遺傳性疾病與優(yōu)生

遺傳性疾病與優(yōu)生第1頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)人類遺傳性疾病概述一、遺傳性疾病的概念及特點遺傳病（inheriteddisease）：是指生殖細胞或受精卵的遺傳物質(染色體和基因)發(fā)生改變所引起的疾病。第2頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月垂直傳遞性；先天性；家族性；終生性。

⑴垂直傳遞性由上代往下代的垂直傳遞。①因為有的患者是首次突變產生的病例，即家系中的首例，他可以將突變的遺傳物質向下傳并垂直傳遞。②有些隱性遺傳病，致病基因雖然垂直傳遞，但攜帶者并不表現出臨床癥狀，即表型正常。③有些遺傳病特別是染色體病患者，由于活不到生育年齡或不育，也觀察不到垂直傳遞的現象。遺傳病的特點:第3頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵先天性：往往在孩子出生前就帶有先天性畸形或遺傳性疾病，以至孩子一生下來就可能是個遺傳病患者。大多數遺傳病都是先天的，出生前致病基因已經表達。某些先天性疾病是在子宮中由于感染病菌（風疹病毒、結核桿菌）、藥物（反應停）引起。某些疾病在出生后并不表現，當發(fā)育到一定年齡基因才表達，如成年型多囊腎病、脊髓小腦性共濟失調、Hungtington舞蹈?。ㄒ话阍?5-45歲才發(fā)?。Ｒ虼?，不能把遺傳病與先天性疾病等同看待。第4頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶家族性：遺傳病由于家庭成員之間可能具有相同的致病基因，一般表現為家族性。不少遺傳病表現出家族性的特點，但是并非所有的家族性疾病都是遺傳病。由于生活條件相同，共同的環(huán)境因素引起家族聚集的疾病，如長期缺乏維生素C飲食造成的壞血病等，雖然具有家族性，但不是遺傳病。有的遺傳?。ㄈ缭S多隱性遺傳病）由于致病基因頻率很低，不表現為家族性發(fā)病。第5頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月⑷終生性積極的防治有可能改善癥狀及病程，減輕臨床癥狀，但目前的治療水平還不能改變遺傳病的病因，因此大多數遺傳病終生難以治愈，如唐氏綜合征、肝豆狀核變性等。有些疾病若能早期診斷及治療，可能會緩解癥狀或避免發(fā)病，如苯丙酮尿癥，若能在出生后盡早確診，出生后l一2個月內即開始治療，并堅持到12歲，患兒就能避免發(fā)生智力低下。第6頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月二、遺傳和環(huán)境在疾病發(fā)生中的作用人的一切性狀或疾病都是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用，歸納起來大致有四種類型：（1）全部由遺傳因素決定（2）基本上由遺傳因素決定（3）遺傳因素、環(huán)境因素都起作用（4）發(fā)病取決于環(huán)境因素第7頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月

遺傳因素環(huán)境因素

唇裂腭裂

強直性脊柱炎結核病高血壓——染色體病——苯丙酮尿癥——半乳糖血癥——G6PD缺乏癥——哮喘、精神分裂癥——糖尿病（少年型）——冠心病——消化性潰瘍——烈性傳染病——維生素E缺乏癥——物理、機械、化學因素損傷遺傳因素和環(huán)境因素在疾病發(fā)生中相互作用第8頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月三、遺傳病的發(fā)病率及其對人類的危害（一）遺傳病的發(fā)病率1.兒童住院病人中的30%，成人住院病人中的10%患有部分或完全的由遺傳因素決定的疾病。2.我國每年出生的約2000萬個嬰兒中約1.3%有先天缺陷，其中的80%為遺傳性疾病。3.我國每年約有70萬例自然流產病例，其中50%為染色體異常。第9頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月4.人群中已認識到單基因病有8000余種，約有3～5%的人受累；多基因病近百種，但發(fā)病率高，約有15～20%的人受累；加上染色體病約百種?？偟墓烙?，人群中有20～25%的人為遺傳病所累。5.智力低下者約有37%為遺傳缺陷所致。我國有智力低下者近900萬人，其中白癡為10%。6.人群中每個人都可能攜帶5～6個致病基因，本人可不發(fā)病，但增加了后代患病的風險。第10頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）遺傳病的危害1.造成大量的殘疾人口；2.造成自然流產；3.造成智力低下；4.給社會和家庭帶來負擔；5.增高人群的“遺傳負荷”。遺傳負荷（geneticload）是生物群體中由于有害等位基因的存在而使群體適應度下降的現象。第11頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月四、遺傳病的主要類型遺傳病包括：遺傳病通常分為基因病和染色體病兩大類，基因病又分為單基因病和多基因病。后來增加了體細胞遺傳病和線粒體遺傳病。1、單基因病涉及一對主基因所導致的疾病。

AR——先天聾啞

AD——并指、多指癥

XR——紅綠色盲

XD——抗VD佝僂病2、多基因病涉及多對（二對以上）基因和環(huán)境共同作用所導致的疾病。如；唇裂、精神分裂癥、高血壓，Ⅱ型糖尿病等。第12頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月3、染色體病染色體異常引起的疾病。數目異常:常染色體——21三體綜合征性染色體——Turner綜合征結構異常:

常染色體——5p-，貓叫綜合征性染色體——脆性X染色體綜合征4、體細胞遺傳病——腫瘤5、線粒體病——Leber視神經?。–核外基因組）第13頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)遺傳病的診斷一、遺傳病的臨床診斷遺傳病的臨床診斷與普通疾病的診斷步驟基本相同，包括聽取病人的主訴、詢問病史、查體等。1.病史除應了解一般病史外，還應著重采集與遺傳病家族聚集現象有關的以下項目：

①家族史：整個家系患同種疾病的病史，能充分反映患者父系和母系各家族成員發(fā)病情況。

②婚姻史：結婚的年齡、次數、配偶的健康狀況及是否為近親婚配。

③生育史：生育年齡、子女數及其健康狀況，有無流產、死產、早產史、畸胎等。第14頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月2.癥狀與體征癥狀與體征的出現，是病人就診的主要原因，也是進行遺傳病初診的重要線索。遺傳病和某些普通疾病的癥狀與體征是有共性的，但各種遺傳病有其特有的臨床表現，甚至形成特異性癥候群。第15頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月

