胰島素及口服降糖藥-zheng

胰島素及其他降血糖藥

---抗糖尿病藥相關(guān)知識(shí)胰腺是人體的第二大消化腺，在胃的后方，橫行于腹后壁，相當(dāng)于第一、二腰椎間的水平。胰腺的內(nèi)分泌部分稱為胰島，內(nèi)含4種細(xì)胞:A細(xì)胞(20%)：胰高血糖素B細(xì)胞(60-70%)：胰島素D細(xì)胞(10%)：生長(zhǎng)抑素PP細(xì)胞(很少)：胰多肽糖尿病糖尿病

胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足引起的糖類、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝紊亂綜合征。主要特征

血糖過(guò)高。超過(guò)腎糖閾會(huì)出現(xiàn)尿糖。主要表現(xiàn)

三多一少。多飲多食多尿體重少并發(fā)癥

多發(fā)性神經(jīng)炎、感染、心、腦血管疾病（冠心病）、手足麻木正常血糖范圍:3.9~6.1mmol/L(70~110mg/dl)腎糖閾：8.96~10.08mmol/L(160~180mg/dl)糖尿病性視網(wǎng)膜病變糖尿病足(糖尿病混合性壞疽)

末梢神經(jīng)病變，下肢供血不足，細(xì)菌感染、外傷等因素，引起足部疼痛、皮膚潰瘍、肢端壞疽正常視網(wǎng)膜糖尿病分類IDDM~（胰島素依賴型）（I型）自身免疫機(jī)制引起胰島β細(xì)胞破壞，胰島素分泌絕對(duì)缺乏。青少年多見(jiàn)，常伴發(fā)酮癥昏迷，必須用胰島素控制NIDDM~（非胰島素依賴型）（II型）胰島β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏，或胰島素抵抗導(dǎo)致。肥胖是發(fā)病的主要原因，肥胖引起胰島素分泌相對(duì)不足、分泌異常及組織對(duì)胰島素抵抗。中老年常見(jiàn)，嚴(yán)格控制飲食和口服降糖藥可控制，少數(shù)要胰島素治療人胰島素原的氨基酸排列第一節(jié)胰島素胰島素是分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)，分子中含有兩個(gè)多肽鏈，A鏈（由21個(gè)氨基酸組成）和B鏈（由30個(gè)氨基酸組成），由兩個(gè)雙硫鍵聯(lián)接，當(dāng)這兩個(gè)鍵斷裂時(shí)，其生物活性即消失。豬胰島素氨基酸排列【藥理作用】

調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，影響某些離子轉(zhuǎn)運(yùn)：糖代謝增加糖的去路：促進(jìn)細(xì)胞攝取，增加肝糖原生成，增加葡萄糖的氧化、磷酸化，使糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹镜?。減少糖的來(lái)源：即抑制肝糖原分解及抑制甘油、乳酸及氨基酸等非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?，減少糖原異生，使血糖來(lái)源少，血糖降低。2、脂肪代謝促進(jìn)合成：激活脂肪組織中的丙酮酸脫氫酶，使丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰CoA的反應(yīng)加速；還能促進(jìn)脂蛋白脂肪酶的合成，加速脂肪組織從血中攝取脂肪酸。這些都有利于脂肪的合成。抑制分解：降低釋放脂肪酸和甘油的速度，使肝臟氧化脂肪酸及生成酮體的速度也相應(yīng)下降。（糖尿病患者由于糖代謝障礙，能量不足而通過(guò)脂肪酸大量氧化供能，酮體產(chǎn)生↑，造成酮癥酸中毒，胰島素具有一定的治療作用。）3、蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)合成，抑制分解原因：胰島素能促進(jìn)氨基酸通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并促進(jìn)其活化，增加DNA和RNA的合成，進(jìn)而促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成；同時(shí)抑制蛋白分解，促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)。4、對(duì)Ｋ離子轉(zhuǎn)運(yùn)的影響增加細(xì)胞內(nèi)鉀濃度原因：可以激活Na-K-ATP酶，促進(jìn)K+內(nèi)流，使細(xì)胞外K+降低，細(xì)胞內(nèi)K+濃度升高?？杉m正臨床上細(xì)胞內(nèi)缺鉀，防止心梗時(shí)的心律失常。５、其他作用

