候選新藥藥代參數(shù)對新藥研發(fā)的

候選新藥藥代參數(shù)對新藥研發(fā)的指導意義藥物代謝研究中心陳笑艷

1精選課件生物系統(tǒng)如何處置藥物分子藥效：藥物對靶標作用的表現(xiàn)毒性：藥物對非靶標作用的表現(xiàn)藥代：機體對藥物作用的表現(xiàn)吸收Absorption（跨膜：皮膚、胃腸道、肝、腎、其他器官以及神經(jīng)組織）分布Distribution（轉運體，結合，組織滯留）代謝Metabolism（活化、解毒）消除Elimination（重吸收、排泄）藥物的化學性質（結構）能影響藥動學參數(shù)在ADME的每一過程藥物的結構可能被修飾2精選課件藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程的ADME精選課件非臨床ADME研究的目的幫助確定候選化合物支持非臨床安全性評價預測人體ADME為安全性和臨床研究選擇（研發(fā)）劑型為臨床研究合并用藥提供排除標準4精選課件藥物發(fā)現(xiàn)階段的DMPK研究生物分析方法代謝穩(wěn)定性代謝物鑒定大鼠PKCYP酶抑制犬PK不同劑量大鼠PKCaco-2通透性血漿蛋白結合7-天大鼠毒性不同劑量犬PK代謝種屬差異CYP代謝酶確定時間依賴性抑制反應代謝產(chǎn)物精選課件藥物臨床前開發(fā)階段的DMPK研究藥動學：兩個種屬、三個單劑量灌胃組、一個靜脈組、一個多劑量灌胃組組織分布和血漿蛋白結合（放射性同位素標記藥物）不同種屬體外代謝穩(wěn)定性（肝微粒體、肝細胞）不同種屬體外代謝差異（肝微粒體、肝細胞）體內代謝研究物質平衡（放射性同位素標記藥物）代謝酶的誘導和抑制試驗6精選課件發(fā)現(xiàn)階段DMPK性質藥物動力學在幾種動物體內，具有低血漿清除率（≤30%LBF）優(yōu)良的口服生物利用度（≥25%）口服系統(tǒng)暴露與劑量正比例相關，且能反映毒性變化代謝性質主要人重組CYP酶抑制：IC50≥10μMCYP誘導：10μM利福平的誘導率<40%通過多個代謝途徑清除，降低代謝酶多態(tài)性和藥物-藥物相互作用的風險精選課件8精選課件藥物從給藥部位進入體內測定部位的轉運過程血管內給藥：藥物通過動脈或靜脈直接進入血液循環(huán)系統(tǒng)

血管外給藥：藥物通過間接途徑進入血液循環(huán)系統(tǒng)給藥方式給藥方式口服：腸、肝臟首過代謝動脈內注射：無首過代謝靜脈注射：避免肝首過代謝；有肺首過代謝肌內注射：避免肝首過代謝；有肺首過代謝腹腔注射：以門靜脈為主要吸收途徑，通過肝臟向全身組織分布皮下注射：藥物發(fā)揮作用慢，可發(fā)揮長效作用皮內注射：一般作為皮膚診斷與過敏試驗鞘內注射：克服血-腦脊液屏障，使藥物向腦內分布9精選課件藥動學曲線Ct藥動學是定量評估藥物（代謝物）濃度隨時間變化的過程測定：

程度（多少？）速率（多快？）10精選課件藥動學參數(shù)11精選課件藥動學參數(shù)t1/2=0.693Vd/CL12精選課件表觀分布容積（Vd）和清除率（CL）是最重要的藥動學參數(shù)直接與生理過程相關藥動學參數(shù)Vd和CL表觀分布容積Vd：體內藥量與血藥濃度間相互關系的一個比例常數(shù)。反映了藥物在體內分布的廣泛程度。可以設想為體內的藥物濃度按血漿濃度分布時，所需要體液的理論容積

Vd=A/C(L;L/kg)=D/C0(Vd大，易進入組織中）清除率Cl：單位時間從體內消除的含藥血漿體積或單位時間內從體內消除的藥物表觀分布容積；Cl是表示從血液中清除藥物的速率或效率。

CL=D/AUC（L/h/kg或ml/min/kg）=Ke*VdCL=CLh+CLr+CL其他13精選課件藥動學參數(shù)AUC血藥濃度-時間曲線下面積AUC：度量藥物進入人體循環(huán)的活性藥物總量；梯形法計算AUC0-=AUC0-t+Ct/ke14精選課件藥動學參數(shù)生物利用度F生物利用度F：藥物活性成分到達體內循環(huán)的程度和速度的量度