例如智力低下伴有眼間距寬、眼裂小、外眼角上斜、口半開、伸舌、流涎等是先天愚型的特征；性腺發(fā)育不全或生殖能力下降、原發(fā)性閉經、行為異常則可疑為性染色體病；正常出生的嬰兒，發(fā)育到3～4個月，如果其尿液、汗液有一種特殊的腐臭味，智力發(fā)育落后于同齡小孩，同時伴有毛發(fā)變黃、膚白而細膩、虹膜黃色、易激動、肌張力高、貌似猿猴，可疑為苯丙酮尿癥。當然，單憑癥狀和體征要作出準確診斷是相當困難的，但可以得出對疾病的初步印象，為進一步選擇其他檢查提供幫助。第16頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月二、系譜分析系譜分析：是指通過調查先證者家庭成員的發(fā)病情況，繪出系譜，以確定疾病遺傳方式的一種方法。經過分析有助于判斷某種疾病是否為遺傳病；又有助于確定遺傳病類型。第17頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月①要注意系譜的準確性、完整性。一個完整的系譜應有三代以上家庭成員的患病情況、婚姻狀況及生育情況；還要注意了解家系時，往往因患者或代述人顧慮而提供虛假資料，影響分析結果的準確性。②遇到“隔代遺傳”時，要注意區(qū)分是顯性遺傳病外顯不全，還是隱性遺傳所致。③當系譜中除先證者外，找不到其他患者，呈散發(fā)現象時，須認真分析是常染色體隱性遺傳所致，還是新基因突變所致。系譜分析時應注意的事項：第18頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月三、細胞遺傳學檢查主要適用于染色體異常綜合征的診斷。它可以從形態(tài)學的角度直接觀察染色體數目、結構等是否出現異常。主要包括以下兩種檢查方法。（一）染色體核型分析（二）性染色質(包括X染色質和Y染色質)的檢查第19頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月四、生化檢查生化檢查是以生化手段定性、定量地分析酶、蛋白質及其代謝產物，是臨床上診斷單基因病的首選方法。其中最常見的是檢查酶的缺陷。基因→著酶→蛋白質→代謝反應基因突變→酶、蛋白質異?！鷧⑴c的代謝過程中的中間產物、底物、終產物也會發(fā)生質和量的變化。第20頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月通過酶、蛋白質、代謝產物的檢測，可以反映某種基因是否受損，從而作出疾病的診斷。如苯丙酮尿癥病人，可根據其血清中的苯丙氨酸濃度增高，尿液中含有苯丙酮酸作出診斷。白化病患者可根據毛囊中酪氨酸酶活性降低作出診斷。第21頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月目前已有200種左右的蛋白質和酶活性異?？梢酝ㄟ^電泳、層析、免疫、氨基酸順序分析等技術進行檢測。用于檢測的材料主要為血清、活體組織(肝、腎、皮膚、甲狀腺、腸粘膜等)以及培養(yǎng)的成纖維細胞。第22頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月五、基因診斷

(一)概念基因診斷：是指利用DNA重組技術在分子水平上對人類遺傳病的基因缺陷進行檢測以診斷遺傳病的一種方法，又稱DNA分析法。第23頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）特點和優(yōu)點1.以探測基因為目標，屬于“病因診斷”，針對性強。它和傳統的表型診斷的主要差異：在于直接從基因型推斷表現型，即越過基因產物直接檢測基因結構的改變。2.基因診斷取材來源廣泛。可以是機體各種組織的有核細胞，因此基因診斷不受取材細胞類型和個體發(fā)育階段的限制，可以做出現癥病人的診斷及產前、發(fā)病前的早期診斷。3.利用基因探針進行檢測，靈敏度高、特異性強。第24頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月4.基因探針可以是任何來源、任何種類；其檢測目標可以是一個特定基因或一種特定基因組合；可以是內源基因或外源基因。因此，基因探針適用性強，診斷范圍廣。5.被檢測的基因是否處于活化狀態(tài)對基因診斷并不重要，因此可對那些有組織和分化階段表達特異性的基因及其異常進行檢測和診斷。此外，隨著分子生物學技術的飛速發(fā)展，從基因水平上診斷遺傳病的病種越來越多，操作上日趨簡單、方便、快速、準確。所以基因診斷是診斷遺傳病最有前途的方法。第25頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）原理用已知的核苷酸序列測定未知的核苷酸序列。（四）方法主要包括分子雜交、DNA體外擴增（PCR）、DNA單鏈構象多態(tài)分析法等，其中最基本的技術是核酸分子雜交技術。1.核酸分子雜交概念及過程示意圖2.核酸分子雜交的應用第26頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）應用1978年簡悅威(YWKan)首次用DNA重組技術進行鐮刀型貧血病的產前診斷，到1982年普遍開始試用基因診斷技術。迄今已對數百種遺傳性疾病進行基因診斷和產前基因診斷。隨著檢測人類基因探針的分離和克隆化，以及基因DNA序列的闡明，將有更多的單基因遺傳病能進行基因診斷。第27頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月六、皮紋分析（一）皮膚紋理(簡稱皮紋)1.皮膚紋理(簡稱皮紋)概念皮紋是由皮膚表面凸起的嵴紋和兩條嵴紋之間的凹陷而形成的溝紋組成，這些凹凸的紋理在人體皮膚上某些特定部位構成各種特定的紋理圖形。每個人都有特殊的皮膚紋理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且終生不變，說明皮紋具有重要的遺傳基礎。2.皮紋類型及其特點：皮紋主要包括指紋、掌紋、足底紋和掌褶紋。

第28頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）指紋：指手指末端腹面的皮紋。

①指紋類型：主要分弓形紋、箕形紋和斗形紋三種類型。第29頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月三種類型指紋比較指紋類型特點分類弓形紋由平行排列的弓形嵴紋從一側走向另一側，中間隆起呈弓形；無三叉點簡弓帳弓箕形紋嵴紋從一側起始發(fā)出后，斜向上彎曲后又回到原側，形似簸箕狀；一般在箕頭下側有一個三叉點。正箕（尺箕）反箕（橈箕）斗形紋其紋理大多呈環(huán)形、螺形、囊形；一般有兩個三叉點。環(huán)形斗螺旋斗雙箕斗第30頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月②嵴紋計數的基本方法：從箕形紋或斗形紋的中心點至三叉點畫一直線，統計跨過這根直線的紋線數。弓形紋無中心和三叉點，故計數為0。斗形紋有兩個三叉點，計數時以較大的數為準。而將雙手10指的嵴紋數目相加即得到總嵴紋數(TFRC)。染色體病患者的指紋TFRC與正常人的相比有明顯的差異。對于性染色體數目異常的患者而言，有隨X染色體數目的增多而TFRC降低的趨勢，例如，據統計XY個體TFRC為145，XX個體的為127；XXX個體的為109，XXXXY個體的為49.4等，故統計TFRC可以作為診斷某些染色體異常疾病的輔助指標。第31頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）掌紋：是手掌中的皮紋。掌紋觀察分析時一般應包括5個方面。①大魚際區(qū)，位于拇指的下方。②小魚際區(qū)，位于小指的下方。③指間區(qū)，從拇指到小指的指根部間區(qū)域。依次分為四個小區(qū)(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。④指基三叉點（a、b、c、d），分別位于第2、3、4、5指基部。四條主線（A、B、C、D），分別由指基三叉點向手心端引出的線。第32頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月

