2016年社區(qū)獲得性肺炎(CAP)指南解讀與抗生素應(yīng)用

1中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)

中華中華結(jié)核和呼吸雜志April2016Volume39Number42中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南2016年版

適用范圍：年齡18周歲及以上非免疫缺陷的communityacquiredapneumoniaCAP患者3

不適用或僅作參考：HIV感染，粒細(xì)胞缺乏，血液系統(tǒng)腫瘤腫瘤放化療，器官移植，激素治療的患者的肺炎4第一頁(yè)，共59頁(yè)。2007年IDSA/ATS成人CAP診治指南

2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)CAP指南解讀第二頁(yè)，共59頁(yè)。2016CAP指南主要內(nèi)容第一部分：CAP的定義和診斷第二部分：CAP病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)/住院標(biāo)準(zhǔn)/重癥CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)第三部分：CAP病原學(xué)診斷第四部分：CAP的抗感染治療第五部分：CAP的輔助治療第六部分：CAP治療后的評(píng)價(jià)處理和出院標(biāo)準(zhǔn)第七部分：特殊類型的CAP-特殊病原體（病毒性肺炎，軍團(tuán)菌肺炎，CA_MASA),特殊人群CAP（老年CAP，吸入性肺炎）第八部分：預(yù)防第三頁(yè)，共59頁(yè)。我國(guó)CAP指南更新主要內(nèi)容明確提出成人CAP診療6步法成人CAP病情評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和重癥CAP標(biāo)準(zhǔn)更加簡(jiǎn)化明確提出細(xì)菌性、支原體、衣原體和病毒性肺炎的鑒別要點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)性治療參照我國(guó)成人CAP病原譜和耐藥特點(diǎn)重視病原學(xué)檢查，抗感染治療有的放矢更新內(nèi)容中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.第四頁(yè)，共59頁(yè)。1CAP的定義2CAP的發(fā)病率和病死率2016CAP指南主要內(nèi)容第一部分CAP的定義和診斷

CAP的病原學(xué)特點(diǎn)CAP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)34CAP的診斷治療思路：六步法5第五頁(yè)，共59頁(yè)。一CAP的定義2016CAP指南主要內(nèi)容第一部分CAP的定義和診斷CAP是指在醫(yī)院外隱患的感染性肺實(shí)質(zhì)的炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染在入院后于潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。第六頁(yè)，共59頁(yè)。2016CAP指南

二、成人CAP發(fā)病率及病死率美國(guó)成人住院CAP發(fā)病率平均為2.5/1000人/年，65-79歲為6.3/1000人/年，年齡≥80歲發(fā)病率最高，達(dá)16.4/1000人/年我國(guó)目前僅有CAP年齡構(gòu)成比的研究，尚無(wú)成人CAP發(fā)病率數(shù)據(jù)。2013年國(guó)內(nèi)研究，16585例住院的CAP患者中》65歲占28.7%，《5歲占37.3%，大于26-45歲青壯年9.2%。歐洲及北美（加拿大）國(guó)家成人CAP發(fā)病率為5-11/1000人/年，隨著年齡增加而逐漸升高日本研究顯示：年齡15-64歲，65-74歲，≥75歲CAP發(fā)病率分別為3.4，10.7和42.9/1000人/年CAP病死率隨患者年齡增加而升高日本報(bào)道15-44歲、45-64歲、65-74歲和≥75歲住院CAP患者的病死率分別為1.4%、3.3%、6.9%和9.3%CAP的病死率亦與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)德國(guó)CAP監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，成人CAP患者的30天病死率為8.6%，門(mén)診及住院患者病死率分別為0.8%和12.2%而多項(xiàng)研究表明，ICU重癥CAP患者30天病死率達(dá)23%-47%2012年我國(guó)肺炎的死亡率平均為17.46/10萬(wàn)，65-69歲死亡率23.55/10萬(wàn)，》85歲死亡率864.17/10萬(wàn)。病死率中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.第七頁(yè)，共59頁(yè)。三、成人CAP的病原學(xué)特點(diǎn)-

