藥劑學(xué)第十七章包合物的制備技術(shù)

藥劑學(xué)第十七章包合物的制備技術(shù)第一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一藥物作為客分子經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜溃{(diào)節(jié)釋放速率，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。第二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一包合物根據(jù)主分子的構(gòu)成可分為多分子包合物、單分子包合物和大分子包合物；根據(jù)主分子形成空穴的幾何形狀又分為管形包合物、籠形包合物和層性包合物。包合物的穩(wěn)定性主要取決于兩組份間的VanderWaals力。包合過程是物理過程而不是化學(xué)反應(yīng)。第三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一包合物的類型:①管狀包合物：是由一種分子構(gòu)成管狀或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。尿素、環(huán)糊精、硫脲、去氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物。第四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一②層狀包合物某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入膠團(tuán)時就構(gòu)成了層狀包合物。例如月桂酸鉀使乙苯增溶時，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。非離子型表面活性劑使維生素Ａ棕櫚酸酯增溶，其結(jié)構(gòu)也可認(rèn)為是層狀包合物。

第五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一③籠狀包合物是客分子進(jìn)入由幾個主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成的包合物。其空間完全閉合且包接過程為非化學(xué)結(jié)合，包合物的形成主要取決于主分子和客分子的大小。

第六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一④單分子包合物：

單分子包合物由單一的主分子和單一的客分子形成包合物。例如環(huán)糊精（CD）常用為單一的主分子，它具有管狀的空洞。

⑤分子篩包合物或高分子包合物：

此類包合物主要有沸石、糊精、硅膠等。原子排列成三面體配位體：形成籠狀或筒狀空洞，包接客分子而形成高分子包合物。第七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一二、常用包合材料（一）

環(huán)糊精環(huán)糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由6~12個葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。常見的環(huán)糊精是有6（或7、8）個葡萄糖分子通過α-1，4苷鍵連接而成，分別稱為α-CD、β-CD、γ-CD。第八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一?-CD的環(huán)狀構(gòu)型

第九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一CD的分子構(gòu)型比較特殊，呈上窄下寬中空的環(huán)筒狀，分子中的伯羥基（6-OH）位于環(huán)筒窄邊處，仲羥基（2-,3-OH）位于寬邊處。環(huán)筒外面是親水性的表面，內(nèi)部則是一個具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依據(jù)空腔大小進(jìn)行分子識別。CD對酸較不穩(wěn)定，對堿、熱和機(jī)械作用都相當(dāng)穩(wěn)定，與某些有機(jī)溶劑共存時，能形成復(fù)合物而沉淀?？衫肅D在不同溶劑中的溶解度不同而進(jìn)行分離。

第十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一環(huán)糊精包封藥物的立體結(jié)構(gòu)

伯羥基仲羥基第十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一β-CD在室溫下水中溶解度僅為1.85%（w/v），其水溶性比沒有環(huán)合的低聚糖同分異構(gòu)體要低得多，其原因是：β-CD是晶體,其晶格能高，故水溶性差；β-CD的仲羥基形成分子內(nèi)氫鍵，使其與周圍水分子形成氫鍵的可能性下降，故水溶性差。通過對β-CD分子進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，破壞β-CD的晶格結(jié)構(gòu)（使晶體變成易溶于水的無定形結(jié)構(gòu)）；減少仲羥基的數(shù)目（如進(jìn)行取代反應(yīng)等），可以大大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生物的水溶性較大）。第十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一各種環(huán)糊精的一般性質(zhì)