胰島素能引起交感神經(jīng)興奮和骨骼肌血管擴(kuò)張，可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。近來(lái)報(bào)道胰島素具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)作用。體內(nèi)過(guò)程易被蛋白酶水解破壞，口服無(wú)效，需注射給藥；皮下注射吸收快，但代謝快，作用維持時(shí)間短；肝、腎滅活，肝、腎功能不良者藥物滅活時(shí)間延長(zhǎng)；起效快，可用于重癥患者搶救；為了延長(zhǎng)作用時(shí)間，可制成中、長(zhǎng)效制劑。加入堿性蛋白質(zhì)（精蛋白）和鋅，使其等電點(diǎn)接近體液PH值，降低其溶解度，提高穩(wěn)定性。這類制劑均為混懸劑，經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢吸收，作用維持時(shí)間延長(zhǎng)。不可靜脈注射。胰島素制劑及其作用時(shí)間

分類藥物注射途徑作用時(shí)間（h）給藥時(shí)間開始高峰維持短效正規(guī)胰島素靜脈立即0.52急救皮下0.5~12~36~8餐前0.5h，3~4次/日中效低精蛋白鋅胰島素皮下2~48~1218~24早餐或晚餐前1h，1~2次/日珠蛋白鋅胰島素皮下2~46~1012~18長(zhǎng)效精蛋白鋅胰島素皮下3~616~1824~36早餐或晚餐前1h，1次/日【臨床應(yīng)用】1.重癥糖尿?。↖DDM，I型）

尤其是幼年型糖尿病，胰島素是唯一有效的治療藥物。2.非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM）

經(jīng)飲食控制或口服降糖藥未能控制者不良反應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)

一般反應(yīng)輕微而短暫,如蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,偶見(jiàn)過(guò)敏性休克.多為牛胰島素所致.可改用高純度的胰島素或人胰島素.

可用H1受體阻斷藥及糖皮質(zhì)激素治療.

常見(jiàn)癥狀：多為胰島素用量過(guò)大或未按時(shí)進(jìn)食所致。此時(shí)患者出現(xiàn)饑餓感，出汗，心悸，焦慮，震顫等癥狀。嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷，驚厥，休克，甚至死亡。

搶救辦法：一般輕者口服糖水。重者應(yīng)立即靜脈注射50%的葡萄糖注射液20-40ml進(jìn)行救治。

需特別注意：有些老年患者發(fā)生低血糖時(shí)，往往缺乏典型癥狀，迅速表現(xiàn)為昏迷，稱為“無(wú)警覺(jué)性低血糖昏迷”。2.低血糖癥急性耐受：常由并發(fā)感染，創(chuàng)傷，手術(shù)，情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)所致。①血中抗胰島素物質(zhì)（如腎上腺皮質(zhì)激素）增多；②酮癥酸中毒時(shí)游離脂肪酸和酮體增多，妨礙葡萄糖的攝取利用；③胰島素與受體結(jié)合減少。

慢性耐受：①體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體；②胰島素受體水平發(fā)生變化，胰島素與受體親和力下降；③葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)異常，妨礙胰島素正常發(fā)揮作用。4.脂肪萎縮3.耐受性-胰島素抵抗-病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但胰島素生物效應(yīng)明顯降低第二節(jié)口服降糖藥一、磺酰脲類二、雙胍類三、葡萄糖苷酶抑制藥四、胰島素增敏藥五、其他一、磺酰脲類常用藥物

第一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧）氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）：作用最強(qiáng)格列吡嗪（美吡噠）格列美脲（佳和洛）格列喹酮（糖適平）第三代：格列齊特（達(dá)美康）:作用溫和，抗血小板藥理作用

降血糖作用

特點(diǎn)：對(duì)正常人和胰島功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；對(duì)Ⅰ型糖尿病患者和胰腺切除的動(dòng)物無(wú)效.

