2022復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因的正確篩查方法(全文)

2022復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因正確篩查方法(全文)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion,RSA)因其病因復(fù)雜未知且很少有循證的診斷和治療方案，是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最令人沮喪和困難的RSA經(jīng)歷，厚厚的檢驗(yàn)檢查單成了標(biāo)簽式的存在，非但不能降低他們的焦慮，同時(shí)也帶來(lái)不少的經(jīng)濟(jì)壓家共識(shí)，以下總結(jié)RSA患者的病因篩查建議。01復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義：生化妊娠、異位妊娠、葡萄胎包括在內(nèi)嗎？2020年自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí)，建議將連續(xù)發(fā)生流產(chǎn)2次及2次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠，強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性和重視流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)2017年發(fā)布的反復(fù)妊娠丟失(RPL)斷方法是檢測(cè)血清或尿人絨毛膜促性腺激素，包括生化妊娠和治療的未知部位妊娠，但不包括已確診的異位妊娠和葡萄胎。臨床解讀RSA的定義更新為2次及以上流產(chǎn)史，強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性，而且應(yīng)將生化妊娠考慮在內(nèi)。臨床病史采集中，一定要注意流產(chǎn)時(shí)間、連續(xù)性，并將明確的異位妊娠、葡萄胎排除在外。有過(guò)1次流產(chǎn)史的夫妻主要關(guān)心兩個(gè)問(wèn)題：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和病因。02流產(chǎn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，但1次胎?！俅未翁ネＴ诘?次妊娠中，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)為11%~13%。發(fā)生過(guò)1次流產(chǎn)后，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)略微升高至14%~21%。發(fā)生2次或3次流產(chǎn)后，風(fēng)險(xiǎn)分別升至24%~29%和31%~33%。流產(chǎn)次數(shù)增加，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的確增高，但絕非謠%的女性會(huì)發(fā)生臨床上確認(rèn)妊娠后的散發(fā)性流產(chǎn)。僅2%的妊娠女性會(huì)出現(xiàn)連續(xù)2次流產(chǎn)，且僅0.4%~1%的妊娠女性會(huì)發(fā)生連續(xù)3次流產(chǎn)。臨床解讀準(zhǔn)確定義RSA，再次強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)時(shí)間上的連續(xù)性，臨床實(shí)際工作中RSA過(guò)度診療，給患者心理及經(jīng)濟(jì)帶來(lái)的困擾，需重點(diǎn)關(guān)注。因此，指南建議對(duì)2次及2次以上RSA患者進(jìn)行流產(chǎn)病因全面系統(tǒng)的篩查，針對(duì)RSA的可變病因進(jìn)行定期復(fù)查(推薦級(jí)別：I類)。03針對(duì)RSA七大病因的全面篩查，來(lái)自指南的推薦建議 (1)生殖道解剖篩查建議1RSA查。推薦檢查方法為盆可行宮腹腔鏡聯(lián)合檢查進(jìn)一步明確診斷(推薦級(jí)別：I類)。建議2宮頸機(jī)能不全高危孕婦可于孕14~16周開(kāi)始，或從既往最早流產(chǎn)孕周至少2周前開(kāi)始，間隔1~2周連續(xù)經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)宮頸的變化情況(推薦級(jí)別：IIa類)。先天性和獲得性子宮異常導(dǎo)致了10%~50%的RSA。先天性子宮異常(圖2)在RSA女性中發(fā)生率為10%~15%，而在所有女性中發(fā)生率為7%?？v隔子宮是生育結(jié)局最差的子宮異常，且是與RSA相關(guān)的最常見(jiàn)子宮異常。未治療的縱隔子宮女性的胎兒存活率為6%~28%，自然流產(chǎn)率高于?？v隔越長(zhǎng)，預(yù)后越差。獲得性子宮異常主要包括子宮肌瘤(粘膜下肌瘤)、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病、宮頸機(jī)能不全(妊娠中期復(fù)發(fā)性妊娠丟失的一個(gè)原因)圖2.ESHRE/歐洲復(fù)刻內(nèi)徑學(xué)會(huì)(ESGE)：子宮異常分類系統(tǒng)Reproducedwithpermissionfrom:GrimbizisGF,GordtsS,DiSpiezio,etal.TheESHRE/ESGEconsensusontheclassificationoffemalegenitaltractcongenitalanomalies.HumReprod2013;28(8):203.臨床解讀早孕期反復(fù)流產(chǎn)，最基本的篩查是盆腔超聲及宮腔鏡檢查；而對(duì)于孕中期的妊娠丟失，需高度警惕宮頸機(jī)能不全，優(yōu)先宮頸情況的評(píng)估。因此，對(duì)于RSA病史的采集需明確流產(chǎn)發(fā)生時(shí)間。 (2)遺傳學(xué)篩查建議1對(duì)RSA夫婦常規(guī)進(jìn)行外周血染色體核型分析(推薦級(jí)別：I類)。建議2對(duì)自然流產(chǎn)次數(shù)≥2次，常規(guī)進(jìn)行流產(chǎn)物染色體核型分析；對(duì)于胎兒核型分析結(jié)果不能確定染色體畸變情況時(shí)，建議采用CMA技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步分析以明確診斷。針對(duì)流產(chǎn)胚胎CMA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)重排者，建議夫婦雙方進(jìn)一步行高分辨染色體核型分析，以排除夫婦一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常攜帶(推薦級(jí)別：I類)。RSA夫婦中有4%~8%存在染色體異常(例如非整倍體、嵌合體、易位、倒位、缺失、脆性位點(diǎn))。胚胎染色體數(shù)量或結(jié)構(gòu)異常是引起散發(fā)性早期妊娠丟失的最常見(jiàn)原因，在多項(xiàng)研究中至少50%的散發(fā)性妊娠丟失歸因于此異常。流產(chǎn)發(fā)生越早，胚胎染色體異常的發(fā)生率越高。臨床解讀對(duì)RSA夫婦需充分告知流產(chǎn)物遺傳學(xué)檢查的重要性及結(jié)果的解讀；此外，篩查出父母核型異常(盡管存在)可能不是RSA的病因，因此仍需要完整 (3)內(nèi)分泌篩查建議1對(duì)RSA女性患者在月經(jīng)2~5天常規(guī)進(jìn)行基礎(chǔ)性激素6項(xiàng)檢查、黃體期(排卵后5~7天)孕酮和雌二醇檢測(cè)(推薦級(jí)別：IIa類)。建議2妊娠前和妊娠期檢測(cè)甲狀腺功能7項(xiàng)(推薦級(jí)別：IIa類)。建議3多囊卵巢綜合征(PCOS)患者常規(guī)做基礎(chǔ)性激素6項(xiàng)、抗苗勒管激素 (AMH)、游離睪酮(FT)、OGTT和IRT檢測(cè)(推薦級(jí)別：IIa類)。15%~60%的RSA可能歸因于內(nèi)分泌因素。性激素產(chǎn)生或功能受損有關(guān)的疾病都可能影響妊娠的成功，但目前缺乏黃體功能不足診斷統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床常通過(guò)基礎(chǔ)激素水平和黃體高峰期的P及E2測(cè)定評(píng)估，但目前仍沒(méi)有高質(zhì)量證據(jù)支持補(bǔ)充外源性黃體酮能預(yù)防早期流產(chǎn)。而對(duì)于高泌乳素血癥，溴隱亭降低泌乳素水平的治療與妊娠成功率升高有關(guān)(86%vs.52%)。PCOS女性的流產(chǎn)率可高達(dá)20%~40%。研究顯示在PCOS患者中采用二甲雙胍治療胰島素抵抗與妊娠丟失減少相關(guān)。甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))控制不良與不孕和妊娠丟失相關(guān)；高血清甲狀腺素抗體(甲狀腺過(guò)氧化物酶TPOAb或甲狀腺球蛋白TGAb)建議3濃度女性(包括甲狀腺功能正常者)的妊娠丟失率升高。糖尿病控制不佳與早期(及晚期)妊娠丟失相關(guān)。相反，血糖控制好可降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。臨床解讀TGAb)。對(duì)內(nèi)分泌篩查異常情況行針對(duì)性治療，是防治流產(chǎn)再發(fā)的有效 (4)免疫因素篩查建議1自然流產(chǎn)≥2次、大孕周(≥10周)死胎、有自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)的RSA患者，選擇以上自身免疫抗體項(xiàng)目系統(tǒng)檢查，排除與RSA相關(guān)的自身免疫性疾病(推薦級(jí)別：IIa類)。建議2如果RSA患者間隔12周兩次檢查標(biāo)準(zhǔn)aPLs譜3項(xiàng)陰性，但臨床表現(xiàn)符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議進(jìn)一步檢查非標(biāo)準(zhǔn)aPLs，以明確診斷(推薦級(jí)別：IIb類)。項(xiàng)目，應(yīng)該根據(jù)流產(chǎn)病史和患者的意愿酌情選擇檢查項(xiàng)目。推薦檢查封閉抗體APLA、淋巴細(xì)胞亞群pNK細(xì)胞數(shù)目及活性，TNF-α(推薦級(jí)別：IIb類)。常見(jiàn)容易合并RSA的自身免疫性疾病有抗磷脂綜合征(APS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、未分化結(jié)締組織病(UCTD)、干燥綜合征(SS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和系統(tǒng)性硬化癥(SSc)等。APS是唯一將妊娠丟失作為一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)的免疫疾病(表1)。5%~15%的RSA患者可能存在APS。RSA患者需篩查APS的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以明確是否存該疾病。表1.APS診斷標(biāo)準(zhǔn)目前也發(fā)現(xiàn)了3項(xiàng)非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體。但目前學(xué)界對(duì)非標(biāo)準(zhǔn)aPL的價(jià)值仍有爭(zhēng)議，目前認(rèn)為在所有非標(biāo)準(zhǔn)aPL中，只有抗β2糖蛋白1結(jié)構(gòu)域1抗體和aPS/PT抗體被認(rèn)為可能與RSA有潛在關(guān)聯(lián)。典型的產(chǎn)科APS必須至少具備1項(xiàng)病理妊娠的臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的APS。但臨床工作中，非典型的產(chǎn)科APS很常見(jiàn)，僅符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)同等關(guān)注。