別表達(dá)于不同的組織細(xì)胞,參與不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。IRS-1表達(dá)于各種組織細(xì)胞中,但主要是骨骼肌細(xì)胞,IRS-1也是IGF-1受體的底物,主要影響細(xì)胞生長(zhǎng);IRS-2也表達(dá)于各種組織細(xì)胞中,但在肝臟和胰島β細(xì)胞大量表達(dá),主要影響肝的代謝和胰島β細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化;IRS-3存在于腦和脂肪等組織中,參與脂代謝調(diào)節(jié);IRS-4分布于垂體和腦組織中。胰島素受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中許多環(huán)節(jié)障礙均可導(dǎo)致胰島素抵抗(insuinreistance)的發(fā)生,甚至引起2型糖尿病。胰島素抵抗是胰島素靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降,即需要更大量胰島素才能產(chǎn)生正常的生物效應(yīng)。目前認(rèn)為,胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病、高血壓和高血脂等疾病發(fā)生發(fā)展的最重要的原因之一。胰島素的生物作用

胰島素是促進(jìn)物質(zhì)合成代謝,維持血糖濃度穩(wěn)定的關(guān)鍵激素,對(duì)于機(jī)體能源物質(zhì)的儲(chǔ)存及生長(zhǎng)發(fā)育有重要意義。胰島素作用的靶組織主要是肝、肌肉和脂肪組織。

胰島素與靶細(xì)胞的受體結(jié)合后,按照引起效應(yīng)的時(shí)間順序,表現(xiàn)為即刻作用、快速作用和延緩作用。即刻作用發(fā)生在數(shù)秒鐘內(nèi),通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的磷酸化,促進(jìn)靶細(xì)胞葡萄糖、氨基酸以及K*的內(nèi)向轉(zhuǎn)運(yùn);快速作用發(fā)生在數(shù)分鐘內(nèi)通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)酶的活性,促進(jìn)糖原合成糖酵解、蛋白質(zhì)合成;延遲作用發(fā)生在數(shù)小時(shí)或數(shù)天后,通過(guò)調(diào)控多種基因的表達(dá),促進(jìn)脂肪、蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞生長(zhǎng)。1、對(duì)糖代謝的作用

空腹血糖3.9~6.1mmol/L、餐后2小時(shí)血糖<7.8mmol/L時(shí)為正常血糖濃度。當(dāng)血糖濃度升高時(shí),胰島素是體內(nèi)唯一降低血糖的激素。胰島素的降糖作用主要通過(guò)減少血糖的來(lái)源(抑制肝糖原分解和糖異生作用)以及增加血糖的去路(促進(jìn)糖原合成、外周組織氧化利用和轉(zhuǎn)化為非糖物質(zhì)等)實(shí)現(xiàn)的。(1)促進(jìn)糖原的合成、抑制糖原分解:血糖升高時(shí)，胰島素可通過(guò)促進(jìn)糖原合成抑制糖原分解來(lái)維持血糖的穩(wěn)定。肌糖原和肝糖原是機(jī)體最重要的糖原形式，在細(xì)胞內(nèi)一系列糖原合成酶的催化下由葡萄糖轉(zhuǎn)化而來(lái)。安靜時(shí),肌肉主要利用脂肪酸氧化提供能量,在肌肉活動(dòng)時(shí)則主要利用葡萄糖氧化提供能量。肌肉收縮誘發(fā)肌細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)增加,葡萄糖攝入增多,葡萄糖迅速進(jìn)入肌肉組織,以肌糖原形式儲(chǔ)存?zhèn)溆?。胰島素也能通過(guò)增加肝臟糖原合成酶的活性促進(jìn)肝糖原合成以及抑制磷酸化酶活性阻止肝糖原分解。(2)抑制糖異生:糖異生的主要前體物質(zhì)是乳酸、丙酮酸、甘油及生糖氨基酸等非糖物質(zhì),肝臟是糖異生的主要器官。血糖升高時(shí)，胰島素能抑制糖異生途徑中關(guān)鍵酶的活性，如葡萄糖-6-磷酸酶、果糖1,6-二磷酸酶等,從而減少通過(guò)糖異生途徑轉(zhuǎn)化的葡萄糖。(3)促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化利用:外周組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)是通過(guò)細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucosetransporter,GLUT)介導(dǎo)的。不同的GLUT在組織分布、對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)效率及作用機(jī)制有一定差異,對(duì)胰島素敏感的是GLUT4,廣泛存在于對(duì)胰島素敏感的靶細(xì)胞(如骨骼肌、心肌脂肪等細(xì)胞)。胰島素可通過(guò)激活PI3-K途徑使靶細(xì)胞內(nèi)的GLUT4數(shù)目增加,促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外,胰島素也能促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的氧化利用，例如通過(guò)提高葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等關(guān)鍵酶的活性,加速葡萄糖在細(xì)胞中的氧化以及生成ATP,提供組織需要的能量。2對(duì)脂肪代謝的作用