促進(jìn)胰島素釋放；增強(qiáng)胰島素與靶組織及受體的結(jié)合能力；

通過(guò)激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)葡萄糖利用以及糖原和脂肪的合成；

機(jī)制：刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素而發(fā)揮作用。胰島素葡萄糖載體Ca2＋通道Ca2＋磺酰脲類去極化K＋通道作用機(jī)制刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素.

首先磺酰脲類與胰島B細(xì)胞表面的受體結(jié)合，使鉀通道阻滯，鈣通道開放，引起胰島素釋放。故胰島中至少有30%

正常B細(xì)胞是產(chǎn)生作用的必要條件。藥理作用

抗利尿作用

對(duì)凝血功能的影響氯磺丙脲、格列本脲通過(guò)促進(jìn)抗利尿激素分泌和增強(qiáng)抗利尿激素的作用而產(chǎn)生抗利尿作用。第三代磺酰脲類減少血小板粘附聚集、降低血栓素水平、增加纖溶酶原活性，可解決糖尿病人易凝血和血管栓塞傾向等問(wèn)題。

長(zhǎng)期應(yīng)用降糖作用①抑制胰高血糖素的分泌；②提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性；③增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力.臨床應(yīng)用

不良反應(yīng)

1、主要用于輕、中型糖尿病患者，用于胰島功能尚存的、非胰島素依賴型糖尿病，且單用飲食控制無(wú)效者2、氯磺丙脲可治療尿崩癥1、胃腸反應(yīng)2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3、粒細(xì)胞、血小板減少、膽汁郁積性黃疸及肝損害4、低血糖癥：藥物過(guò)量引起持續(xù)性低血糖。二、雙胍類

常用藥物甲福明（二甲雙胍）、苯乙福明（苯乙雙胍，降糖靈）藥理作用

雙胍類的作用與磺酰脲類相比有兩點(diǎn)不同：①能明顯降低糖尿病患者的血糖；但對(duì)正常人血糖無(wú)影響；③在胰島功能喪失時(shí)仍有降糖作用。作用機(jī)制（1）抑制葡萄糖經(jīng)腸道吸收。（2）抑制胰高血糖素的釋放。（3）大量雙胍類還能增加組織中糖的無(wú)氧酵解，促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取，使葡萄糖的利用增加。（4）降低糖原異生，使生成減少。臨床應(yīng)用不良反應(yīng)主要用于輕、中度Ⅱ型糖尿病患者；尤其是單用飲食不能控制的伴有肥胖的患者。也可與胰島素或磺酰脲類合用，治療對(duì)胰島素耐受的患者。胃腸道反應(yīng)B12和葉酸缺乏：抑制B12經(jīng)腸道吸收，產(chǎn)生巨幼紅細(xì)胞性貧血乳酸性酸血癥、酮血癥三、胰島素增敏藥胰島素抵抗（insulinresistance）是導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的主要原因。胰島素增敏藥可降低機(jī)體胰島素抵抗性，使胰島素能正常發(fā)揮作用。主要為噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括：羅格列酮（rosiglitazone）環(huán)格列酮（ciglitazone）吡格列酮（pioglitazone）恩格列酮（englitazone）等常用藥物

羅格列酮，環(huán)格列酮，吡格列酮等藥理作用和臨床應(yīng)用

增加肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，明顯降低空腹和餐后血糖，臨床主要用于治療胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。改善胰島素抵抗、降低高血糖改善脂肪代謝紊亂改善胰島B細(xì)胞功能對(duì)Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥的防治

競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體受體g（PPARg），調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。增加脂肪細(xì)胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞；降低脂肪細(xì)胞瘦素和TNF-a的表達(dá)；改善胰島b細(xì)胞功能；增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，增加葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。改善胰島素抵抗的作用機(jī)制四、葡萄糖苷酶抑制藥

常用藥物

阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。降糖作用機(jī)制

在小腸上皮刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-葡萄糖苷酶，減慢淀粉類水解產(chǎn)生葡萄糖的速度，減少葡萄糖吸收，降低餐后血糖。。臨