第15章 免疫耐受

免疫耐受教學(xué)要求掌握：免疫耐受的概念、分類。熟悉：免疫耐受形成的條件。了解：免疫耐受形成的主要機制。打破或建立免疫耐受的原則。

免疫耐受

對抗原特異性應(yīng)答的T與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)細胞，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答效應(yīng)的現(xiàn)象，稱為免疫耐受（immunologicaltolerance）。即特異性的免疫無應(yīng)答現(xiàn)象。免疫耐受具有特異性，即只對特定的抗原不應(yīng)答，但對其他抗原仍保持正常免疫應(yīng)答.一般情況下，不影響特異性免疫應(yīng)答的整體功能，這不同與免疫缺陷或藥物引起的對免疫系統(tǒng)的普遍抑制作用。

免疫耐受分為天然和獲得性免疫耐受.

天然免疫耐受出生時即存在,胚胎期,未成熟T細胞在胸腺內(nèi)陰性選擇的結(jié)果,出生后對自身抗原呈無反應(yīng)性,此即自身免疫耐受；

獲得性免疫耐受是人工給予非己抗原誘導(dǎo)而形成.一胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受（一）胚胎期嵌合體形成中的耐受

Owen（1945）觀察到，遺產(chǎn)基因不同的異卵雙生小牛各有不同的血型抗原，由于二者的胎盤血管融合而發(fā)生血液相互交流，呈天然聯(lián)體共生。出生后，每一孿生個體均含有對方不同血型的紅細胞而不排斥，成為血型嵌合體（chimeras），彼此互相植皮不發(fā)生排斥反應(yīng)。但無關(guān)小牛的皮膚移植給此小牛則被排斥，故這種耐受具有抗原特異性。Owen稱其為天然免疫耐受。

第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)

胚胎期接觸同種異型抗原導(dǎo)致的免疫耐受（二）胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受

①在新生期，A系小鼠移植CBA小鼠骨髓，成年期移植CBA小鼠皮膚，不發(fā)生排斥；

②在新生期，A系小鼠移植CBA小鼠骨髓，成年期移植Balb/c小鼠皮膚，發(fā)生排斥；

③在新生期，A系小鼠未移植CBA小鼠骨髓，成年期移植CBA小鼠皮膚，發(fā)生排斥；

二后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受T、B細胞的特異性免疫應(yīng)答是需要適宜的抗原刺激和協(xié)同刺激分子的作用；

不適宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表位的變異可導(dǎo)致免疫耐受；T細胞接受雙信號才活化，既是有適宜抗原，但缺乏第二信號，T細胞不能充分活化；

缺乏CK，T、B細胞均不能克隆擴增，不能分化為效應(yīng)細胞，表現(xiàn)為免疫耐受。

1.抗原因素與免疫耐受

⑴.抗原劑量TD-Ag：

低劑量與高劑量均可誘導(dǎo)耐受；

高劑量耐受為高帶耐受，T、B細胞均可耐受；低劑量耐受為低帶耐受，僅誘導(dǎo)T細胞耐受

TI-Ag：高劑量誘導(dǎo)B細胞耐受；

⑵

抗原類型小分子、可溶性、非聚合單體物質(zhì)為耐受原；

⑶抗原免疫途徑：靜脈＞腹腔＞肌肉＞皮下＞皮內(nèi)

⑷

表位特點：耐受原表位導(dǎo)致免疫耐受T、B細胞耐受比較

T細胞：Ag量小、發(fā)生快、持續(xù)久（數(shù)月）

B細胞：Ag量大、發(fā)生緩慢、持續(xù)時間短（數(shù)周）機體方面發(fā)育與年齡、種屬和品系、免疫狀態(tài)有關(guān).T細胞易誘導(dǎo)耐受；低劑量抗原即可耐受；耐受持續(xù)時間長；

2.抗原變異與免疫耐受

在易發(fā)生變異的病原體中，如HIV、HCV易變異病原體抗原的變異使原有的免疫力失效，也會因變異而產(chǎn)生模擬抗原，并與T、B細胞的受體結(jié)合，不能產(chǎn)生使細胞活化的第一信號，使細胞處于免疫耐受狀態(tài)。第二節(jié)免疫耐受的機制

一、中樞耐受1.T細胞免疫耐受機制經(jīng)過陽性選擇的T細胞，移行至胸腺皮髓交界處，與基質(zhì)的巨噬細胞、DC細胞接觸，凡能識別APC攜帶自身抗原的T細胞，則發(fā)生凋亡（programmedcelldeath，PCD），此即陰性選擇（negtiveselection）。由此，成熟T細胞形成自身耐受。

如胸腺和骨髓微環(huán)境基質(zhì)細胞缺陷，陰性選擇下降或障礙，生后易發(fā)生自身免疫病。

T細胞的分化發(fā)育淋巴干細胞

進入骨髓TCR-CD3-CD4-CD8-a.雙陰性階段前T細胞

發(fā)育TCR/CD3逐步表達CD4+CD8+b.雙陽性階段單陽性細胞

形成根據(jù)與MHC分子結(jié)合的親和度，形成CD4+T細胞或CD8+T細胞c.陽性選擇

獲得自身MHC限制能力單陽性細胞經(jīng)過皮髓質(zhì)交界處與自身Ag肽-MHC分子高親結(jié)合SP細胞被克隆刪除d.陰性選擇獲得自身免疫耐受2.B細胞中樞免疫耐受

B細胞產(chǎn)生高親和力IgG,需Th輔助;若Th缺陷或處于耐受狀態(tài),也導(dǎo)致B細胞耐受。骨髓內(nèi)免疫耐受機制(B細胞的中樞耐受):

B細胞與自身細胞膜抗原交聯(lián)導(dǎo)致“克隆排除”，即骨髓中未成熟B細胞IgM受體與自身細胞膜表面抗原交聯(lián),產(chǎn)生耐受。

骨髓中未成熟B細胞接觸可溶性自身抗原時轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁o能”B細胞，即使與抗原結(jié)合,也不能激活B細胞。

B細胞發(fā)生內(nèi)源性輕鏈基因重排，改變了自身反應(yīng)性B細胞BCR的特異性。避免對自身抗原的識別從而產(chǎn)生免疫耐受。二、外周耐受1.克隆清除及免疫忽視由于胸腺內(nèi)陰性選擇的結(jié)果，對自身抗原反應(yīng)的T細胞克隆已被清除。在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生稱免疫忽視。若免疫忽視細胞以適宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正應(yīng)答。

克隆清除T細胞對自身抗原親和力高，抗原濃度也高。免疫忽視T細胞對自身抗原親和力低，抗原濃度也低。自身應(yīng)答T細胞克隆與相應(yīng)組織特異抗原并存。

2.克