絕度生物利用度：

Fabsolute=ACU0-,po/ACU0-,iv

Div/Dpo

相對生物利用度：

Frelative=ACU0-,test/ACU0-,ref

Dref/Dtest15精選課件藥動學參數(shù)生物利用度F兩個化合物具有相似的口服暴露量，但由于靜脈清除率不同導致生物利用有較大差異

評價化合物間的吸收情況，按照口服AUC排序化合物A的絕對生物利用度F%=25Mh/75Mh100%=33%

化合物B的絕對生物利用度F%=25Mh/30Mh100%=83%16精選課件消除速率常數(shù)

ke=CL/V消除半衰期

t1/2=0.693V/CL=0.693/ke藥動學參數(shù)ke和t1/2ke=-斜率*2.30317精選課件半衰期和藥效18精選課件半衰期t1/2=2.87ht1/2=22.9hMRT=7.28h19精選課件半衰期和多次給藥一級動力學特征5個半衰期達穩(wěn)態(tài)給藥劑量和間隔決定穩(wěn)態(tài)的程度20精選課件半衰期和多次給藥達到穩(wěn)態(tài)時間只與半衰期有關給藥劑量和間隔決定穩(wěn)態(tài)的程度21精選課件藥動學參數(shù)Cmax和tmaxCmaxtmax實測值采樣時間要合理22精選課件藥動學參數(shù)23精選課件理想的藥動學曲線使用方便藥效強毒性小無藥物相互作用24精選課件分布研究

血漿蛋白結合全血/血漿分配比血漿/組織分配比回答：藥物是否能分布到作用靶點？不同種屬游離藥物濃度？由于分布到某個組織而引起的安全性問題？分布容積V=A/Cp25精選課件分布容積26精選課件分布研究Vd取決于化合物性質：血漿蛋白結合高且緊密的化合物傾向于被限制在血流中，進入組織的量有限，Vd接近于血液體積（人大約是0.07L/kg）親水性化合物傾向于被限制在血流中，進入組織的量有限，Vd接近于血液體積（人大約是0.07L/kg）中等親脂性且血漿蛋白和組織成分中度結合的化合物傾向于均勻分布于血液和組織中，Vd與體液體積接近（人大約是0.7L/kg）高度親脂性化合物傾向于與組織成分結合，血漿中濃度低，Vd大于體液體積27精選課件分布研究28精選課件DaviesB,MorrisT.Physiologicalparametersinlaboratoryanimalsandhumans.PharmRes.1993;10:1093-5.0.6-0.8L/kg29精選課件分布：游離藥物（fu）0<fu<1;fu<0.1,高結合藥物；fu>0.8，低結合藥物游離藥物可以透過毛細血管壁到達組織，且只有游離藥物分子可被肝代謝和腎清除血漿蛋白或結合藥物的蛋白由于分子太大，不能透過毛細血管壁血漿蛋白結合限制藥物的分布血漿蛋白結合迅速，平均平衡時間20ms，通常可逆30精選課件分布藥物的分布可以用藥動學參數(shù)分布容積V衡量；反映藥物透膜能力藥物的體內分布程度可以通過測定藥物與血漿蛋白、藥物與組織蛋白的結合來測定血漿蛋白結合限制了藥物體內分布組織蛋白結合可以增加藥物的體內分布31精選課件分布血漿蛋白結合高且結合緊密（解離緩慢），血漿蛋白結合可能影響將藥物保留在血漿室減少代謝和清除，延長t1/2限制藥物分布到靶組織（減少Vd）限制腦通透需要較高的起始劑量和較低的維持劑量32精選課件分布Vd=V血漿

+V組織（f游離,血漿/f游離,組織）血漿蛋白結合高，f游離,血漿低，則導致Vd低血漿蛋白結合低，f游離,血漿高，則導致Vd高組織中非特異性結合高，f游離,組織低，則導致Vd高組織中非特異性結合低，f游離,組織高，則導致Vd低血漿蛋白結合高，且Vd高組織中非特異性結合高血漿蛋白結合根據(jù)血漿結合程度、血漿蛋白藥物的解離速度和非特異性組織結合程度而改變33精選課件分布血漿蛋白結合高，CL低，Vd小血漿濃度高34精選課件分布35精選課件分布大鼠靜脈注射0.5mg/kg雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥主要藥動學參數(shù)CmaxAUC0-tAUC0-∞MRTt1/2CLzVss(g/ml)(g·h/mL)(g·h/mL)(h)(h)(mL/min/kg)(L/kg)13.38100.9130.615.012.30.0650.05736精選課件代謝