胰島素可促進(jìn)脂肪的合成與儲(chǔ)存,抑制脂肪的分解與利用。胰島素促進(jìn)脂肪的合成與儲(chǔ)存的作用包括:①促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞,合成脂肪酸和α-磷酸甘油等原料物質(zhì),再結(jié)合生成甘油三酯;②當(dāng)肝糖原儲(chǔ)存飽和時(shí),進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的葡萄糖就會(huì)轉(zhuǎn)化為脂肪酸,再生成甘油三酯。生成的甘油三酯被裝載于極低密度脂蛋白(VLDL)中,經(jīng)血液運(yùn)輸至脂肪組織儲(chǔ)存。

胰島素抑制脂肪分解與利用的作用包括:①抑制激素敏感性脂肪酶的活性,減少脂肪細(xì)胞中甘油三酯的分解,從而抑制脂肪酸進(jìn)入血液;②增加大多數(shù)組織對(duì)葡萄糖的利用,從而減少對(duì)脂肪的利用。

胰島素缺乏可導(dǎo)致脂肪代謝紊亂，脂肪分解加強(qiáng),脂肪酸的儲(chǔ)存減少,大量脂肪酸在肝內(nèi)氧化生成過(guò)多酮體,可引起酮癥酸中毒,甚至昏迷。3、對(duì)蛋白質(zhì)代謝的作用

胰島素能促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成,抑制蛋白質(zhì)的分解。胰島素促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用包括:①加速氨基酸通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),為蛋白質(zhì)的合成提供原料;②加速細(xì)胞核內(nèi)DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,增加mRNA及蛋白質(zhì)數(shù)量;③加強(qiáng)核糖體功能,促進(jìn)mRNA的翻譯過(guò)程,增加蛋白質(zhì)合成。另外,胰島素還能抑制蛋白質(zhì)的分解,阻止氨基酸轉(zhuǎn)化成糖,抑制肝糖異生。胰島素缺乏可導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增強(qiáng),負(fù)氮平衡,身體消瘦。糖尿病(dabelesmllitu)患者因血糖升高后的滲透性利尿引起多尿，繼而多飲,并且由于葡萄糖脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)體重減輕、疲乏無(wú)力等癥狀。4對(duì)生長(zhǎng)的作用

胰島素促進(jìn)生長(zhǎng)的作用有直接作用和間接作用，前者通過(guò)胰島素受體實(shí)現(xiàn)，后者則通過(guò)其他促生長(zhǎng)因子如生長(zhǎng)激素或胰島素樣生長(zhǎng)因子的作用實(shí)現(xiàn)。胰島素單獨(dú)作用時(shí),對(duì)生長(zhǎng)的促進(jìn)作用并不很強(qiáng),只有在與生長(zhǎng)激素共同作用時(shí),才能發(fā)揮明顯的促生長(zhǎng)效應(yīng)。胰島素的分泌調(diào)節(jié)胰島素分泌活動(dòng)受到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、神經(jīng)體液等諸多因素的調(diào)節(jié)(表115)。1、營(yíng)養(yǎng)成分的調(diào)節(jié)作用(1)血中葡萄糖水平:胰島β細(xì)胞對(duì)血糖變化十分敏感,血糖水平是調(diào)節(jié)胰島素分泌最重要的因素。正常人空腹時(shí)胰島素的分泌維持在基礎(chǔ)水平,進(jìn)食后血糖濃度升高,胰島素分泌明顯增加。當(dāng)血糖濃度達(dá)到17.0mml/L時(shí),胰島素分泌達(dá)到極限;而血糖濃度下降至2.8~3.0mmol/L時(shí),胰島素分在持續(xù)高血糖刺激(葡萄糖鉗制試驗(yàn))的情況下，胰島素的分泌過(guò)程可分為快速分泌和慢速分泌(圖11-21)兩個(gè)階段:①快速分泌階段:在血糖急劇升高后的5分鐘內(nèi),胰島β細(xì)胞快速將儲(chǔ)存的胰島素釋放入血,胰島素的分泌量迅速增高,可達(dá)基礎(chǔ)分泌水平的10倍。