⑤軸三叉點（t）：在大小魚際交聯的底端，掌面基部正中，大約在無名指直下。對于成年人而言，t三叉點距離腕線約1.4cm處。atd角，指基三叉點a、d與t三叉點連線所成的夾角，可用量角器測定。我國正常人群的atd角均值為41°。

三叉點t的位置對某些染色體病的診斷有重要意義。正常人atd角小于45°；atd角在45°～56°之間，多見于先天愚型患者；若atd角大于56°，多見于13三體綜合征患者。第33頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）褶紋：是手指和手掌的關節(jié)彎曲活動處明顯可見的褶線。①指褶紋：正常人除拇指有一條指褶紋外，其余各指都有兩條指褶紋。先天愚型患者和18三體綜合征患者的第五指可只有一條指褶紋。②掌褶紋：普通人手掌中一般有三條大褶紋：遠端橫褶紋、近端橫褶紋和大魚際縱褶紋。遠端橫褶紋和近端橫褶紋不相連接。第34頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月掌褶紋還常見四種變異類型。（見下圖）第35頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月四種常見掌褶紋變異類型比較：褶紋變異類型特點舉例通貫手遠側橫褶紋與近側橫褶紋完全重合為一條直線橫貫整個手掌，這條線也稱為猿線。貓叫綜合征、先天愚型、13三體綜合征悉尼手近側橫褶紋通貫全掌而遠側橫褶紋走行正常。多見于澳大利亞的悉尼人變異Ι型（橋貫型）遠側橫褶紋與近側橫褶紋借助另一較短的橫褶紋彼此相連而橫貫全掌，在這里短褶起著橋梁作用。變異Ⅱ型

（叉貫型）遠側橫褶紋與近側橫褶紋彼此相連貫通，且向上、向下方各有一細褶分支。第36頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）足紋：在腳趾、腳掌的皮紋中，研究得最多且有臨床意義的主要是拇趾球部的紋理，其中基本的紋理型也分為弓、箕、斗三種，并按皮紋的脛側、腓側、近遠側的走向分為七個類型，其中脛弓型多見于先天愚型患者中。第37頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）皮膚紋理分析

從目前對皮紋與染色體病的關聯的研究資料中可以發(fā)現，染色體病病人的皮膚紋理具有值得注意的特征性變化，在遺傳病診斷中具有一定的診斷價值，皮紋分析時要注意取樣的方法，以獲得準確、清晰的資料。另外，正常人也可出現“異?！逼ぜy，故皮紋分析僅可作為某些遺傳病診斷的初篩手段。第38頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月常見染色體病患者的皮紋特征病例指紋掌紋拇趾球部紋理5p-斗形紋比例大TFRC高t′雙側或單側通貫手正常13三體弓形紋較多TFRC低t"2/3通貫手42％腓弓18三體弓形紋比例極高TFRC極低甚至為025％為t"40％第5指1條指褶正常21三體尺側比例高>60％TFRC低

第4或第5指橈箕t′50％通貫手第5指1條指褶脛弓45，X大箕或小斗TFRC高t′異常大的斗或箕形紋47，XXY弓形紋較多正常正常

第39頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月人類遺傳病分為五種類型：常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳伴X染色體顯性遺傳伴X染色體隱性遺傳伴Y染色體遺傳第三節(jié)常見遺傳病介紹第40頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月指由于染色體上某一對基因發(fā)生異常，而導致的遺傳病。6500種。分類：常染色體顯性遺傳（AD）：3711種常染色體隱性遺傳（AR）：2031種X連鎖顯性遺傳（XD）：360種X連鎖隱性遺傳（XR）：420種Y連鎖遺傳：20種一、單基因遺傳病第41頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）常染色體顯性遺傳

