艾瑞妮HER2陽性乳腺癌晚期二線治療標準治療

瑞不可擋，恒久艾她艾瑞妮?-HER2陽性乳腺癌晚期二線治療標準治療2020CSCOBC指南重大更新

艾瑞妮?+卡培他濱為HER2陽性乳腺癌晚期二線的唯一首選方案分層I級推薦Ⅱ級推薦Ⅲ級推薦H治療失敗吡咯替尼+卡培他濱（1A）1、T-DM1（1A）2、拉帕替尼+卡培他濱（2B）1、吡咯替尼單藥2、TKI聯(lián)合其他化療（2B）3、H聯(lián)合其他化療（2B）2020CSCOBC指南HER2陽性復發(fā)轉移乳腺癌的治療2020CSCO乳腺癌診療指南JianbinLi,ZeifeiJiang.TBCR,2020注：H治療失敗包括兩類人群：晚期一線使用含曲妥珠單抗方案治療進展的患者；輔助階段使用曲妥珠單抗治療過程中或治療結束后1年內復發(fā)的患者。III期PHOEBE結果榮登2020ASCO口頭匯報

優(yōu)異的療效證實艾瑞妮?為HER2陽性乳腺癌晚期二線標準治療XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.吡咯替尼+卡培他濱為HER2陽性轉移性乳腺癌二線標準治療方案目前晚期二線可選方案療效吡咯替尼拉帕替尼曲妥珠單抗T-DM1安全性適應癥醫(yī)保指南推薦十年一劍——艾瑞妮?

中國自主研發(fā)抗HER2治療TKI類藥物，自問世以來碩果累累與HER1、HER2和HER4的胞內激酶區(qū)ATP結合位點共價結合阻止HER家族同/異源二聚體形成，抑制自身磷酸化阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細胞生長HER1/EGFRHER2HER3HER4吡咯替尼吡咯替尼吡咯替尼胞外配體結合區(qū)跨膜區(qū)胞內酪氨酸激酶區(qū)LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61.MaF,etal.JClinOncol.2017Sep20;35(27):3105-3112.連續(xù)多個大型研究，夯實艾瑞妮?在晚期二線標準治療地位2013201420152016201720182019III期-新輔助(聯(lián)合曲妥珠單抗+多西他賽)挑戰(zhàn)新輔助雙靶III期-晚期一線(聯(lián)合曲妥珠單抗+多西他賽)挑戰(zhàn)晚期一線雙靶III期-高危輔助延長(曲妥珠單抗序貫吡咯替尼)挑戰(zhàn)高危輔助延長I期-劑量爬坡探索最大耐受劑量初步證實療效和安全性JCOII期-晚期（vs拉帕替尼）有條件獲批晚期一線、二線適應癥2019JCOIII期PHENIX研究-晚期二線（vs安慰劑）大樣本量人群中證實吡咯替尼在晚期二線的療效2019ASCO20122020III期PHOEBE研究-晚期二線（vs拉帕替尼）進一步證實吡咯替尼在晚期二線療效2020ASCOⅡ期研究：艾瑞妮?vs拉帕替尼獲得更好療效

吡咯替尼+卡培他濱(n=65)拉帕替尼+卡培他濱(n=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]

ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)Pvaluep=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)總體PFS達18.1月，顯著優(yōu)于對照組的7.0月顯著降低疾病進展風險63.7%總體ORR達78.5%，顯著優(yōu)于對照組的57.1%n=65n=630.363＜0.0001MaF,etal.JClinOncol.2019Aug20:JCO1900108*研究者評估的PFSIII期PHENIX研究，艾瑞妮?方案顯著延長PFS，提高ORRPFS(%)隨機化后時間（月）11.1月4.1月HR(95%CI):0.18(0.13–0.26)p<0.001吡咯替尼+卡培他濱安慰劑+卡培他濱PHENIX-吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比安慰劑聯(lián)合卡培他濱治療既往使用過曲妥珠單抗和紫杉類藥物的HER2表達陽性轉移性乳腺癌的隨機對照III期研究吡咯替尼+卡培他濱組mPFS11.1個月ZefeiJiang,etal.ASCO,2019,abstract1001×4倍ORRp<0.001CRPRORR吡咯替尼+卡培他濱（n=185）安慰劑+卡培他濱（n=94）III期PHOEBE研究，進一步驗證艾瑞妮?在曲妥珠單抗經治患者的療效分層因素:激素受體狀態(tài)(ER和/或PR陽性vs