第十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一

?-CD在不同溫度的水中溶解度溫度（℃）20406080100溶解度（g/L）183780183256第十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（二）環(huán)糊精衍生物CYD衍生物更有利于容納客分子，并可改善CYD的某些性質(zhì)。（1）水溶性環(huán)糊精衍生物（2）疏水性環(huán)糊精衍生物可提高難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收。常用做水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度，使其具有緩釋性。第十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一由于在β-CD的圓筒兩端有7個伯羥基和14個仲羥基，其分子內(nèi)（或分子間）的氫鍵阻止水分子的水化，使β-CD水溶性較小。如果將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團(tuán)引入到β-CD分子中與羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)（例如形成羥丙基-β-CD），可以破壞分子內(nèi)氫鍵的形成，使β-CD的理化性質(zhì)特別是水溶性發(fā)生顯著改變。

第十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一

β-環(huán)糊精的衍生物

第十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一衍生化反應(yīng)的類型①烷基化：如β-CD與硫酸二甲酯（或溴甲烷）在40OC條件下生成甲基化衍生物：二甲基-β-CD或三甲基-β-CD；②羥烷基化：在堿性條件下，β-CD與環(huán)氧丙烷發(fā)生縮合反應(yīng)生成無定形的、水溶性的2-羥丙基-β-CD

。③分支化支鏈β-CD衍生化：在異淀粉酶作用下，β-CD與麥芽糖作用可生成6-O-α-麥芽糖基-β-CD。第十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一三、包合作用的影響因素1、主客分子的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2、主客分子的比例3、包合條件4、包合作用競爭性第十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（一）主客分子的大小

客分子的大小和形狀應(yīng)與主分子的空穴相適應(yīng)才能獲得性質(zhì)穩(wěn)定的包合物?？头肿犹蟆再|(zhì)不穩(wěn)定客分子太小——包合不穩(wěn)定1、主客分子的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第二十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（二）藥物極性的影響

在環(huán)糊精的空洞內(nèi)，非極性客分子更容易與疏水性空洞相互作用，因此疏水性藥物、非解離型藥物易被包合。

第二十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一2、主客分子的比例包合物不僅在水和有機(jī)溶劑中能形成，而且在固態(tài)中也能形成。包合物以溶液態(tài)存在時，客分子在主分子的空穴內(nèi)；包合物以晶體存在時，客分子不一定都在空穴內(nèi)，也可以在晶格空隙中。一般情況下，當(dāng)主、客分子的摩爾比為1:1時，會形成較穩(wěn)定的單分子化合物。第二十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一3、包合條件不同的飽和方法、包合溫度、攪拌速率及時間、干燥過程的工藝參數(shù)等均可影響包合效率。如制備膽酸-H-β-CD包合物，分別用飽和溶劑法、研磨法、超聲法，得到的包合率分別為39.3%、61.4%、69.9%第二十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一4、包合作用的競爭性

包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）與客分子藥物處于一種動態(tài)平衡的狀態(tài)：CD+GCD·GKR

KD式中：KR為結(jié)合速度常數(shù)，KD為解離速度常數(shù)。從式中可知：環(huán)糊精CD的濃度越高，包合物CD·G的生成量越大，最終客分子G幾乎被完全包合（達(dá)到飽和狀態(tài)）。在制備包合物時，其它物質(zhì)或有機(jī)溶劑會與客分子產(chǎn)生競爭包合（或?qū)⒃衔镏械乃幬镏脫Q出來），影響包合效果。

第二十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一四、常用的包合技術(shù)（方法）飽和水溶液法研磨法超聲波法冷凍干燥法噴霧干燥法液-液或氣-液法（最常用的方法為前三者）

第二十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（1）飽和水溶液法

將環(huán)糊精飽和水溶液與藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度和一定時間條件下攪拌、振蕩，經(jīng)冷藏、過濾、干燥，即得環(huán)糊精的包合物。制備條件：①影響包合率的主要因素有投料比、包合溫度、包合時間、攪拌方式等；②客分子為油時，一般認(rèn)為投料比為β-CD:油=6:1時，包合效果比較理想;③包合時間30分鐘以上。第二十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一

