生理藥理(抗惡性腫瘤藥)

第１７章學(xué)習(xí)要求：1．熟悉抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制和藥物分類；2．了解細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)；3．掌握常用抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制、臨床用途和主要不良反應(yīng)。現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三本章內(nèi)容：一、惡性腫瘤二、惡性腫瘤的治療手段三、抗癌藥物副作用和耐藥性四、抗癌藥物現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三

一、惡性腫瘤

臨床惡性腫瘤：

源于上皮細(xì)胞：癌(cancer，carcinoma)

源于間葉組織：瘤(tumor，neoplasm)

腺癌：對(duì)化療極不敏感；鱗癌：對(duì)化療不敏感?，F(xiàn)在是3頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三癌癥是一種嚴(yán)重危害人民

生命健康的常見病和多發(fā)病癌癥６0年代前鮮為人知；80年代則盡人皆知；70年代末，全球每年600多萬人患癌；80年代末，全球每年700多萬人患癌；1992年統(tǒng)計(jì)，全球每年900萬人患癌；1996年統(tǒng)計(jì)，全球每年1030萬人患癌；WHO估計(jì)，2020年全球每年1470萬人患癌。我國(guó)目前每年有160萬人新患癌癥，最多；每年約有130萬人死于癌?，F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三2007年全球新增癌癥病患1200萬例，760萬人死于癌癥，每天2萬人死于腫瘤。發(fā)達(dá)國(guó)家腫瘤發(fā)病率：男性：前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌；女性：乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌和肺癌。發(fā)展中國(guó)家男性：肺癌、胃癌和肝癌；女性：乳腺癌、宮頸癌和胃癌?，F(xiàn)在是5頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三

（一）腫瘤概念：

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素作用、多基因參與、多階段形成的極其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。腫瘤病毒、外界理化因素、癌基因(oncogene)異常、遺傳、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝調(diào)控失常等因素參與作用。機(jī)體局部組織細(xì)胞生長(zhǎng)失控，導(dǎo)致克隆性異常增生的贅生物(neoplasm)。惡性腫瘤特點(diǎn)：１、不分化；２、相對(duì)無限制生長(zhǎng)；３、侵襲(invasion)

；４、轉(zhuǎn)移(metastasis)?，F(xiàn)在是7頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三（二）腫瘤的特性⒈腫瘤一般形態(tài)⑴形狀:與部位,來源,生長(zhǎng)方式,

性質(zhì)等有關(guān)；⑵大小:

取決于性質(zhì),部位和生長(zhǎng)時(shí)間長(zhǎng)短；⑶數(shù)目:多為單個(gè)；⑷顏色:多為灰白色（紅：血管瘤、黑：黑色素瘤）；⑸硬度:與成分及間質(zhì)多少有關(guān)。現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三⒉腫瘤的組織結(jié)構(gòu)⑴腫瘤的實(shí)質(zhì):

即瘤細(xì)胞,決定腫瘤的性質(zhì)和特征。

腫瘤干細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源，對(duì)化療藥物不敏感。⑵腫瘤的間質(zhì):

腫瘤支架和營(yíng)養(yǎng)部分，腫瘤通過間質(zhì)與機(jī)體發(fā)生聯(lián)系?，F(xiàn)在是9頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三肉瘤現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三⒊腫瘤(細(xì)胞)的異型性：⑴瘤細(xì)胞的多形性:瘤細(xì)胞形態(tài)及大小不一致，可出現(xiàn)多核瘤巨細(xì)胞。⑵核的多形性：瘤細(xì)胞核的大小，形狀及染色不一致，可出現(xiàn)病理性核分裂。⑶胞質(zhì)的改變：偏嗜堿性。

瘤組織在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上與正常起源組織不同，瘤細(xì)胞排列紊亂，失去正常層次和結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三⒋腫瘤的生長(zhǎng)與擴(kuò)散：腫瘤生長(zhǎng)速度：1、良性：較緩慢2、惡性：迅速腫瘤生長(zhǎng)方式：1、膨脹性生長(zhǎng)：良性瘤2、侵潤(rùn)性生長(zhǎng)：惡性瘤3、外生性生長(zhǎng)：

良、惡性腫瘤皆可⑴腫瘤的生長(zhǎng)：現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三直接蔓延:

瘤細(xì)胞沿組織間隙,淋巴管,血管侵入和破壞周圍組織和器官。轉(zhuǎn)移:

惡性腫瘤通過不同途徑向身體其他部位播散，形成與原發(fā)瘤同類型腫瘤的過程。所形成的腫瘤稱為轉(zhuǎn)移瘤。⑵腫瘤的擴(kuò)散(Metastasis)：現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三（３）惡性腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制：1、腫瘤細(xì)胞失去接觸性抑制；2、瘤細(xì)胞具有阿米巴樣運(yùn)動(dòng)；3、瘤細(xì)胞間粘著力低；4、瘤細(xì)胞能分泌蛋白溶解酶；5、癌細(xì)胞產(chǎn)生粘連蛋白受體，進(jìn)而浸潤(rùn)損傷基底膜?，F(xiàn)在是17頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三（三）腫瘤的分級(jí)與分期:

分期(外科TNM分期法):

根據(jù)原發(fā)瘤大小;

有無淋巴結(jié)和血源性器官轉(zhuǎn)移;

浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、范圍及是否累及其它器官。分級(jí):

Ⅰ級(jí)(分化好,惡性度低);Ⅱ級(jí)(分化中等,中度);Ⅲ級(jí)(分化低,惡性度高)?，F(xiàn)在是18頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三腫瘤TNM分期T:指原發(fā)腫瘤,取英文“Tumor”的字頭。N:指淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移,取英文“Node”的字頭。M:指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,取英文“Metastasis”字頭。

在每個(gè)字母下面再附加上0,1,2,3等數(shù)字,表示癌細(xì)胞在每個(gè)方面侵犯的嚴(yán)重程度和范圍，從而表示惡性癌腫是否原發(fā)灶、是否發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及程度?，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三(四)腫瘤的發(fā)病機(jī)制Ⅰ、腫瘤病因：環(huán)境因素

1)化學(xué)因素

2)物理因素

3)生物因素:病毒

HPV~宮頸癌；

HIV現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三Ⅱ、腫瘤病因：內(nèi)在因素⒈遺傳因素:

腫瘤的遺傳性、易感性是存在的；⒉機(jī)體的免疫狀態(tài):

腫瘤的發(fā)生,發(fā)展,療效及預(yù)后都與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)；⒊激素因素:內(nèi)分泌紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生有重要關(guān)系；⒋年齡和性別：女性：乳腺癌、宮頸癌、甲狀腺腺癌、膽囊癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；青少年：肉瘤；嬰幼兒：腎母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三Ⅲ、腫瘤的發(fā)生機(jī)制:①基因突變學(xué)說:

細(xì)胞癌變是體細(xì)胞基因突變的結(jié)果,致癌物質(zhì)使DNA發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。②基因表達(dá)失調(diào)學(xué)說：癌變不僅是基因結(jié)構(gòu)改變，而且主要是基因表達(dá)失控，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。認(rèn)為在一定條件下癌變可逆轉(zhuǎn)。③癌基因?qū)W說:

理化或病毒原癌基因(抑制)活化癌基因DNA改變影響蛋白質(zhì)和酶合成細(xì)胞惡變④信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)：導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖。現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三(五)腫瘤的病理學(xué)檢查１、活體組織病理學(xué)檢查：

診斷腫瘤最準(zhǔn)確可靠的方法。２、活體細(xì)胞學(xué)檢查：檢查宮頸癌、肺癌、胃癌等。３、其他：分子生物學(xué)、免疫組化等方法，檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物?，F(xiàn)在是25頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三（六）腫瘤對(duì)機(jī)體的影響1、良性腫瘤對(duì)機(jī)體的影響：壓迫阻塞2、惡性腫瘤對(duì)機(jī)體的影響:

1)破壞組織器官

結(jié)構(gòu)和功能;

2)出血;

3)疼痛;

4)感染和發(fā)熱;

5)惡病質(zhì)?，F(xiàn)在是26頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三Burkitt’slymphoma現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三Hodgkin’sDisease：淋巴癌(霍奇金病)現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三二、惡性腫瘤的治療手段

Treatmentmethodsofcancers

?手術(shù)（Surgery）

?化療（Chemotherapy)

?放療（Radiation）

不同腫瘤對(duì)不同療法反應(yīng)不同?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三癌癥治療現(xiàn)狀50%待治療腫瘤病人須接受化療和放療；放療、傳統(tǒng)化療對(duì)腫瘤患者正常骨髓、腎臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、黏膜上皮、皮膚等均有毒性。主要缺點(diǎn)：化療指數(shù)低，安全范圍窄。現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三抗癌藥應(yīng)用原則根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)規(guī)律：增長(zhǎng)緩慢的，G0細(xì)胞多，先周期非特異藥增長(zhǎng)快的，先用周期特異性藥。根據(jù)抗腫瘤藥的抗瘤譜和作用機(jī)制考慮；根據(jù)藥物的毒性考慮。臨床給藥方案：大劑量間歇給藥;綜合治療。