ER及PR陰性)晚期階段已接受的化療線數(shù)(≤1vs2)BICR，盲態(tài)獨立中心評估吡咯替尼

(400mg口服qd)+卡培他濱

(1000mg/m2

口服bidD1–14/21天周期)病理證實的HER2陽性轉移性乳腺癌既往接受過曲妥珠單抗及紫杉類治療，接受或未接受過蒽環(huán)類晚期階段接受過≤2線化療拉帕替尼

(1250mg口服qd)+卡培他濱

(1000mg/m2

口服bidD1–14/21天周期)主要終點:PFS(BICR)次要終點:OSORRDoRCBRTTP安全性臨床試驗登記號：NCT03080805R1:1*根據(jù)RECISTv1.1評估腫瘤緩解情況

XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.吡咯替尼對比拉帕替尼的隨機對照研究PHOEBE研究證實艾瑞妮?顯著延長PFS，OS獲益趨勢明顯+5.7個月吡咯替尼組中位PFS12.5個月較拉帕替尼組顯著延長5.7個月吡咯替尼組一年總生存率91.3%拉帕替尼組僅77.4%P＜0.0001HR=0.39（95%CI,0.27-0.56）HR=0.46（95%CI,0.22-0.99）*兩組患者均未達到中位OS，數(shù)據(jù)有待成熟XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.曲妥珠單抗跨線使用面臨耐藥問題，晚期二線療效有限耐藥機制原發(fā)耐藥繼發(fā)耐藥發(fā)生率胞內/胞外p95HER2過表達是未知20%~60%（HER2陽性乳腺癌）胞外HER2突變是未知未知胞內/胞外HER2?16是未知89%（局部淋巴結陽性）胞外MUC4過表達是未知未知胞外PI3K信號通路異?；罨疨TEN丟失是未知22~47%胞內PI3KCA突變是可能13%~31%胞內激活替代通路HER3是未知未知胞內IGF-1R是未知未知胞內EGFR是是10%~36%（過表達）胞內卡培他濱曲妥珠單抗+卡培他濱

P=0.03388.2月5.6月TTP月卡培他濱曲妥珠單抗+卡培他濱P=0.257OS月25.5月20.4月晚期二線使用曲妥珠單抗mTTP8.2月晚期二線使用曲妥珠單抗OS無獲益GBG-26研究：曲妥珠單抗+卡培他濱治療既往曲妥珠單抗治療中進展的HER2陽性MBC3多種機制引起曲妥珠單抗耐藥1-21.PohlmannPRetal.ClinicalCancerResearch,2009,15(24):7479-7491.2.MitraD,etal.MolCancerTher.2009Aug;8(8):2152-623.vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006.曲妥珠單抗跨線使用屬歷史的無奈，隨著新藥涌現(xiàn)，已逐漸被取代2012201320182019分層I級推薦II級推薦III級推薦抗HER-2二線治療

