藥理學-氨基糖苷類抗生素-課件

氨基糖苷類抗生素

（Aminoglycosideantibiotics）1ppt課件SelmanA.

Waksman2ppt課件發(fā)展史1943年發(fā)現(xiàn)的鏈霉素，這一結構系從鏈霉菌分泌物中分離獲得，主要應用于對結核病的治療。鏈霉素有比較嚴重的耐藥性問題，且會損害第八對腦神經造成耳聾。1957年，人們從卡那霉素鏈霉菌中提取出卡那霉素，用于治療革蘭氏陰性菌感染，為了解決卡那霉素耐藥菌株的問題，人們在卡那霉素的基礎上進行結構改造，開發(fā)了阿米卡星、妥布霉素等新藥。1963年，人們從小單孢菌發(fā)酵液中分離了慶大霉素，這是一種氨基糖苷類物質的混合物，有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對低的毒性，應用比較廣泛。1970年代，人們又從鏈霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等比較早的氨基糖苷類藥物更加安全。3ppt課件講授內容一、氨基糖苷類抗生素的共性二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用4ppt課件5ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性（一）化學結構相似（二）體內過程相似（三）抗菌譜相似（四）抗菌機理相似（五）耐藥性相似（六）不良反應相似6ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【基本結構】氨基糖苷類抗生素是由苷元和氨基糖分子通過氧橋連接而成。

氨基糖

+氨基環(huán)醇（苷元）

氨基糖苷7ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【抗菌機理】抑制蛋白質合成的全過程(起始、延伸、終止)

—

靜止期殺菌藥

1.起始階段：抑制30S亞基始動復合物和70S亞基始動復合物的形成

2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結合，致A位歪曲，mRNA錯譯，阻止移位；

3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結合；阻止70S亞基的解離。阻礙多核糖體解聚和組裝,核糖體耗竭8ppt課件氨基糖苷類抗菌機理示意圖9ppt課件aminoglycosidesTarget:核糖體30Ｓ亞基細菌蛋白質合成rRNA10ppt課件AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉肽酶移位酶11ppt課件肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosides12ppt課件細菌核糖體真核細胞核糖體13ppt課件aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制干擾細菌胞漿膜的通透性破壞細菌體屏障保護作用14ppt課件G-cellenvelope15ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【耐藥性】1.產生鈍化酶磷酸轉移酶,核苷轉移酶,乙酰轉移酶；2.細胞膜通透性下降如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥；3.修飾靶蛋白（P10蛋白）如結核桿菌對鏈霉素耐藥；

4.缺乏主動轉運功能如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥。16ppt課件aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：鈍化酶modifyingenzyme

Acetylase,AC乙?；窤denylase,AD腺苷化酶Phosphorylase,P磷酸化酶17ppt課件18ppt課件aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：鈍化酶不同鈍化酶滅活不同的藥物―不完全交叉耐藥同一種鈍化酶滅活多種藥物―完全交叉耐藥膜對藥物通透性降低19ppt課件G-cellenvelope20ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【體內過程】

1.吸收：為有機強堿，口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒；

2.分布：血漿蛋白結合率低，主要分布于細胞外液;在耳淋巴液和腎皮質中濃度高；可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障；

3.消除：不被代謝，原形腎小球濾過排泄

原形經腎排泄，尿中濃度很高，腎功能不全時應注意調整劑量及時間21ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【抗菌譜】G-菌對G-桿菌有強大的殺滅作用；對G-球菌效差耐藥金葡菌：有效2.G+菌鏈球菌：無效3、結核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星4、腸球菌、厭氧菌：無效

22ppt課件

抗菌特點屬靜止期殺菌藥對需氧菌有效（氧依賴性的主動轉運過程），對厭氧菌無效（天然耐藥）有濃度依賴性（峰濃度）：給藥后30～90min達峰濃度。在堿性環(huán)境中抗菌作用增強23ppt課件抗菌特點抗菌后效應（PAE）：本類藥對G-桿菌明顯。體外試驗結果，一般是1～3h，體內PAE試驗更長。首次接觸效應（Firstexposeeffect,FEE）：抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應，需要間隔相當時間（數(shù)小時）后才會起作用。本類藥有明顯的FEE。24ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【臨床應用】敏感需氧革蘭氏陰性桿菌所致的全身感染嚴重時與其他藥合用2.聯(lián)合用藥治療革蘭氏陽性菌感染常與耐酶青霉素、利福平或萬古霉素合用3、結核桿菌和非典型分支桿菌感染鏈霉素阿米卡星25ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【不良反應】耳毒性：損害第8對腦神經，包括：前庭神經損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐；耳蝸神經損害：耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾機制：藥物阻礙毛細胞糖代謝和能量利用，使細胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細胞受損預防：詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力；避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用；

H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。26ppt課件聾啞人為何逐年增多？報道：我國每年新增三萬名聾啞兒童，在一對夫婦只有一個孩子的今天，為何聾啞人為何逐年增多？

先天性92例21.30%432例后天性322例74.50%

疾病致聾34例10.56%322例藥物致聾288例89.44%鏈霉素202例70.14%聯(lián)合用藥51例17.7%三歲以前致聾95.84%不合理用藥67.33%27ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【不良反應】腎毒性