肺炎支原體和肺炎鏈球菌是我國(guó)成人CAP主要病原體。致病原2.其他常見(jiàn)病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌及金黃色葡萄球菌銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌少見(jiàn)檢出率(%)劉又寧等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006;29(1):3-8BaoZ,YuanX,WangL,etal.ExpBiolMed(Maywood),2012,237(11)1256-1261.檢出率(%)納入2003年12月至2004年11月中國(guó)7個(gè)城市12個(gè)中心的665例CAP患者，進(jìn)行病原體檢測(cè)1n=665一項(xiàng)納入首都醫(yī)科大學(xué)北京世紀(jì)壇醫(yī)院6539例發(fā)熱門(mén)診患者，其中確診為CAP患者402例2第八頁(yè)，共59頁(yè)。非典型病原體肺炎（支原體，衣原體，軍團(tuán)菌）全球非典型病原體發(fā)生率總體為22%美國(guó):22%加拿大:22%拉丁美洲：21%非洲：20%歐洲：21%亞洲：23.5%第九頁(yè)，共59頁(yè)。全球CAP中非典型病原體廣泛存在研究地域樣本量年代非典型病原體比例全球21個(gè)國(guó)家43371996.9-2004.4北美：22%；歐洲：28%；拉丁美洲：21%;亞/非：21%西班牙35231996.11-2008.7占門(mén)診患者：36%；占住院患者：16%西班牙7002006.4-2007.6占門(mén)診患者：67%；占住院患者：30.6%德國(guó)7832011.5-2012.12肺炎支原體占CAP患者12.3%，衣原體占3.9%智利3562005.12-2007非典型病原體占CAP患者的22%荷蘭5052004-2010占住院CAP患者：9%荷蘭3392007.11-2010.1非典型病原體占CAP患者的20%中國(guó)6652003.12-2004.11非典型病原體占CAP患者的20.7%中國(guó)5932004.7-2005.8肺炎支原體占CAP患者的38.9%；衣原體占11.4%，軍團(tuán)菌占4%中國(guó)香港11932004.1-2005.7非典型病原體占CAP患者的11.2%YuY,et

al.BiosciTrends.2016;10:7-13.

GRACELUI.Respirology.2009Nov;14:1098-105

第十頁(yè)，共59頁(yè)。我國(guó)CAP革蘭氏陰性菌檢出率較低CAP的病原菌流調(diào)1肺炎克雷伯菌6.1%大腸埃希菌1.6%銅綠假單胞菌1%重癥CAP的病原菌流調(diào)2肺炎克雷伯菌13.6%大腸埃希菌6.1%產(chǎn)ESBLs菌株4.54%劉又寧等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006;29(1)3-8陳旭巖等.中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2013;33(6)511-515..中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.致病原多項(xiàng)研究顯示：革蘭氏陰性菌(大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌)檢出率較低1,2，且多見(jiàn)于特殊人群如高齡或存在基礎(chǔ)疾病患者3（充血性心力衰竭，心腦血管疾病，慢性呼吸系統(tǒng)疾病，腎功能衰竭，糖尿?。┪覈?guó)CA-MRSA肺炎僅僅見(jiàn)于兒童及青少年的少量病例報(bào)道3產(chǎn)ESBLs菌株包括：肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌第十一頁(yè)，共59頁(yè)。成人CAP的病原學(xué)特點(diǎn)1.肺炎支原體和肺炎鏈球菌是我國(guó)成人CAP主要病原體2.其他常見(jiàn)病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌及金黃色葡萄球菌3.銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌少見(jiàn)4.革蘭氏陰性菌(大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌)檢出率較低5.社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（CA-MRSA)肺炎僅有兒童及青少年的少量報(bào)道。6.對(duì)于特殊人群：高齡，存在基礎(chǔ)疾病（心力衰竭，腎功能衰竭，慢性呼吸系統(tǒng)疾病，糖尿?。┑姆窝卓死装拙按竽c埃希菌等革蘭陰性菌更常見(jiàn)。7.病毒;近期發(fā)表的多中心研究顯示;我國(guó)成人CAP呼吸道病毒檢出率為15%-34.9%，流感病毒占首位，副流感病毒，鼻病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒。病毒檢測(cè)陽(yáng)性的患者5.8-65.7%合并細(xì)菌或非典型病原體感染。第十二頁(yè)，共59頁(yè)。2003-2005年兩項(xiàng)全國(guó)多中心成人CAP調(diào)查研究顯示：我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率為63.2%-75.4%TaoLLetal.ChinMedJ(Engl),2012,125(17):2967-2972劉又寧等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29(01):3-8耐藥率(%)耐藥率(%)病原體耐藥方面：全國(guó)多中心研究：