現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三

毒副作用傳統(tǒng)化療兩大障礙

耐藥性

三、抗癌藥物副作用和耐藥性現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三抗腫瘤藥主要不良反應(yīng)a、骨髓抑制；b、肝腎毒性；c、抑制免疫功能：誘發(fā)感染，降低免疫力；d、胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐；e、對(duì)其它正常增殖細(xì)胞的毒性：脫發(fā)等；f、誘變性、致畸性、致癌性；g、皮膚粘膜反應(yīng)：粘膜和皮膚炎癥，藥物外滲—疼痛，腫脹，壞死；過敏。現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三h.具器官特異的藥物毒性：肝/腎毒性：環(huán)磷酰胺，疏嘌呤，柔紅霉素，絲裂霉素外周神經(jīng)炎：長(zhǎng)春新堿，紫杉醇心衰：阿霉素出血性膀胱炎：環(huán)磷酰胺肺纖維化：白消安，博菜霉素過敏：L-門冬酰胺酶，博萊霉素，紫杉醇現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐藥性多重耐藥性（MDR）癌cell膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力↓，藥物進(jìn)入↓藥物活化障礙藥物靶酶含量↑藥物靶酶/受體部位改變代謝途徑改變現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三四、抗癌藥物現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三

腫瘤細(xì)胞可分為增殖、非增殖和無增殖能力三個(gè)細(xì)胞群。１、增殖細(xì)胞群：不斷分裂增殖的瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移起決定性作用。它們?cè)谌磕[瘤細(xì)胞中所占的比率稱腫瘤生長(zhǎng)比率(growthfraction,GF)。

GF大，腫瘤生長(zhǎng)快，對(duì)藥物較敏感；

GF小，腫瘤生長(zhǎng)慢，對(duì)藥物相對(duì)不敏感。（一）腫瘤細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三2、

非增殖細(xì)胞群（G0期）：

此期細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物不敏感，一旦增殖周期中對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞被殺死后，G0期腫瘤細(xì)胞（腫瘤干細(xì)胞）即可進(jìn)入細(xì)胞周期補(bǔ)充，它們是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。3、無增殖能力細(xì)胞群：

此類細(xì)胞已進(jìn)入老化即將死亡，與藥物治療關(guān)系不大?，F(xiàn)在是38頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三

根據(jù)細(xì)胞周期中各期細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，抗腫瘤藥可分為兩類：1.周期特異性藥物：（1）S期特異性藥物：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特異性藥物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和G2期特異性藥物：紫杉醇。（二）腫瘤細(xì)胞增殖與抗腫瘤藥物治療的關(guān)系現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三2.周期非特異性藥物：對(duì)增殖細(xì)胞群的各期以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用。（1）烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、喹諾酮等。（3）其他：順鉑、強(qiáng)的松等?，F(xiàn)在是40頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三（三）常用抗腫瘤藥物

①二氫葉酸還原酶抑制劑:

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）

作用機(jī)制：甲氨蝶呤競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2生成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。主要作用于S期。

１、干擾核酸生物合成的藥物現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三

MTX臨床應(yīng)用:

兒童急性淋巴性白血病療效較好，對(duì)絨膜癌也有較好療效。

MTX不良反應(yīng):

主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少；胃腸道上皮毒性：表現(xiàn)為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血?，F(xiàn)在是42頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三②嘧啶核苷酸合成抑制劑:氟尿嘧啶（fluorouracil,

5-FU）

作用機(jī)制：氟尿嘧啶在體內(nèi)活化生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP),與胸苷酸合成酶活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶活性，使脫氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可摻入RNA，影響蛋白質(zhì)合成。

臨床應(yīng)用：乳腺癌、胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，和非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療。

不良反應(yīng)：骨髓抑制；胃腸道毒性。go現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三③嘌呤核苷酸合成抑制劑:巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）

作用機(jī)制：巰嘌呤在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6-巰基嘌呤苷酸（TIMP）后，抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。

臨床應(yīng)用：主要用于治療白血病。對(duì)絨毛膜上皮癌有一定療效。

主要毒性：骨髓抑制?，F(xiàn)在是44頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三硫鳥嘌呤（6-TG）

作用機(jī)制：與6-MP相似，能變成脫氧鳥嘌呤核苷酸摻入DNA中，干擾DNA的功能，起到抑瘤作用。

臨床應(yīng)用：主要用于急性粒細(xì)胞白血病的治療，療效顯著。但腫瘤細(xì)胞對(duì)其產(chǎn)生抗藥性快?，F(xiàn)在是45頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三④核苷酸還原酶抑制劑:羥基脲（hydroxyurea）