氧化還原水解構型轉化

結合

酶

藥物一相代謝物ROHRNH2RCOOHRSH…二相代謝物葡糖苷酸硫酸酯谷胱甘肽…37精選課件消除特殊人群是否需要劑量調整？與具有相同消除途徑的藥物聯(lián)合使用，是否存在DDI？這些器官是否有毒性？目的藥物是如何從機體內排出（代謝、排泄）？確定清除的主要器官消除是不可逆地丟失清除率可以定量地描述消除過程38精選課件清除率清除率Cl：單位時間從體內消除的含藥血漿體積或單位時間內從體內消除的藥物表觀分布容積；反映化合物從體循環(huán)中被提取和消除的快慢程度。

39精選課件清除率通常以肝全血流量作為參考評價清除率高清除藥物：Cl>70%肝全血流量中等清除藥物：30%<Cl<70%肝全血流量低清除藥物：Cl<30%肝全血流量Flowrate(ml/min/kg)Mouse(0.02kg)Rat(0.25kg)Rabbit(2.5kg)Monkey(5kg)Dog(10kg)Human(70kg)肝全血流量905571443121Clp/Clb=Cb/Cp40精選課件藥物清除的主要器官肝臟酶代謝（P450酶，UGT酶，ST酶等）藥物和代謝物的肝-膽排泄胃腸道代謝轉運體外排腎臟被動和主動分泌代謝其他器官肺血41精選課件藥物清除的主要器官Cl=Q

E42精選課件腎清除Clr=尿中的排泄量/AUCClr=fuGFRreabsorption+secretion原形藥物的代謝腎臟中存在幾種代謝酶，如P450酶和UGT酶尿道是一些致癌物質活化的重要器官原形藥物的排泄包括三個清除過程：濾過fuGFR（僅游離藥物能被濾過）；重吸收（從腎小管到全血）；主動分泌（從全血到腎小管）轉運體可能參與藥物的重吸收和主動分泌過程Clr與GFR比較，判斷是否存在重吸收或主動分泌43精選課件重吸收和主動分泌人口服藥物A（fu=0.05；Clr=150ml/min）濾過清除=fuGFR=0.05*125ml/min=6.25ml/minClr>>fuGFR，判斷藥物A存在腎小管的主動分泌過程人口服藥物B（fu=0.10；Clr=5ml/min）濾過清除=fuGFR=0.10*125ml/min=12.5ml/minClr<fuGFR，判斷藥物B存在腎小管的重吸收過程Flowrate(ml/min/kg)Mouse(0.02kg)Rat(0.25kg)Rabbit(2.5kg)Monkey(5kg)Dog(10kg)Human(70kg)GFR145.23.12.16.11.8Clr=fuGFRreabsorption+secretion44精選課件

影響腎清除的因素濾過血漿蛋白結合心輸出量的改變Clr=fuGFRreabsorption+secretion重吸收Fick定律（膜擴散）和尿pHrateofreabsorption=DSKo/w（Curine）/h尿流量主動分泌載體分子的飽和

影響腎功能的因素

45精選課件

肝清除：well-stirredmodel假定組織靜脈血中藥物濃度與肝組織中藥物濃度瞬間達到動態(tài)平衡46精選課件

影響肝清除的因素肝全血流量（Q）代謝能力（CLint）CLint與代謝酶的活性直接相關血漿蛋白結合（fu)肝萃取比47精選課件

低萃取藥物E<0.3與全血流量相比，代謝速度慢（CLint<<Q）可能有高的口服生物利用度代謝是清除的限制因素藥物的清除率受代謝酶活性（酶誘導或抑制）和血漿蛋白結合影響48精選課件高萃取藥物E>0.7與全血流量相比，代謝速度快（CLint>>Q）口服生物利用度低全血流量是清除的限制因素影響肝血流量的因素（如其他藥物、心臟疾病、肝硬化等）都會影響藥物的清除率49精選課件肝清除清除率大于肝全血流量的因素肝外消除分配到紅細胞中血漿不穩(wěn)定代謝50精選課件膽汁清除分泌到膽汁通常是一個主動過程（膽汁中的濃度通常高于血中濃度）存在許多結構特異的轉運體（中性化合物、陰離子、陽離子和季銨化合物）51精選課件清除率的加和52精選課件藥動學參數(shù)53精選課件54精選課件55精選課件藥動學問題：線性動力學