臨床解讀免疫相關(guān)篩查目前臨床應(yīng)用廣泛，但符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的并不多，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體3項(xiàng)(aPLs)，強(qiáng)調(diào)必須滿足2次檢測(cè)陽(yáng)性，間隔至不作為常規(guī)篩查，可能作為原因不明RSA的補(bǔ)充檢查。 (5)易栓癥篩查建議1S、ATⅢ，酌情檢查血栓4項(xiàng)、FDP、TEG和血小板聚集率(推薦級(jí)別：IIa類)。易栓癥根據(jù)發(fā)病原因分為遺傳性和獲得性易栓癥，兩種類型可同時(shí)存在。最常見(jiàn)的遺傳性易栓癥包括抗凝蛋白缺陷，蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶缺陷，以及凝血因子缺陷(AT)、因子ⅤLeiden突變、凝血酶原G20210A突變等;獲得性易栓癥主要包括APS、獲得性高半胱氨酸血癥 (Hhcy)、腫瘤性疾病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征以及其他各種能夠引發(fā)血液高凝狀態(tài)的疾病。臨床解讀獲得性易栓癥，特別是APS與RSA有明確的相關(guān)性，因此推薦常規(guī)篩查。而遺傳性易栓癥并非導(dǎo)致RSA的直接因素，僅對(duì)靜脈血栓病史或家族史患 (6)感染篩查建議感染指標(biāo)的檢測(cè)。準(zhǔn)備接受TNF抑制劑治療的患者應(yīng)在用藥前完善結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)或其他結(jié)核感染檢查，排除結(jié)核潛伏感染以及陳舊性結(jié)核病(推薦級(jí)別：IIb類)。已知一些感染(例如單核細(xì)胞增多性李斯特菌、剛地弓形蟲(chóng)、巨細(xì)胞病毒以及原發(fā)性生殖器皰疹)會(huì)引起散發(fā)性妊娠丟失，但沒(méi)有感染因子已證明會(huì)引起RSA。陳子江院士等對(duì)指南的解讀中指出，鑒于感染因素的不確定性，不推薦對(duì)RSA患者常規(guī)進(jìn)行感染指標(biāo)的篩查。對(duì)晚期RSA如早產(chǎn)、胎膜早破等高危人群，可考慮行宮頸分泌物解脲支原體、人型支原體、沙等檢測(cè)。臨床解讀目前證據(jù)不常規(guī)推薦所有RSA患者定期行感染指標(biāo)篩查；而對(duì)于宮頸機(jī)能不全導(dǎo)致的晚期RSA患者或有既往胎膜早破病史RSA女性，建議完善感 (7)其他不良因素與男性因素篩查建議指導(dǎo)患者備孕期間及孕期盡量避免不良因素暴露。男性常規(guī)做染色體核型分析、精液常規(guī)及精子形態(tài)檢查、精子DNA完整性檢測(cè)(推薦級(jí)別：IIb類)。不良生活習(xí)慣及環(huán)境因素會(huì)增加RSA發(fā)生率，長(zhǎng)期接觸有毒、有害物質(zhì)，以及緊張、焦慮等不良情緒也可影響神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而導(dǎo)致RSA。男方精子異常(例如正常形態(tài)精子少于4%、精子染色體非整倍性)的女性有反復(fù)流產(chǎn)的傾向。但基于現(xiàn)有的精子檢查手段(精液常規(guī)、精子形態(tài)檢查、精子DNA碎片完整性)無(wú)法找到與RSA明確相關(guān)的因素。自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí) (2020年版)及ESHRE指南不推薦對(duì)RSA患者的配偶常規(guī)進(jìn)行精液質(zhì)量篩查，除非以解釋為目的，才可考慮對(duì)其配偶的精子進(jìn)行DNA評(píng)估。臨床解讀推薦常規(guī)行男方染色體檢查，盡管精液質(zhì)量與RSA的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，但臨床上多數(shù)患者會(huì)選擇行精液檢查，一方面可以排除病因，另一方面可以針對(duì)7大病因的篩查，可能僅50%的RSA可能找到病因，很大一部分原因不明的RSA患者診治更具挑戰(zhàn)。參考文獻(xiàn)：1.中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)生殖免疫專業(yè)委員會(huì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識(shí)編寫組,陳建明,牟方祥,等.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識(shí)[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科,2022,14(2):7.2.BenderAR,ChristiansenOB,ElsonJ,etal.ESHREguideline:recurrentpregnancyloss[J].HumanReproductionOpen,2018,2018(2):hoy0043.自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí)編寫組.自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí)(2020年版)[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜,2020,36(11):1082-1090.4.Reproducedwithpermissionfrom:GrimbizisGF,GordtsS,DiSpiezio,etal.TheESHRE/ESGEconsensusontheclassificationoffemalegenitaltractcongenitalanomalies.HumReprod2013;28(8):2035.MiyakisS,LockshinMD,AtsumiT,etal.Internationalcon