作用機(jī)制：破壞該酶活性中心的酪氨酰游離基而抑制該酶的作用，從而抑制DNA合成。

臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多等。

不良反應(yīng)：骨髓抑制；胃腸道反應(yīng)?，F(xiàn)在是46頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三⑤DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）

作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5’-磷酸核苷酸后,與核苷酸激酶反應(yīng)形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者強(qiáng)力抑制DNA合成。

臨床應(yīng)用：急性髓細(xì)胞性白血病首選藥，對(duì)成人的急性非淋巴細(xì)胞白血病特別有效。也用于消化道和頭頸部癌。

不良反應(yīng)：骨髓抑制。

現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三烷化劑(alkylagents):

作用機(jī)制：烷化劑化學(xué)活性高，產(chǎn)生碳正離子中間體，使核酸、蛋白質(zhì)、酶的氨基/羥基以及嘌呤等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制，引起細(xì)胞死亡。不良反應(yīng)：對(duì)腫瘤和正常細(xì)胞無選擇性，人體生長(zhǎng)較快的組織如骨髓、淋巴組織等均受到抑制，降低病人免疫力。以及惡心、嘔吐等。２、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物:烷化劑類、鉑類和抗癌抗生素類現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三①氮芥（mustine）

抑制細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。作用持久，選擇性低，對(duì)G0期細(xì)胞亦有殺滅作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物。主要用于淋巴瘤和霍奇金病。

不良反應(yīng):消化道反應(yīng)，骨髓抑制。局部刺激性大，接觸皮膚和粘膜可致組織發(fā)泡、糜爛和壞死。

現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三②環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是臨床應(yīng)用最廣泛的烷化劑。作用機(jī)制:

在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱柞０返妫cDNA形成交叉連結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖?？沽鲎V廣,抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高。臨床還作為免疫抑制藥。對(duì)多種腫瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著?，F(xiàn)在是50頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三③順鉑(cisplatin,DDP)與卡鉑(carboplatin)：

順鉑可與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。抗瘤譜廣。對(duì)睪丸腫瘤療效顯著。對(duì)卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實(shí)體瘤有效?？芍孪婪磻?yīng)、骨髓抑制、聽力減退。卡鉑抗癌作用與順鉑相似，毒性較低，有骨髓抑制。奧沙利鉑（oxaliplatin）第三代鉑類抗癌藥。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睪丸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等。主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、輕度骨髓抑制。go現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三④博萊霉素：與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞分裂。用于鱗狀上皮癌，包括皮膚癌、口腔癌等，是治療鱗狀上皮癌最好的藥物。與長(zhǎng)春堿、順鉑合用可根治睪丸癌。

⑤阿霉素(Adriamycin;多柔比星,doxorudicin):主要抑制RNA合成。抗瘤譜廣、療效高。對(duì)急/慢淋性白血病、乳腺癌、肺癌療效較好。⑥絲裂霉素C：與DNA形成交聯(lián),主要抑制DNA復(fù)制。對(duì)胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌療效較好。⑦更生霉素：抑制mRNA合成?？沽鲎V窄，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎療效顯著。

現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三⑧柔紅霉素(正定霉素,DNR)：與DNA結(jié)合，抑制RNA合成。用于各型白血病，對(duì)急淋性白血病和粒細(xì)胞白血病療效最好。⑨放線菌素D：插入DNA中間，阻滯轉(zhuǎn)錄合成RNA。治療惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌。⑩其它：噻替派(三乙烯硫代磷酰胺)：與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞分裂?？沽鲎V廣，選擇性高，刺激性小，對(duì)乳腺癌、卵巢癌療效好。白消安(二甲磺酸丁酯)：烷化劑,與DNA雙鏈形成交叉聯(lián)結(jié)。選擇性抑制骨髓。治療慢性粒細(xì)胞白血病首選藥，對(duì)其它白血病無效。現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三

①三尖杉酯堿：

使多聚核糖體解聚，抑制蛋白質(zhì)合成。對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病也有效。

②L-門冬酰胺酶（ASP）：水解L-門冬酰胺，減少腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成原料。主要用于急淋性白血病。3、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三①紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(docetaxal)：作用機(jī)制：促進(jìn)微管蛋白聚合和堆積，影響紡錘體功能使腫瘤細(xì)胞停止于有絲分裂期。