表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質血癥等；機制：經腎排泄并在腎皮質內蓄積，損害近曲小管上皮細胞預防：避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等；28ppt課件【不良反應】3.神經肌肉麻痹：氨基苷類可阻滯運動神經-肌肉接頭，原因：可能是氨基苷類與Ca2+結合，或在突觸前膜與Ca2+競爭鈣結合部位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明不宜靜脈給藥；腎功能減退，血鈣過低，重癥肌無力，合用肌松劑、全麻藥易發(fā)生一、氨基糖苷類抗生素的共性29ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【不良反應】

4、過敏反應（以鏈霉素多見）表現(xiàn)：嗜酸性粒細胞、皮疹、藥熱、過敏性休克等特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高防治：（1）皮試（2）葡萄糖酸鈣+腎上腺素30ppt課件31ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結核藥?！究咕V】對結核桿菌、G-桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效【耐藥性】細菌對鏈霉素易產生耐藥性【臨床應用】（1）兔熱病、鼠疫——首選（2）結核?。?其他抗結核藥（3）細菌性心內膜炎：+青霉素（4）布魯菌病

(合用多西環(huán)素)【不良反應】耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性過敏性休克，亦有腎毒性，已少用鏈霉素（Streptomycin）32ppt課件1、患者，男，40歲，牧民，近二個月乏力、發(fā)熱出汗、游走性關節(jié)痛，熱呈弛張型，發(fā)病以來，曾有3～5天的間歇，之后仍發(fā)生如前，用PG治療三周無效，病人有接觸流產羊病史，未接種過任何疫苗，該病人宜選用：APG+紅霉素B多西環(huán)素+鏈霉素C氯霉素+PGD慶大霉素+羧芐西林E阿米卡星+紅霉素33ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素臨床最常用的氨基糖苷類抗生素對G-桿菌包括綠膿桿菌作用強，金葡菌有效，結核桿菌療效差或無效；2.耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見慶大霉素（Gentamycin）34ppt課件臨床應用①合用β-內酰胺類——嚴重G-桿菌感染，或病因未明G-桿菌混合感染，腸球菌、G-桿菌或銅綠假單胞菌所致心內膜炎②合用羧芐西林——銅綠假單胞菌感染③合用甲硝唑或氯霉素——盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染④尿路、人工心瓣膜術前，口服用于腸道感染或腸道術前準備⑤眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染35ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素1.抗菌譜與鏈霉素相似，對結核桿菌有效，對綠膿桿菌無效；2.耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細菌易耐藥；3.臨床少用，可作為二線抗結核藥?？敲顾兀↘anamycin）36ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對結核、綠膿桿菌均有效；對鈍化酶穩(wěn)定，不易產生耐藥性

用于對常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染—首選阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）37ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素妥布霉素：對綠膿桿菌的作用較慶大強，且無交叉耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴重感染。奈替米星：對G+球菌的作用強于其他氨基糖苷類，不易產生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥。耳毒性、腎毒性最小。

新霉素：耳毒性、腎毒性最大

禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、腸道手術前消毒及肝昏迷患者。大觀霉素：對淋球菌高敏用于耐青霉素菌株和對青霉素過敏的淋病患者（淋必治）。38ppt課件

第二節(jié)多粘菌素類多粘菌素B與粘菌素（多粘菌素E）

為多粘桿菌和粘桿菌培養(yǎng)液中提取的多肽類抗生素，為陽離子型表面活性劑。39ppt課件多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.僅對G-桿菌作用強大，尤其綠膿桿菌為窄譜殺菌劑2.抗菌機理：增加胞漿膜的通透性3.少用，主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染4.毒性大：腎毒性：如蛋白尿、管型尿主要不良反應神經毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經炎變態(tài)反應：如皮疹、瘙癢、藥熱其他：如肝毒性40ppt課件藥理作用及機制

窄譜（某些G-菌）慢效殺菌藥。只對一些G-有效（繁殖期，靜止期）機制：

其所含的親水基團和親脂基團與細胞膜作用，破壞細菌的細胞外膜的脂質雙層結構，使通透性增加，菌體重要成分漏出而使細菌死亡。41ppt課件體內過程口服不吸收，肌注。穿透力差，腦脊液、胸腔、關節(jié)腔、感染灶內濃度低。經腎排泄，緩慢，連續(xù)用藥易致蓄積中毒。42ppt課件臨床應用銅綠假單胞菌引起的敗血癥、尿路和燒傷創(chuàng)面感染；G-桿菌引起的腦膜炎、敗血癥；口服用于腸道術前準備和消化道感染；局部用于創(chuàng)面等處感染。43ppt課件不良反應1.腎毒性常見且明顯。損傷腎小管上皮→急性腎小管壞死、腎衰。2.神經毒性有輕、重表現(xiàn)。3.過敏反應4.肌注有局部疼痛，靜注致靜脈炎，可誘發(fā)粒細胞減少和肝毒性。44ppt課件小結（一）1、氨基糖苷類抗生素的共性（六個相似）