（2）研磨法

環(huán)糊精中加入2-5倍量的水研勻，加入客分子藥物量，在研磨機(jī)中充分混勻研磨成糊狀，經(jīng)低溫干燥，溶劑洗滌，再干燥，即得包合物。在工業(yè)化大生產(chǎn)中，目前采用膠體磨研磨制備包合物。第二十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一

（3）超聲波法

將環(huán)糊精飽和水溶液中加入客分子藥物，混合后用超聲波處理，將析出沉淀溶劑洗滌、干燥，即得穩(wěn)定的包合物。第二十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（4）冷凍干燥法和噴霧干燥法

對受熱干燥過程中易分解且易溶于水的藥物，可以采用冷凍干燥的方法制備包合物。噴霧干燥法適用于遇熱較穩(wěn)定、難溶性或疏水性藥物。第二十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一五、包合物的物相鑒定藥物與CYD是否形成包合物，可根據(jù)包合物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)狀態(tài)，采用下述方法進(jìn)行驗(yàn)證，必要時可同時用幾種方法。X射線衍色法紅外光譜法核磁共振法熒光光度法圓二色譜法熱分析法薄層色譜法紫外分光光度法相溶解度法第三十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（一）相溶解度法溶出度法不僅用于包合物的生成，也可以證實(shí)或評價形成包合物的增溶效果，其方法是通過繪制溶解度曲線進(jìn)行判斷。通過測定藥物在不同濃度的環(huán)糊精溶液中的溶解度，繪制溶解度曲線。以藥物濃度為縱坐標(biāo)，環(huán)糊精濃度為橫坐標(biāo)作相溶解度圖。從曲線上判斷是否生成包合物。

第三十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（二）X-射線衍射法X-射線衍射法是一種鑒定晶體化合物的常用技術(shù)，各晶體物質(zhì)在相同的角度處具有不同的晶面間距，從而顯示衍射峰。例如，在萘普生（NAP）的包合物鑒定中，機(jī)械混合物顯示了萘普生和β-CD的衍射譜重疊，而包合物的衍射峰很少、強(qiáng)度小且很寬，從而表明：該包合物是無定形狀態(tài)，包合物已經(jīng)形成（如圖所示）。

第三十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一

圖NAP及其?-CD的包合物等的X-射線譜

1.NAP2.?-CD3.機(jī)械混合物4.包合物第三十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一

（三）熱分析法熱分析法中包括差熱分析法（differentialthermalanalysis，DTA）和差示掃描量熱法（differentialscarnningcalorimetry，DSC）是鑒定是否形成了包合物的常用檢測方法。

鑒定時測定客分子藥物、環(huán)糊精、包合物、物理混合物各自的DTA曲線，由DTA曲線上的吸收峰及溫差的變化可顯示包合物是否形成。

第三十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（四）紅外光譜法紅外光譜法是比較藥物包合前后在紅外區(qū)吸收的特征，根據(jù)吸收峰的變化情況（吸收峰的降低、位移或消失），證明藥物與環(huán)糊精產(chǎn)生的包合作用，并可確定包合物的結(jié)構(gòu)。可以分別做藥物、環(huán)糊精、二者機(jī)械混合物和包合物的紅外吸收光譜并進(jìn)行比較。該法主要用于含羰基藥物的包合物檢測。第三十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（五）核磁共振譜法核磁共振譜法可從核磁共振譜上碳原子的化學(xué)位移大小，推斷包合物的形成。可根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有選擇性地采用碳譜和氫譜。一般是：對含有芳香環(huán)的藥物，可采用1HNMR；對不含有芳香環(huán)的藥物可采用13CNMR。第三十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一（六）紫外分光光度法可以從兩方面證實(shí)有無包合物生成：從吸收峰的位置和高度來判斷；從紫外-可見吸收曲線有無等吸收點(diǎn)來判斷。

第三十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期一

圖18-15對硝基酚-α-CD包合物的紫外吸收曲線(pH11,20℃)α-CD的濃度（