L*X（拉帕替尼+卡培他濱）（1A）1.H*+更換化療藥（2A）2.T-DM1（1B）H*L*

（曲妥珠單抗+拉帕替尼）（2B）2.L*+其他化療藥（如長春瑞濱）（2B）分層I級推薦II級推薦III級推薦抗HER-2二線治療LX（拉帕替尼+卡培他濱）（1A）1.吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱（2A）2.T-DM1（1A）1.TKI+其他化療藥（如長春瑞濱）（2B）2.HL（曲妥珠單抗+拉帕替尼）（2B）3.H*+更換化療藥（2B）曲妥珠單抗+化療晚期二線可選方案2曲妥珠單抗+化療晚期二線其他推薦方案3-5NCCNCSCO-BC曲妥珠單抗+更換化療晚期二線II級推薦6曲妥珠單抗+更換化療晚期二線III級推薦7曲妥珠單抗+化療晚期二線優(yōu)選方案11.NCCN臨床實踐指南：乳腺癌（2012.V1）2.NCCN臨床實踐指南：乳腺癌（2013.V1）3.NCCN臨床實踐指南：乳腺癌（2018.V1）4.NCCN臨床實踐指南：乳腺癌（2019.V3）5.NCCN臨床實踐指南：乳腺癌（2020.V1）6.CSCO乳腺癌診療指南（2018.v1）2020分層I級推薦II級推薦III級推薦H治療失敗吡咯替尼+卡培他濱（1A）1、T-DM1（1A）2、拉帕替尼+卡培他濱（2B）1、吡咯替尼單藥2、TKI聯(lián)合其他化療（2B）3、H聯(lián)合其他化療（2B）曲妥珠單抗+更換化療晚期二線III級推薦87.CSCO乳腺癌診療指南（2019.v1）8.CSCO乳腺癌診療指南（2020.v1）國際指南推薦的晚期二線藥物T-DM1同樣面臨耐藥問題EMILIA研究1-T-DM1用于晚期二線顯著優(yōu)于拉帕替尼時間(月)PFS（%）T-DM1(n=495)卡培他濱+拉帕替尼(n=496)HR=0.65095%CI=0.55-0.77P<0.0019.6月6.4月DM1：Emtansine微管蛋白抑制劑曲妥珠單抗T-DM1本質為曲妥珠單抗-化療藥物偶聯(lián)2用于晚期二線同樣可能面臨曲妥珠單抗耐藥問題ADC：抗體藥物偶聯(lián)1.VermaSet.al.NEnglJMed.2012,367(19):1783-92.KADCYLA?FDA說明書：20190503版T-DM1獲益雖優(yōu)于其他二線方案，但已被艾瑞妮?超越吡咯替尼*吡咯替尼*拉帕替尼安慰劑拉帕替尼+卡培他濱T-DM1拉帕替尼+卡培他濱卡培他濱PHOEBE1PHENIX2EMILIA4EGF1001515GBG-266曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.ZefeiJiang,etal.ASCO,2019,abstract1001MaF,etal.JClinOncol.2019Aug20:JCO1900108VermaSet.al.NEnglJMed.2012,367(19):1783-91GeyerCE,etal.NEnglJMed.2006Dec28;355(26):2733-43.vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006.吡咯替尼*拉帕替尼吡咯替尼Ⅱ期研究3*IRC評估的PFSN=266N=279N=128N=991N=324N=156T-DM1在亞裔人群OS無顯著獲益，血小板減少發(fā)生率較總人群更高EMILIA研究終期總生存分析總人群中T-DM1組OS顯著獲益，而亞裔人群OS無顯著獲益DiérasV,etal.LancetOncol.2017Jun;18(6):732-742.亞裔人群≥3級血小板減少發(fā)生率是總人群的3倍1EMILIA研究中總人群和亞裔人群≥3級血小板減少發(fā)生率發(fā)生率PHEREXA：晚期二線H+P雙靶未能顯著增加患者獲益P=0.0731PHEREXA研究納入452例曲妥珠單抗治療期間或治療后疾病進展的HER2陽性MBC患者，1:1隨機分組，接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+卡培他濱或曲妥珠單抗+卡培他濱，主要終點為PFS，次要終點包括OS和安全性。研究失敗PFS主要終點沒達到，一切次要皆枉然UrruticoecheaA,etal.JClinOncol.2017Sep10;35(26):3030-3038.H+P用于晚期二線關鍵研究未達到主要終點帕妥珠單抗在二線使用既無適應癥，也無指南推薦艾瑞妮?為曲妥珠單抗經治HER2陽性MBC帶來突破性獲益XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.ZefeiJiang,etal.ASCO,2019,abstract1001MaF,etal.JClinOncol.2019Aug20:JCO1900108VermaS,et.al.NEnglJMed.2012,367(19):1783-91CEGeyer,etal.NEnglJMed,2006:2733-2743.FAndré,etal.LancetOncol.2014May;15(6):580-91.Blackwell,K.L,etal.JClinOncol,2010.28(7):1124-30mPFS/mTTP（月）ORR無論基線是否存在腦轉移，吡咯替尼均可改善其生存

CSCOBC指南推薦艾瑞妮?可用于HER2陽性乳腺癌腦轉移患者治療化療或靶向治療可能有效藥物包括：卡培他濱、拓撲替康、替莫唑胺等HER陽性患者可考慮TKI（吡咯替尼或拉帕替尼）2020CSCOBC指南推薦的腦轉移藥物治療2020CSCO乳腺癌診療指南2.ZefeiJiang,etal.ASCO,2019,abstract1001基線無腦轉移mPFSHR(95%CI):0.17(0.12–0.25)p<0.001吡咯替尼+卡培他濱安慰劑+卡培他濱風險患者數(shù)吡咯替尼組16414110365381130安慰劑組8437112000011.1月4.1月PFS(%)隨機化后時間（月）+7月6.9月4.2月HR(95%CI):0.32(0.13–0.77)p=0.011吡咯替尼+卡培他濱安慰劑+卡培他濱基線有腦轉移mPFSPFS(%)風險患者數(shù)吡咯替尼組21181063200安慰劑組106300000隨機化后時間（月）+2.7月艾瑞妮?

-HER2陽性乳腺癌晚期二線的標準治療

療效、安全性、適應癥、價格、指南地位