我國(guó)肺炎鏈球菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重納入2003年12月至2004年11月中國(guó)7個(gè)城市12個(gè)中心的665例CAP患者，并進(jìn)行病原體檢測(cè)22004年6月至2005年8月，在我國(guó)(16個(gè)省份、22個(gè)城市、36個(gè)中心)進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性監(jiān)測(cè)研究，共納入593例CAP患者，分析成人CAP患者病原體分布和耐藥性1肺炎鏈球菌耐藥第十三頁(yè)，共59頁(yè)。我國(guó)肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥嚴(yán)重作者時(shí)間(年份)研究介紹對(duì)紅霉素耐藥率對(duì)阿奇霉素耐藥率尹玉東，曹彬等12010-2012收集北京地區(qū)3家醫(yī)院就診的CAP患者321例，分離出肺炎支原體53株71.7%60.4%曹彬22008-2009納入肺炎支原體感染患者356例，分離肺炎支原體67株69%—李曉明32009–2012納入住院的CAP患者2859例，肺炎支原體培養(yǎng)陽(yáng)性575例58.9-62%54.9-56.1%研究顯示我國(guó)成人CAP患者中分離出的支原體對(duì)紅霉素耐藥率達(dá)58.9%-71.7%，對(duì)阿奇霉素耐藥率為54.9%-60.4%尹玉東,曹彬,王輝等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(12)954-958.CaoBetal.ClinInfectDis,2010,51(2)189-194李曉明,汪麗珠,龔國(guó)富.臨床內(nèi)科雜志,2014,31(2)113-115.肺炎支原體耐藥第十四頁(yè)，共59頁(yè)。趙春江等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2015,38(1):18-22CillonizCetal.AmJRespirCritCareMed,2015,191(11):1265-1272.YayanJ.DrugDesDevelTher,2014,8:1733-1743.TorresAetal.EurJClinMicrobiolInfectDis,2014,33(7):1065-1079.紅霉素耐藥率(%)病原體耐藥方面：與其他國(guó)家不同

我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高肺炎鏈球菌耐藥n=643例患者n=100例患者n=79菌株n=33項(xiàng)研究1234對(duì)克拉霉素耐藥率88.2%，對(duì)口服青霉素耐藥率為24.3-36.5%，對(duì)二代頭孢菌素的耐藥率為39.9-50.7%。對(duì)注射用青霉素和三代頭孢地耐藥率為1.9%和13.4%。第十五頁(yè)，共59頁(yè)。與其他國(guó)家不同

我國(guó)肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高

日本耐藥率25-46%

CaoB,etal,ICAAC_Poster,2014.EshaghiAetal.EmergInfectDis,2013,19(9)1525-1527.DumkeRetal.ClinMicrobiolInfect,2010,16(6)613-616.PereyreSetal.ClinMicrobiolInfect.2013Apr;19(4)E212-7DiazMHetal.JClinMicrobiol,2015,53(1)124-130大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率(%)n=91n=99n=94n=199n=7512345肺炎支原體耐藥第十六頁(yè)，共59頁(yè)。三、成人CAP的病原體耐藥特點(diǎn).1.我國(guó)肺炎鏈球菌：對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率為63.2%-75.4%近期多中心研究結(jié)果表明，肺炎鏈球菌對(duì)阿奇霉素的耐藥率高達(dá)88.1%-91.3%。對(duì)口服青霉素耐藥率為24.3-36.5%，對(duì)二代頭孢菌素的耐藥率為39.9-50.7%。對(duì)注射用青霉素和三代頭孢地耐藥率為1.9%和13.4%。2，我國(guó)肺炎支原體對(duì)紅霉素耐藥率達(dá)58.9%-71.7%，對(duì)阿奇霉素的耐藥率為54.9%-60.4%，但仍對(duì)多西環(huán)素，米諾環(huán)素，莫西沙星，左氧氟沙星敏感。

第十七頁(yè)，共59頁(yè)。四、CAP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1、社區(qū)發(fā)病2、肺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)胸部影像學(xué)檢查顯示新出現(xiàn)的斑片狀浸潤(rùn)影、葉/段實(shí)變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液3、胸部影像學(xué)檢查CAP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿痰/胸痛/呼吸困難/咯血發(fā)熱肺實(shí)變體征和(或)聞及濕啰音外周血白細(xì)胞(WBC)>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細(xì)胞核左移符合1、3及2中任何1項(xiàng)，并除外肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥及肺血管炎等后，可建立臨床診斷強(qiáng)調(diào)社區(qū)發(fā)病中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.第十八頁(yè)，共59頁(yè)。判斷CAP診斷是否成立，對(duì)于臨床疑似CAP患者，要注意與肺結(jié)核等特殊感染以及非感染病因進(jìn)行鑒別中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.非感染性肺疾病肺水腫肺血管炎肺栓塞肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥肺不張肺部腫瘤非感染性肺間質(zhì)性疾病判斷CAP診斷是否成立明確區(qū)分感染和非感染第十九頁(yè)，共59頁(yè)。區(qū)分肺部感染和非感染性疾?。号R床表現(xiàn)肺部感染非感染性肺疾病多呈弛張熱或稽留熱、多伴明顯寒戰(zhàn)，全身中毒癥狀重個(gè)別患者病情進(jìn)展迅速，易發(fā)生休克部分金黃色葡萄球菌感染患者可發(fā)生腹瀉、皮疹、骨髓抑制和膿毒癥的表現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)升高程度較高多亞急性發(fā)病或慢性起病，全身感染中毒癥狀輕，很少發(fā)生循環(huán)衰竭除非合并細(xì)菌或真菌感染，非感染性肺病患者很少有膿性痰液或膿血痰肺臟聽(tīng)診時(shí)雙肺廣泛的爆裂音往往提示非感染性間質(zhì)性炎癥張波.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2010(2):184-186第二十頁(yè)，共59頁(yè)。實(shí)變影多是細(xì)菌或真菌感染的征象，但非感染性疾病中的肺梗塞、肺不張、機(jī)化性肺炎等均可表現(xiàn)為實(shí)變影磨玻璃影最多見(jiàn)于肺孢子菌肺炎和病毒性肺炎影像診斷是臨床指導(dǎo)抗感染治療的重要工具，為針對(duì)性治療提供依據(jù)重點(diǎn)分析實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、空洞影、彌漫性肺泡滲出影的鑒別診斷區(qū)分肺部感染和非感染性疾?。河跋裨\斷張波.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2010(2):184-186第二十一頁(yè)，共59頁(yè)。區(qū)分肺部感染和非感染性疾病：實(shí)驗(yàn)室檢查降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識(shí)組.中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2012,9;21(9):944-951王肖,尹文.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2012,6;32(6):481-485范方松,杜萬(wàn)紅.中華老年多器官疾病雜志,