（autosomaldominantinheritance，AD）

常染色體顯性遺傳?。褐钢虏』蛭挥?-22號常染色體上，而且這種基因是在顯性的情況下遺傳的。通常只要在成對的染色體上的一個位點上有一個這種基因，個體就會發(fā)病，即不論是純合體（AA）或是雜合體（Aa），都完全表現顯性遺傳病。目前發(fā)現有3711種第42頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月1、AD的特點：（1）患者的雙親中，往往有一個是患者，而且患者的親代大多數是雜合子（2）雜合子病人與正常人婚配，則子女得病的幾率為二分之一，且男女發(fā)病的機會均等（3）每代都可出現患者，呈連續(xù)傳代現象（4）雙親無病時，子女也不患病（只有在發(fā)生新的基因突變時例外）第43頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月2、典型病例先天性成骨不全（脆骨癥）、馬方氏綜合征(蜘蛛指)、先天性肌強直、并指癥、結腸息肉、舞蹈病、偏頭痛、多乳房癥、多囊腎、藍鞏膜、多胎妊娠等。第44頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）先天性成骨不全先天性成骨不全?。河址Q脆骨癥，Lobstein病等。其特征：患者骨骼發(fā)育不良，骨質疏松，多發(fā)性骨折；進行性耳聾；藍鞏膜；肌肉張力低下，行走無力，易摔跤；牙齒發(fā)育不良，易碎，也易發(fā)生齲齒。優(yōu)生指導：父母之一為患者，再發(fā)風險高，不利于優(yōu)生。父母均非患者，病人的致病基因是由于基因突變引起的，再發(fā)風險低，本病無特殊治療。第45頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月脆骨病患者第46頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）馬方氏綜合征法國兒科醫(yī)生安東尼·馬凡（AntoineMarfan）在1896年，對一個5歲女孩的診治過程中發(fā)現并描述了該病的癥狀。特征：身高而細，四肢特長。尤其以手指、足趾細長如蜘蛛腳樣，故得名“蜘蛛指（趾）綜合征”。肌肉張力減低，關節(jié)松弛，活動范圍明顯增大。足明顯外翻。有的伴視力障礙，或伴先天性心血管畸形。優(yōu)生指導：父母之一為患者，再發(fā)風險大，不利于優(yōu)生第47頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月馬凡氏綜合征第48頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月第49頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）先天性肌強直特征：隨意活動導致肌肉持續(xù)性收縮，使放松延遲。某一肌群做一動作之初，先產生一時性的（5－30秒）肌強直，故病兒走路時，開始數步僵硬而緩慢，幾步以后，步態(tài)轉為正常，但休息片刻再走，又再強直。青春期后癥狀有所緩解。優(yōu)生指導：父母之一是患者，再發(fā)風險大。第50頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）常染色體隱性遺傳（AR）致病基因位于1-22對常染色體上，這個致病基因對正常的等位基因來說是隱性的。以A表示正常的顯性基因，a表示致病隱性基因，只有aa這種情況才會發(fā)病。Aa時因有正常顯性基因A的作用，致病基因a的作用被掩蓋，個體雖不發(fā)病，卻能將致病基因a傳給后代，稱其為攜帶者。已發(fā)現此病2031種以上。第51頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月1、AR特點（1）通常為散發(fā)病例（隔代遺傳）。（2）患者雙親一般不患病，但都是攜帶者（3）男女發(fā)病的機會均等。（4）患者同胞1/4發(fā)病,表型正常的同胞中2/3是攜帶者，1/4正常。(5)近親婚配時子女發(fā)病風險明顯增高。第52頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月2、典型病例白化病、苯丙酮尿癥（PKU）、半乳糖血癥、肝豆狀核變性（Wilson?。?、黑蒙性癡呆、先天性聾啞、鐮刀形貧血病、小頭畸形、半乳糖血癥、先天性白內障、先天性青光眼、全色盲等。第53頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）苯丙酮尿癥（PKU）遺傳方式：AR關鍵酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因定位：12q22-24PAH基因全長85kb，含13個外顯子基因缺陷以點突變?yōu)橹髋R床表現：苯丙酮酸↑，苯乳酸↑，苯乙酸↑；毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味；患者毛發(fā)和皮膚顏色淺。第54頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月苯丙酮尿癥兄弟，其父母為表兄妹近親婚配，因而生出患兒的風險明顯增加。第55頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酶尿黑酸氧化酶第56頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月特征：患兒出生時尚正常，有些出現較頻繁的嘔吐，皮膚出現濕疹，但不易引起注意。一般在出生后4個月左右，智力落后現象逐漸明顯，如不會笑、不能抬頭、表情呆滯、易激惹，不會獨座，不會爬等，甚至出現抽搐。毛發(fā)在新生兒時期尚正常，后轉為黃褐色。皮膚白皙。尿有特殊的霉臭氣味。第57頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月PKU的飲食治療早診斷；早治療飲食治療堅持8-11歲或更大的年齡食用低苯丙氨酸的食品提供必須的營養(yǎng)定期檢測血清苯丙氨酸，保持在3-7毫克%第58頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月PKU的優(yōu)生指導：本病再發(fā)風險大，不利優(yōu)生。有條件可采取新生兒普查，從足跟取一滴血滴于濾紙上進行本病普查，及早發(fā)現患者，早期治療。避免近親婚配。至少對有陽性家族史及父母之間有親緣關系的新生兒，出生數日開始喂奶后即作上述篩查。陽性者應作血中苯丙氨酸測定，以進一步確診。第59頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）半乳糖血癥導致白內障半乳糖-1-磷酸半乳糖酸半乳糖醇阻礙神經膜的形成影響腦功能的發(fā)揮半乳糖膳食葡萄糖衍生物半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶酶第60頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月特征：出生后隨奶液的攝入，出現拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增、黃疸等表現。由于肝、腦、腎、眼等器官最易受累，可出現肝腫大、智力障礙、白內障等。優(yōu)生指導：本病再發(fā)風險大，不利于優(yōu)生。若能在產前進行羊水細胞半乳糖－1－磷酸尿苷轉移酶的活性檢查，以及在新生兒期進行本病的篩查，則有利于優(yōu)生。第61頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月半乳糖血癥的治療飲食治療立即停止喂乳和乳類制品開始越早效果越好至少需要3年白內障可通過手術治療第62頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月是一種銅代謝障礙疾病。臨床表現：主要表現在神經系統、肝、腎、角膜等四個方面。首發(fā)癥狀10歲以下以肝損傷表現局多；10歲以上則以神經系統損傷為多。神經癥狀表現為早期肢體常出現粗大的震顫，隨意運動少，面具臉，肌強直，語言困難等。肝癥狀有惡心、嘔吐、肝腫大、黃疸、肝功能異常、肝腹水等。（3）肝豆狀核變性第63頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機理：正常人經腸道吸收的銅最初與血清白蛋白疏松結合，然后一部分轉移至肝與球蛋白結合形成銅藍蛋白，余下的與白蛋白結合。每日攝入的銅只有少量自尿排出，大量的銅經膽汁至腸道由糞便排出?；颊吣c道對銅的吸收增多而銅藍蛋白合成減少，游離的銅沉積于各組織，由于大量的銅由尿排出，故尿銅增多。經膽汁排銅減少，故糞銅減少。第64頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月治療原則：（1）清除體內過量的銅，絡合劑；（2）低銅飲食（避免進食肝、硬殼果、蛤蜊、可可等含銅量高的食物）。第65頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月又名遺傳性耳聾，所有耳聾有50%可歸因于遺傳因素。臨床特征：患兒出生時就無聽力，不會說話，能發(fā)出正常哭笑聲，智力發(fā)育正常。發(fā)病機理：一般外耳、中耳無變化，但內耳螺旋器發(fā)育不全，蝸管細胞和蝸神經等發(fā)育不良。（4）先天聾啞第66頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳方式：先天聾啞為常染色體隱性遺傳對下列現象的解釋：“從理論上講，如果父母都是聾啞人，他們的子女就一定都是聾啞人。但是，在實際調查中，我們卻常常見到他們的子女不是聾啞人而且都是正常人”，為什么？第67頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月對下列現象的解釋：“從理論上講，如果父母都是聾啞人，他們的子女就一定都是聾啞人。但是，在實際調查中，我們卻常常見到他們的子女不是聾啞人而且都是正常人”，為什么？治療原則：應重點治聾，聾和啞兼治，治訓結合，尤其重要的是進行語言訓練。第68頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）白化病遺傳方式：AR關鍵酶：酪氨酸酶基因定位：11q14-21基因全長50kb，含5個外顯子基因缺陷以點突變?yōu)橹鞯?9頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月白化病第70頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月特征：皮膚,毛發(fā),視網膜,脈絡膜都沒有黑色素皮膚：乳白色或淡粉色毛發(fā)：銀白色或金黃色虹膜：會藍色或透明,瞳孔呈淡紅色怕光，視力底下，斜視等眼球震顫易患皮膚癌第71頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)生指導：再發(fā)風險很高，不利于優(yōu)生佩戴墨鏡來減輕眼部不適涂抹防曬油防止皮膚癌的發(fā)生第72頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）伴性遺傳致病基因位于性染色體上，其中最為常見的是X連鎖隱性遺傳。1、X連鎖隱性遺傳(XR)：致病基因位于X染色體上，伴隨著X染色體傳遞而遺傳，其致病基因是隱性的，稱為X連鎖隱性遺傳（XR）。代表疾?。杭t綠色盲，甲型血友病，乙型血友病，假肥大性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）第73頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月因女性有兩條X染色體，若只有一條X染色體上帶有隱性治病基因，另一條X染色體上的等位基因為正常的顯性基因，則不發(fā)病，而成為攜帶者。女性，必需在兩條X染色體上均有治病基因才會發(fā)病。男性只有一條X染色體，而Y染色體上沒有相應的等位基因，只要他的X染色體上有治病基因，即使是隱性的，也要發(fā)病，因此，存在“唯男是病”現象。第74頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月1）XR的特點1、人群中男患者遠多于女患者，往往只有男患者；男患后代子女均不發(fā)病;2、雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病，致病基因來自母親——交叉遺傳；