SmithBP,VandenhendeFR,DeSanteKA,Confidenceintervalcriteriaforassessmentofdoseproportionality.PharmRes.2000Oct;17(10):1278-83

9倍劑量范圍時的范圍為0.898~1.10256精選課件腸吸收飽和低于劑量增加

T1/2，CL不變酶代謝飽和高于劑量增加

T1/2CL腎小管重吸收飽和低于劑量增加比例

T1/2CLMarzoA.ClinicalpharmacokineticregistrationfileforNDAandANDAprocedures.PharmacolRes.1997;36(6):425-50.藥動學問題：線性動力學57精選課件藥動學問題：種屬差異吸收（胃腸道、代謝酶）分布（血漿蛋白結合）代謝（代謝酶）轉運體58精選課件藥動學問題：種屬差異Biopharmaceutics&DrugDisposition,16,351-380(1995)59精選課件JPharmSci,1986,75:271藥動學問題：種屬差異60精選課件藥動學問題：種屬差異CYP450代謝酶種屬差異*genderdifference；**strainspecificSpeciesandstraindifferencesindrugmetabolisminliverandintestine(2006)Martignoni,Marcella

61精選課件DrugMetabolismletters,2009,3:70-77藥動學問題：種屬差異酯酶種屬差異血漿穩(wěn)定性：大鼠<犬<人DrugMetabolismLetters,2009,3,70-77丁酰膽堿酯酶(羧酸)酯酶對氧磷酶62精選課件BChEbambuterolMethylprednisoloneacetateaspirinCEIrinotecanCapecitabineOseltamivirPONPrulifloxacinLovastatinSimvastatin酯酶代謝63精選課件藥動學問題：性別差異大鼠和小鼠體內代謝存在顯著的性別差異，激素調控引起CYP450酶：雌性大鼠肝臟CYP450酶含量比雄性大鼠低10-30%；雌性大鼠的血藥濃度較高且t1/2較長，兩性別差異可達2-20倍；與雌性相比，雄性大鼠肝微粒體CYP450酶易被誘導FMO，雄性大鼠含量是雌性大鼠的5倍環(huán)氧化物水合酶：雄性大鼠高于雌性酯酶：雌性大鼠血漿和肝中活性分別是雄性大鼠的3和5倍芳香基硫酸轉移酶：雄性大鼠是雌性大鼠的2-3倍GSH轉移酶：雄性大鼠高于雌性葡萄糖醛酸轉移酶：雄性大鼠高于雌性小鼠藥物代謝性別差異通常為雌性代謝速率比雄性快人體內代謝性別差異報道很少，大多表現(xiàn)為男性代謝速率比女性快64精選課件代謝穩(wěn)定性代謝是大多數(shù)化合物從體內清除的主要途徑CLtotal=CLliver+CLkidney+CLother(CLliver=CLmetabolic+CLbiliary)代謝穩(wěn)定性實驗采用肝微粒體或肝細胞進行測定化合物在肝微粒體或肝細胞中的CLint，預測體內CL精選課件孵育時間人猴犬大鼠小鼠0100100100100100593.287.974.490.394.61575.760.139.568.285.23056.736.219.650.369.36033.223.78.0631.258.8t1/2CLint66精選課件種屬藥物代謝清除類型低清除中等清除高清除人CLint<44<CLint<17CLint>17猴CLint<99<CLint<35CLint>35犬CLint<88<CLint<33CLint>33大鼠CLint<1111<CLint<44CLint>44小鼠CLint<1818<CLint<72CLint>72代謝穩(wěn)定性試驗67精選課件代謝穩(wěn)定性孵育時間人猴犬大鼠小鼠0100100100100100596.4103.197.293.297.81592.398.295.389.693.13090.196.189.284.990.26088.294.283.673.384.9精選課件代謝種屬差異進行多個種屬體外代謝圖比較目的鑒定主要代謝產(chǎn)物幫助選擇進行臨床前毒性評價的種屬（能生成人體內的關鍵性代謝產(chǎn)物）肝微粒體或肝細胞精選課件代謝種屬差異人肝微粒體猴肝微粒體犬肝微粒