臨床適應(yīng)癥：主要適于治療卵巢癌，乳腺癌，對(duì)食道癌、肺癌、MDR癌等多種腫瘤也有效。

不良反應(yīng)：粒細(xì)胞減少，血小板降低，神經(jīng)毒性，關(guān)節(jié)炎，胃腸道反應(yīng)，脫發(fā)。４、抗有絲分裂藥物:抑制微管功能現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三go現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三②長(zhǎng)春堿(VLB)：主要對(duì)淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、霍奇金病、睪丸腫瘤有效。③長(zhǎng)春新堿(VCR)：對(duì)急、慢性白血病、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌及乳腺癌有效.④鬼臼素類:

治療肺癌、淋巴癌。⑤秋水仙堿類(colchicin):作用機(jī)制同長(zhǎng)春新堿，阻滯有絲分裂于中期。用于皮膚癌、乳腺癌。不良反應(yīng)：骨髓抑制、外周神經(jīng)炎、全身疼痛、無力、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)?，F(xiàn)在是57頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三①腎上腺皮質(zhì)激素：對(duì)急淋性白血病和惡性淋巴瘤有較好療效，亦可用于慢淋性白血病。對(duì)其它腫瘤無效。②雄激素：睪酮用于晚期乳腺癌。③雌激素：己烯雌酚用于前列腺癌、絕經(jīng)期５年以上的晚期乳癌。５、影響體內(nèi)激素平衡的藥物現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三6、新型抗惡性腫瘤藥物①

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑②單克隆抗體③其它④重要化療輔助藥⑤蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI)：

Gleevec（格列衛(wèi)）。

現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三①

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：

干擾素(IFN)；白介素-2(IL-2)；胸腺肽。

②單克隆抗體：

Mabthera,

Rituxan（美羅華）：非霍奇金淋巴瘤

；CML；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

Anti-CD20（B細(xì)胞）。97年上市。

Avastin(阿瓦斯汀)：轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌；非小細(xì)胞肺癌；腦癌與腎癌；黃斑變性（AMD）。

anti-VEGF。

Herceptin（赫賽?。篐ER2陽性乳腺癌，和HER2陽性胃癌或胃食管交界癌。第一個(gè)靶向抗癌藥物。98年上市。

anti-HER2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三

③其它：

1）腫瘤疫苗：Merck/GSK:宮頸癌(HPV病毒)疫苗。美、英、丹麥臨床試驗(yàn)。

2）新生血管生成抑制劑(angiogenesisinhibitor)：

抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移（餓死腫瘤）

Avastin(阿瓦斯汀)；恩度(Endostar)。

3）腫瘤細(xì)胞凋亡（apoptosis）誘導(dǎo)劑。

4）腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑：維甲酸。

5）腫瘤基因治療藥物等。現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三④重要化療輔助藥：

1）升血藥：集落刺激因子(G-CSF,GM-CSF)，

EPO，IL-11等。2）止吐藥：恩丹西酮等。3）鎮(zhèn)痛藥：撲熱息痛，曲馬多，可待因，嗎啡等。4）抑制破骨細(xì)胞藥：骨膦，帕米磷酸二鈉等。現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三⑤蛋白酪氨酸激酶抑制劑：Gleevec(格列衛(wèi))CML：由造血干細(xì)胞9號(hào)和22號(hào)染色體易位形成BCR-ABL融合基因，產(chǎn)生費(fèi)城(Philadelphia)染色體，從而表達(dá)BCR-ABL融合蛋白。BCR-ABL具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，在正常細(xì)胞中無表達(dá)，在病變細(xì)胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使CML白細(xì)胞（粒細(xì)胞）無限增生。CML慢性期～5年；加速期3～18個(gè)月；爆發(fā)期3～6個(gè)月。CML臨床治療

羥基脲治療：平均～“4”年存活期。

干擾素治療：平均～“5”年存活期；生存質(zhì)量極差。

骨髓移植：70%患者一年內(nèi)死亡；費(fèi)用昂貴?，F(xiàn)在是63頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三PTK介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase）在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中具有十分重要的地位，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理生化過程。與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，50％以上的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達(dá)常導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)失控，致使腫瘤發(fā)生。此外，PTK的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)?，F(xiàn)在是65頁(yè)\一共有72頁(yè)\編輯于星期三2001年，諾華以I、II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申請(qǐng)優(yōu)先NDA，僅2.5個(gè)月，F(xiàn)DA破例批準(zhǔn)Gleevec上市。且給予孤兒藥(OrphanDrug)待遇。Gleevec治療：用藥一個(gè)月，95%