3、患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的發(fā)病風險；

4、若女性是患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者或患者。第75頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月2）典型的病例（1）紅綠色盲：如果男性患者與正常女性婚配，子代中男性均正常，女性都由她父親傳來一個致病基因，是攜帶者；如果女性攜帶者與正常男性婚配，子代中男性將有1/2患病，女性不患病，但將有1/2是攜帶者；女性攜帶者與男性患者婚配，子代中，男性將有1/2為患者，女性有1/2為攜帶者，1/2為患者；第76頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）血友病是一種凝血障礙出血性疾病。臨床表現：緩慢持續(xù)滲血多發(fā)生在輕傷之后大量出血較為罕見第77頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機理：血友病A：缺乏凝血因子Ⅷ，凝血致活酶原不能形成凝血致活酶，因而不能使凝血酶原形成凝血酶，就不能使纖維蛋白原變成纖維蛋白，不能凝血。血友病B：第Ⅳ因子即血漿凝血活酶成分缺乏所引起的凝血障礙。第78頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月血友病的遺傳方式是典型的X連鎖隱形遺傳治療方式：我國：用花生衣制成的止血凝和紅血凝取得一定療效，但不能提高血液中IHG水平。國外：用IHG制劑治療，取得很大發(fā)展將動物削減制備IHG制劑，會產生過敏反應用人類血漿制備IHG制劑缺點：需要長期治療第79頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏癥缺乏此酶致使紅細胞膜易破壞，產生溶血。主要表現：蠶豆、藥物、感染性溶血性貧血和新生兒缺乏此酶溶血。蠶豆病是進食蠶豆或蠶豆制品之后引起的急性溶血性貧血。9歲以下小兒多見，大多發(fā)生于蠶豆成熟季節(jié)。藥物、感染性溶血性貧血新生兒G6PD缺陷溶血癥第80頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)生指導原則：父母均非患者，患病是由基因突變引起的，再發(fā)風險小。母親為患者，再發(fā)風險高，不利于優(yōu)生。父親為患者，有產前性別診斷條件者，準生男，不準生女。第81頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)Y連鎖遺傳如果致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體而傳遞，故只有男性才出現癥狀。這類致病基因只由父親傳給兒子，再由兒子傳給孫子，女性是不會出現相應的遺傳性狀或遺傳病，這種遺傳方式稱為Y連鎖遺傳（Y-linkedinheritance）。由于這些基因控制的性狀，只能在雄性個體中表現，這種現象又稱為限雄遺傳（holandricinheritance）。第82頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月二、多基因遺傳病多基因遺傳?。憾嗷蜻z傳病是指受多對基因所控制的遺傳病。常見多基因?。禾悄虿?、

高血壓、精神分裂癥、先天性心臟病、冠狀動脈疾病和Alzheimer’s病（阿爾茨海默病，AD。是老年人常見的一種慢性進行性神經退化性疾病,以癡呆為主要癥狀?；颊叨嘤杏洃浟?、定向力及社會活動能力障礙,而且發(fā)病人數多,波及范圍廣）。第83頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳度（率）：易患性高低受遺傳基礎和環(huán)境因素雙重影響，其中遺傳基礎所起作用的大小稱為遺傳度（率）。哮喘病遺傳度為80％；精神分裂癥為80％；高血壓遺傳度為62％；冠心病遺傳度為65％；糖尿病遺傳度（幼年型）為75％；糖尿病遺傳度（老年型）為35％；唇裂＋腭裂遺傳度為76％。第84頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月微效基因：這些基因沒有顯性與隱性的區(qū)別，是共顯性的，這些基因中的每一對基因對表現型的影響很小，故這類基因被稱為微效基因。第85頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）易患性和發(fā)病閾值易患性：由于遺傳基礎和環(huán)境因素的共同作用，決定了一個個體患某種多基因遺傳病的可能性大小，稱為易患性。第86頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月閾值：只有一個個體的易患性超過一定限度后才會表現為患病，這個限度就被稱為發(fā)病閾值。遺傳率：對于每種多基因遺傳病的發(fā)病，遺傳因素所起作用的大小。第87頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）多基因遺傳病發(fā)病風險的估計（1）遺傳率越高，復發(fā)風險越大（2）親緣關系越近，復發(fā)風險越大（3）家庭中患兒多，復發(fā)風險越大第88頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）先證者的缺陷越嚴重，復發(fā)風險越大（5）近親婚配，復發(fā)風險增大（6）如果群體發(fā)病率有性別上的差異，則發(fā)病率低的那個性別，復發(fā)風險高第89頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）近親婚配及其影響近親婚配主要導致常染色體隱性遺傳病及多基因遺傳病的發(fā)病率增高。原因：夫婦如果是近親，他們各自所攜帶的隱性致病基因相同的可能性增大。第90頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月三、染色體病因先天性染色體數目異?；蚪Y構畸變引起的疾病稱染色體病。染色體上基因很多目前已經發(fā)現的人類染色體異常遺傳病已有一百多種，這些病幾乎涉及到每一對染色體。由于染色體變異可以引起遺傳物質較大的改變，常常引起許多種遺傳病，造成較嚴重的后果，甚至在胚胎期就引起自然流產，表現綜合癥。染色體異常遺傳病可以分為常染色體病和性染色體病。第91頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）染色體畸變1、染色體數目異常來源于生殖細胞成熟過程中染色體的不分離。整倍體變異（多倍體）：染色體數目成倍地發(fā)生變化非整倍體變異：染色體數目不是成倍增減，而是個別的同源染色體增加或減少一條或幾條第92頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）單體型：某一號染色體減少一條，卵細胞中的染色體數目為2n-1=45。（2）三體型：某一號染色體多了一條，即2n+1=47。（3）多體型：某一號染色體增加到四條或四條以上。第93頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月2、染色體的結構異常缺失：染色體斷裂后丟失了一部分。末端缺失中間缺失倒位：一條染色體上出現兩處斷裂，中間節(jié)段倒位愈合。臂內倒位臂間倒位第94頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月重復：同一條染色體上某一節(jié)段連續(xù)含兩份或兩份以上者。易位：從某個染色體上斷下的節(jié)段連接到另一條非同源染色體上（單方易位）；兩條非同源染色體互相交換染色體片段（相互易位）第95頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）常染色體病1-22號常染色體發(fā)生畸變引起的疾病。共同的臨床特征是：智力發(fā)育不全，生長發(fā)育遲緩，伴有五官、四肢、皮紋、內臟等方面的畸形第96頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月1、21-三體綜合征（Down氏綜合征）1866年，英國醫(yī)生LangdonDown首先描述該病的體征，以其名命名，故稱Downsyndrome。法國的細胞遺傳學家Lejeune證實，核型中多了一條G組染色體，后來證明是21號，故稱為21-三體syndrome。常染色體–21三體，唐氏綜合征(先天愚型):智力低下，發(fā)育遲緩，寬眼距，外眥上斜，鼻梁低平，常張口弄舌,掌紋呈通貫等。第97頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病原因：患者的21號染色體是三條是配子生成過程中發(fā)生了21號染色體不分離80％來自于母親；20％來自于父親發(fā)病率：在新生兒中的發(fā)病率為1/600－1/800臨床特征：主要的特征是智力發(fā)育不全，發(fā)育遲緩?；颊叱錾痪镁统霈F特殊面容；肌張力低；皮紋常有典型的變化；內臟畸形。第98頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月第99頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月1960年Edward等首先描述，故稱為Edward綜合征，18號染色體三體—18三體。1）發(fā)病率：1/3500~8000（占新生兒）2）臨床表現：生長發(fā)育障礙；耳廓畸形，耳位低，小下頜；肌張力亢進，呈特殊握拳方式，骨關節(jié)外展受限，手指尺向彎曲，胸骨短；90%患兒有先天性心臟病等。2、18-三體綜合征（Edward綜合征）第100頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病原因：患者的18號染色體為三條。此病的發(fā)病原因目前不清楚，但統計資料顯示患兒出生時母親年齡較大，半數在35歲以上。第101頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月1960年，Edward首先描述該病的體征。Edward綜合征第102頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）性染色體病——由于性染色體數目異?；蚪Y構畸變所引起的疾病。特征：性發(fā)育不全或兩性畸形（其中有的患者僅表現為生殖力下降，原發(fā)性閉經、智力稍差）第103頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月1、先天性卵巢發(fā)育不全綜合征