由于β細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的激素量不大,快速分泌持續(xù)5~10分鐘后又快速回降到約1/2峰值水平;②慢速分泌階段:快速分泌結(jié)束后，胰島素又逐漸增加并在此后的2-3小時(shí)達(dá)到一個(gè)平穩(wěn)的高水平,并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間,在此階段胰島素的分泌量大,對(duì)降低餐后高血糖起了關(guān)鍵作用。血精濃度升高引起胰島素分泌,胰島素又使血糖濃度降低，血糖水平與胰島素分泌之間相互制約,以維持血糖和胰島素水平的穩(wěn)態(tài)。

葡萄糖刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素的機(jī)制與ATP/ADP比率有關(guān)。葡萄糖經(jīng)胰島β細(xì)胞膜上GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),被細(xì)胞內(nèi)葡糖激酶(glucokinase,GK)磷酸化為葡糖-6-磷酸。葡糖-6-磷酸進(jìn)一步氧化使ATP生成增加,ATP/ADP比率增高,引起β細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道關(guān)閉,抑制K+外流，細(xì)胞內(nèi)K+濃度升高。細(xì)胞膜發(fā)生去極化,激活細(xì)胞膜上電壓門(mén)控L型鈣通道開(kāi)放,Ca2+內(nèi)流增加,刺激胰島素分泌顆粒同細(xì)胞膜融合,并將胰島素分泌至細(xì)胞外(圖1-22)。(2)血中氨基酸和脂肪酸水平:許多氨基酸也能刺激胰島素分泌,其中以精氨酸和賴(lài)氨酸的作用最強(qiáng)。血中氨基酸和葡萄糖對(duì)胰島素分泌的刺激作用具有協(xié)同效應(yīng)。在血糖濃度較低時(shí),血中氨基酸濃度增加只能對(duì)胰島素的分泌起輕微的刺激作用;但如果血糖同時(shí)升高,氨基酸的刺激作用則可使胰島素分泌增多。此外,血中游離的脂肪酸和酮體明顯增多時(shí)也可促進(jìn)胰島素的分泌。長(zhǎng)時(shí)間高血糖、高氨基酸和高血脂可持續(xù)刺激胰島素分泌,導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭,胰島素分泌不足而引起糖尿病。2激素的調(diào)節(jié)作用

多種激素參與對(duì)胰島素分泌的調(diào)節(jié)。(1)胰島激素:胰島分泌的多種激素可以通過(guò)細(xì)胞間的旁分泌方式對(duì)胰島β細(xì)胞的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如,胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素可通過(guò)直接作用于β細(xì)胞促進(jìn)胰島素的分泌以及升高血糖的間接作用促進(jìn)胰島素的分泌;胰島δ細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)抑素可以通過(guò)旁分泌抑制β細(xì)胞分泌胰島素。胰島分泌的多肽物質(zhì),如胰抑素、甘丙肽和神經(jīng)肽Y等也能抑制胰島素的分泌,而垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(iuitaryadenylcyclaseacivtingpolypepide,PACAP)能促進(jìn)胰島素分泌。此外,胰島素還可通過(guò)自分泌方式對(duì)β細(xì)胞進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)。(2)胃腸激素:促胃液素、促胰液素、縮膽囊素、抑胃肽(GIP)等胃腸激素可促進(jìn)胰島素分泌,其中GIP的刺激作用屬于生理性調(diào)節(jié)，其余胃腸激素的作用是通過(guò)升高血糖的間接作用實(shí)現(xiàn)的。胃腸激素與胰島素分泌之間的功能聯(lián)系構(gòu)成腸胰島素軸(enteroinsularaxis),生理意義在于通過(guò)前饋調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)節(jié)胰島素的分泌,當(dāng)食物還在腸道內(nèi)消化時(shí),胰島素分泌即已增加,使機(jī)體預(yù)先做好準(zhǔn)備,為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收后的細(xì)胞利用做好準(zhǔn)備。(3)其他激素:生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等可通過(guò)升高血糖濃度間接刺激胰島素的分泌,長(zhǎng)期、大量使用這些激素可使β細(xì)胞衰竭而導(dǎo)致糖尿病。此外，如GHRH,TRH，CRH、胰高血糖樣肽(glucagon-likepeptide,GLP)、VIP等能促進(jìn)胰