(Turner綜合征）發(fā)病率：在新生兒中發(fā)病率為1/5000在婦女中為1/3500原發(fā)閉經患者中占1/3第104頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床特征：主要特征是原發(fā)性閉經，卵巢萎縮，成年時生殖器幼稚，乳房不發(fā)育等；身材矮小，面容呆板等。發(fā)病原因：患者染色體的核型為45，X0；75％來自母親；25％來自父親。使用雌激素治療可改善患者的第二性征發(fā)育。但由于無卵排出，無生育能力。第105頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月肘

外翻發(fā)

際低蹼頸第106頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月2、先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefelter綜合征）發(fā)病率：群體發(fā)病率為1/1000占智能發(fā)育不全人的1/100占男性不育癥的1/10a第107頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床特征：患者外表男性，男性生殖器，但陰莖短小，小睪丸或隱睪，曲精細管呈透明變性，不能產生精子，因而無生育能力。約25%有女性第二性征發(fā)育?；颊唧w高，但體力弱，有的身材不勻稱，少數患者智力落后。第108頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病原因：患者的染色體核型為47，XXY某一親代在形成生殖細胞過程中發(fā)生了性染色體不分離。1969年有人估計患者的額外X染色體有40%可能來自父親，60%來自母親。第109頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月建議：由于本病在青春期前臨床癥狀不明顯，因此在兒童期不易發(fā)現，但如果發(fā)現睪丸特小，陰莖特小，甲狀腺對碘131I吸收能力減弱，應進行性染色質檢查。必要時作染色體分析予以早期診斷。第110頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月3、脆性X染色體綜合征脆性X染色體（fragileXchromosome，farX），是指在Xq27~q28之間呈細絲樣部位，而使其連接的末端呈隨體樣結構，細絲部位易發(fā)生斷裂、丟失而被稱之為脆性部位（fragilesite）。此類染色體稱之為脆性X染色體。1）發(fā)病率：1/1250男，1/2000女。2）體征：中度智力低下，語言障礙，性情孤僻，四大的特征（大頭、大耳、大下頜、大睪丸）。第111頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）染色體畸變與流產流產在日常臨床工作中經常遇到，占妊娠總數的10-15%。流產的原因：黃體功能不全、子宮肌瘤等，其中染色體異常是重要原因。自然流產發(fā)生3次以上者臨床上稱為習慣性流產。第112頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月流產兒染色體異常：常染色體三體型---50-60%多倍體---占20-25%性染色體單體（45，XO）---15-20%。嵌合體和其他異常---3%第113頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月建議：有不明原因的反復流產史的婦女，不盲目保胎，必須進行全面檢查，特別是細胞遺傳學的檢查。第114頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)腫瘤與遺傳腫瘤：一群生長失去正常調控的細胞形成的新生物。環(huán)境因素作用于體細胞的遺傳物質，引起染色體或DNA的改變，使體細胞去分化并無限制地增殖而形成腫瘤。腫瘤類型：85%為癌(carcinoma)、2%為肉瘤(sarcoma)、5%為淋巴瘤(lymphoma)、3%為白血病(leukemia)腫瘤遺傳學（CancerGenetics)：應用遺傳學的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳學等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關系,腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多學科滲透的新興學科。第115頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月一、環(huán)境因素與腫瘤發(fā)生環(huán)境致癌因素包括：①化學致癌：包括攝入或吸入各種致癌化學物質；②物理致癌：如紫外線、X射線、其他射線等；③生物致癌：如各種腫瘤病毒、某些霉菌等。第116頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）化學致癌物化學致癌物是80-90%人類腫瘤形成的病因。大量的動物實驗證實：腫瘤發(fā)生需要兩個主要階段，即始動階段和促進階段。始動階段：當細胞暴露于一定量的始動劑可能癌變時，標志始動階段的開始。始動階段通常是快速的，不可逆轉。促進階段：特點是腫瘤細胞（始動細胞）的永生化和克隆化。促進階段的因素（促進劑）不直接影響DNA，對細胞的影響是可逆的。第117頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月始動階段腫瘤始動階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。前者自身為致癌物，后者通過體內代謝最終轉變?yōu)橹掳┪?。在致癌物前體中主要的一類酶是細胞色素P-450依賴性單氧化酶的同工酶，在群體中，酶的活性和誘導性的變異較大。第118頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月促進階段當經歷始動階段的細胞暴露于促進劑時，遺傳損傷的細胞數將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細胞將面臨著選擇。因此，促進階段涉及癌前病變細胞的增殖、惡性轉化及腫瘤的進展等。促進劑不致突變，是通過誘導細胞增殖機制而起到促進腫瘤的作用。第119頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）物理致癌因素輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細胞轉化，在體內誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通過造成DNA損傷而引起細胞的惡性轉化。紫外線有三種波長：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA堿基吸收，引起DNA堿基的改變，因此，被認為與皮膚癌的發(fā)生有關。第120頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月電離輻射包括電磁輻射（X-線和γ線）和特殊輻射（α-粒子、β-粒子、原子和中子）。自然環(huán)境的一部分，具有致癌性。電離輻射是廣泛的致癌物，可以誘導幾乎任何年齡、任何物種的任何組織癌變。與紫外輻射不同，單獨置于電磁輻射足以形成腫瘤。第121頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）病毒現已發(fā)現大量與人類腫瘤相關的DNA和RNA病毒。這些病毒是通過整合到宿主細胞DNA而發(fā)揮作用的。對DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組的整合部分，對RNA腫瘤病毒而言，癌基因為病毒的供體，即病毒RNA經逆轉錄變?yōu)榍安《?，再整合到宿主基因組。第122頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月第123頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月常見的DNA腫瘤病毒：EBV(EB病毒,是Epstein和Barr于1964年首次成功地將Burkitt非洲兒童淋巴瘤細胞通過體外懸浮培養(yǎng)而建株，并在建株細胞涂片中用電鏡觀察到皰疹病毒顆粒)、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見的RNA病毒：人類T細胞白血病病毒和人類免疫缺陷病毒。EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內的多種疾病。第124頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月Burkitt淋巴瘤第125頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月二、腫瘤發(fā)生的遺傳因素（一）癌家族（Cancerfamily）某些癌癥具有家族性聚集傾向，表現為一個家系幾代人多個成員、同一/不同器官→惡性腫瘤許多常見腫瘤如乳腺癌，結直腸癌（Lynch癌），肺癌，胃癌等發(fā)生，一級親屬再發(fā)風險高于一般群體3－10倍。

Lynch癌家族綜合征：是一種DNA錯配修復（MMR）基因突變而致使患者對癌癥高度易感的疾病。Li-Fraumeni綜合征：是一個抑癌基因p53的缺失，引起家族性癌癥的發(fā)生，很多都是在年輕時發(fā)生的，是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病。第126頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異例如：鼻咽癌中國人馬來人印度人

13.3:3:0.4移居到美國的華人比美國人高34倍。松果體瘤日本比其他民族高十余倍。種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。第127頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）同卵雙生子發(fā)病一致率研究77對白血病患者雙生子調查:

同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳因素20對同卵雙生子發(fā)病部位調查:

患者患同一部位的同樣腫瘤遺傳因素第128頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月三、遺傳性腫瘤少數來源于神經或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。遺傳性腫瘤雖然少見，但在腫瘤病因學研究上有重要意義。第129頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳型多為雙側發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。（一）視網膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000。

臨床表現：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現，稱為“貓眼”。第130頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月第131頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）腎母細胞瘤（Wilms瘤，WT)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生。可分為遺傳型和非遺傳型。遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）AD遺傳散發(fā)雙側單側早發(fā)晚發(fā)38%62%第132頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產物為一種有鋅指結構的蛋白質，與早期生長反應基因（EGR-1)的DNA相結合而抑制其轉錄激活作用。患者的腫瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。Wilms瘤發(fā)生機理可能與視網膜母細胞瘤相同。第133頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認為11p13位點載有腫瘤抑制基因。第134頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）神經母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經嵴，發(fā)病率約1/10000。有的NB還并發(fā)神經纖維瘤，神經節(jié)瘤，嗜鉻細胞瘤等?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）AD遺傳散發(fā)早發(fā)晚發(fā)多發(fā)單發(fā)20%80%致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導致惡性腫瘤的發(fā)生。第135頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月四、腫瘤發(fā)生的遺傳機制機體內細胞的生長和分化是嚴格有序進行的，受到了精細的調控。當某些情況下，細胞擺脫了正常調控而進行異常分裂增殖時，這些細胞克隆逐漸擴大就將形成腫瘤。腫瘤的發(fā)生涉及多種基因的突變和多步驟的過程。只有揭示腫瘤發(fā)十和轉移的機制，才能最終攻克腫瘤。第136頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月1、體細胞突變腫瘤是致癌因子引起體細胞中新發(fā)生的基因突變所致。因此，有人認為，多數腫瘤可看成是一種體細胞遺傳病。單克隆起源假說：腫瘤起源于單個細胞（單克?。?。瘤細胞群體經常處于選擇和變異之中。瘤細胞群通過淘汰和生長優(yōu)勢，逐漸形成占主導地位的細胞群體—干系，即該腫瘤具有最常見核型的細胞群體，腫瘤的生長主要是干系增殖的結果。第137頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月Kundson于70年代初提出了二次突變學說，用來解釋腫瘤發(fā)生中遺傳因素的作用方式。

該學說認為：一個腫瘤是由一個惡性細胞增殖而成(即一個克隆)，而一個正常細胞需經過兩次突變才能變?yōu)閻盒阅[瘤細胞。

第一次突變可能發(fā)生在生殖細胞或由父母遺傳而來，為合子前突變，也可能發(fā)生在體細胞；第二次突變則均發(fā)生在體細胞本身。在遺傳型的腫瘤，如視網膜母細胞瘤，患兒出生時全身所有細胞已有一次基因突變，腫瘤易患性升高，若在出生后某個視網膜母細胞再發(fā)生一次突變(第二次)，就會轉變成腫瘤細胞，故遺傳型視網膜母細胞瘤發(fā)病早，并多為雙側發(fā)病或多發(fā)性。2、二次突變學說第138頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月非遺傳型的視網膜母細胞瘤的發(fā)生則需要一個細胞在出生后積累兩次突變，且這兩次突變都要發(fā)生于同一座位，這種情況出現的可能性相對較小，因而非遺傳型視網膜母細胞瘤發(fā)病晚，多為單側發(fā)病。由于這些突變只發(fā)生于體細胞中，故不遺傳。二次突變學說對某些遺傳性腫瘤如視網膜母細胞瘤、腎母細胞瘤等的發(fā)生作了較為滿意的解釋?；蛲庹{節(jié)學說：用于解釋細胞癌變機制。該學說認為體細胞癌變并非一定有基因結構的改變，當基因以外的物質或因素（如蛋白質、RNA、生物膜）發(fā)生了改變，也能使生長、分化有關的基因異常關閉或啟動，從而使細胞轉化成癌細胞。第139頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月3、腫瘤的多步驟遺傳損傷學說腫瘤的發(fā)生是一個復雜的過程。既有癌基因的激活，又有腫瘤抑制基因的缺失或失活。研究表明，腫瘤的發(fā)生是多步驟遺傳損傷積累的產物，通常涉及的基因不止一個。第140頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤發(fā)生的多步驟學說認為：一個正常細胞要經過多次遺傳損傷打擊后才能轉變成惡性細胞。這種打擊可以是原癌基因的激活，或是腫瘤抑制基因的突變或失活，以及環(huán)境因素促發(fā)某種遺傳損傷等。一種腫瘤會有多種基因的變化，每一個基因的改變只完成其中的一個步驟，細胞癌變往往需要多個腫瘤相關基因的協同作用，要經過多階段的演變，其中不同階段涉及不同的腫瘤相關基因的激活與失活，腫瘤表型的最終形成是這些被激活與失活的相關基因共同作用的結果。研究發(fā)現，在惡性腫瘤的轉移過程中還存在著促進轉移基因和抑制轉移的轉移抑制基因。第141頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月惡性腫瘤的發(fā)生需經兩次以上的突變。遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細胞，結果個體每一個細胞均帶有一個突變，成為突變的雜合子。在此基礎上發(fā)生的第二次突變是體細胞突變。兩次突變累加，即可完成始動（initiation)，而從良性細胞變成惡性細胞。惡性細胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段,形成惡性細胞克隆。因此，遺傳型病例常為雙側或多發(fā)且發(fā)病較早。第142頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月在非遺傳性病例中，兩次突變都是體細胞突變，而且必須在同一個體細胞中兩次發(fā)生獨立才能完成始動的過程。這種機會比較少，需要經過漫長過程的積累。因此非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。第143頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月正常細胞轉化為惡性細胞需要兩次以上的突變事件的發(fā)生。正常人約有1014個細胞，在人的整個一生中約進行1016次細胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠高于這個數值。如果單個突變可以致癌，僅據自發(fā)突變率計算，人一生中大約有28％細胞將癌變，那么癌癥將是日常事件。第144頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月總結：AlfredKnudson兩次打擊（twohit）學說：連續(xù)兩次基因突變使正常細胞轉化為癌細胞。生殖細胞突變+體細胞突變→遺傳性腫瘤正常體細胞兩次突變→散發(fā)性腫瘤第145頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)遺傳病的防治遺傳病可能是親代傳給子代，也可能是基因突變、染色體損傷等而患病。這種病不僅困擾終身，而且貽誤子孫。目前大多數遺傳病尚無有效治療方法，通常還只是改善或矯正患者的臨床癥狀。有些雖能夠治療，但代價極高，難于普遍應用。所以實行預防為主，避免有遺傳缺陷的患兒出生，控制遺傳病的蔓延，是切實可行之策。第146頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月一、遺傳病預防的主要環(huán)節(jié)

傳病的預防主要是利用遺傳學原理和技術，防止遺傳病患兒的出生。遺傳病的預防主要環(huán)節(jié)如下：（一）遺傳病的群體普查與登記（二）攜帶者的檢出（三）婚姻指導及生育指導（四）新生兒篩查和癥狀出現前預防（五）環(huán)境保護（六）積極開展遺傳咨詢和產前診斷第147頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月(一)遺傳病的群體普查與登記1.遺傳病的群體普查指不定期的在一定人群中進行遺傳病的流行病學調查，以便掌握人群中遺傳病的種類、分布、遺傳方式及發(fā)病率、致病基因頻率、攜帶者頻率等，及時發(fā)現病人，以便及時治療，并對患者及其家屬進行婚姻和生育指導，減少遺傳病的發(fā)病率。2.遺傳病登記是在普查的基礎上，對所發(fā)現的遺傳病患者及其家系進行系統登記，以便進行深入地觀察和分析。這樣不僅有利于對遺傳病特點的認識，而且可以積累資料，利于探討發(fā)病機制和研究防治措施，逐步提高群體遺傳素質。第148頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)攜帶者的檢出1.攜帶者的概念及其檢出意義攜帶者是指帶有致病遺傳物質而表型正常的個體，包括隱性遺傳病的雜合體、染色體平衡易位的個體、倒位染色體的攜帶者、表型正常的延遲顯性個體及帶有外顯不全致病基因但不發(fā)病的個體。正常人群中攜帶者頻率比較高，由于攜帶者本身無臨床癥狀，但能將致病基因傳遞給下一代導致發(fā)病率增加，因此檢出攜帶者對預防遺傳病、實現優(yōu)生有著重要意義。第149頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月2.攜帶者的檢出方法主要包括以下四類，必要時還應結合系譜分析方法。（1）臨床水平的方法：主要是從臨床表現分析某人可能是攜帶者，但一般不能準確檢出；（2）細胞水平的方法：有染色體檢查等，主要是針對異常染色體的攜帶者；（3）酶和蛋白質水平的方法：主要是檢測酶和蛋白質的量及活性；（4）基因水平的方法：主要是在分子水平上直接檢測致病基因。第150頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)婚姻指導及生育指導對于到了結婚年齡的青年男女及家屬，特別是對那些遺傳病患者及其家屬要進行婚姻和生育指導，以減少由于婚配不當而使遺傳病綿延的危險，達到優(yōu)生和提高人口素質的目的。第151頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月婚前檢查是指男女青年在結婚登記之前接受的一次全面的、與婚育因素有關的健康檢查。其內容包括健康詢問、家庭史調查、體格檢查、實驗室檢查以及性生活指導和生育指導等。此外還要對男女青年進行衛(wèi)生宣傳、避孕方法介紹等。通過婚前檢查，可以發(fā)現一些不宜結婚、暫時不宜結婚，或婚后不宜生育或生育時必須進行產前診斷的疾病，從而可以處理好不利于結婚和生育的問題，避免不利于優(yōu)生和兩性生活的因素，有利于青年男女的身體健康和婚后幸福。1.做好婚前檢查第152頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月2.禁止近親婚配

近親帶有相同致病基因的機率高，后代發(fā)病率明顯提高。近親婚配最大的問題就是隱性遺傳病的出生率和生出遺傳性缺陷、先天性畸形以及流產、死產的幾率比一般群體要高得多。避免近親結婚，是一種防治遺傳病的最簡單易行的有效手段。第153頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月3.禁止不能結婚的疾病患者結婚或生育我國新婚姻法規(guī)定：“患麻風病未經治愈或者其他在醫(yī)學上認為不應當結婚的疾病患者禁止結婚”。若男女一方是嚴重的常染色體顯性遺傳病患者，須先實行優(yōu)生絕育術才可結婚；或男女雙方均患有相同的嚴重的常染色體隱性遺傳病，須一方先行絕育術后才能結婚。若后代復發(fā)風險大于10%，勸其不生育。在對上述嚴重遺傳病，確能做到產前診斷者，可考慮婚前不施絕育術，懷孕后作產前診斷，對病胎給予人工流產。若為X連鎖隱性遺傳病家系，生育時必須進行產前診斷，男胎流產。第154頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）新生兒篩查和癥狀出現前預防新生兒篩查是在新生兒期針對某些疾病進行的檢查，一般采取臍血或足跟血進行檢測。新生兒篩查是群體篩查的一種，是能在癥狀出現前及時診斷遺傳性代謝病患者的有效手段。篩查的病種通常是發(fā)病率高、可致死、致殘、致愚和能防治的疾病，如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。利用新生兒篩查，往往能早期發(fā)現某些遺傳性疾病，達到早期診斷、早期治療、降低遺傳病發(fā)病率的目的。第155頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）環(huán)境保護加強對新合成的與人類生活密切相關的化學物質，如農藥、藥品、食品添加劑、調味品、化妝品、除垢劑等的遺傳毒理學檢查，避免誘變劑、致畸劑、染色體斷裂劑和病原生物等不良環(huán)境因素對人體遺傳物質的損害，保障個體及后代的安全。第156頁，課件共171頁，創(chuàng)作于2023年2月（六）積極開展遺傳咨詢和產前診斷通過咨詢可以發(fā)現遺傳病患者，并以此對患者及有關家系成員進行婚姻、