2013(9):693-696CRPPCT用于協(xié)助判斷病原體是細(xì)菌性或病毒感染，PCT水平與肺炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)1PCT>1μg/L對(duì)診斷CAP的敏感性為90%、特異性為83%2病毒性疾病時(shí)PCT不增高或僅輕度增高，一般不會(huì)超過(guò)1-2μg/L1CRP是經(jīng)典的炎性標(biāo)志物，在急性創(chuàng)傷和感染時(shí)其血濃度急劇升高，升高幅度與感染程度呈正相關(guān)3CRP>6mg/L，其診斷CAP敏感性90%，特異性38%2PCTPCT：降鈣素原CRP：C反應(yīng)蛋白第二十二頁(yè)，共59頁(yè)。2012年降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識(shí)組對(duì)呼吸道感染患者PCT水平的臨床意義和處置建議1，當(dāng)PCT<0．1ng／ml時(shí)，基本沒(méi)有細(xì)菌感染的可能性，避免應(yīng)用抗生素；2.當(dāng)0．1ng／L≤PCT<0．25ng／L，細(xì)菌感染的可能性不大，不建議使用抗生素；3.當(dāng)0．25ng／ml、<PCT<0．5ng／ml時(shí)，可能存在需要治療的細(xì)菌感染，建議應(yīng)用抗生素；4.PCT，>0．5ng／ml，很可能存在需要治療的細(xì)菌感染，強(qiáng)烈建議使用抗生素，因此選擇PCT=0．25ng／ml為細(xì)菌感染的截點(diǎn)。5.使用抗生素治療后，如果與基線值比較，PCT下降值≥80％，建議停用抗生素，下降90％，強(qiáng)烈建議停用抗生素。區(qū)分肺部感染和非感染性疾?。簩?shí)驗(yàn)室檢查第二十三頁(yè)，共59頁(yè)。診斷：判斷CAP是否成立非感染患者感染患者及時(shí)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物治療動(dòng)態(tài)評(píng)估CAP經(jīng)驗(yàn)性抗感染效果，初始治療失敗時(shí)查找原因，調(diào)整方案合理安排病原學(xué)檢查五、CAP診治思路:六步法評(píng)估CAP病情嚴(yán)重程度選擇治療場(chǎng)所治療后隨訪，健康宣教推測(cè)CAP可能的病原體及耐藥風(fēng)險(xiǎn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.213456第二十四頁(yè)，共59頁(yè)。第二部分：評(píng)估CAP病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)

住院標(biāo)準(zhǔn)，重癥CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)指南建議使用CURB-65評(píng)分作為判斷CAP患者是否需要住院治療的標(biāo)準(zhǔn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.評(píng)分系統(tǒng)特點(diǎn)CURB-65評(píng)分簡(jiǎn)潔、敏感性高、易于臨床操作評(píng)估死亡風(fēng)險(xiǎn)CRB-65評(píng)分適用于不方便進(jìn)行生化檢測(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)PSI評(píng)分PneumoniaServerityIndex肺炎嚴(yán)重程度判斷患者是否需要住院的敏感指標(biāo)，且特異性高評(píng)分復(fù)雜低估流感病毒肺炎的死亡風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度低危-I級(jí)小于50分，Ⅱ級(jí)小于70分，Ⅲ級(jí)71-90分，中危：Ⅳ級(jí)：91-130分，高危：Ⅴ級(jí)：大于130分CURXO評(píng)分重癥病人2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，6項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。用于預(yù)測(cè)急診重癥CAP的簡(jiǎn)單評(píng)分方法SMART-COP評(píng)分重癥病人所有危險(xiǎn)因素得分總和8項(xiàng)，大于3分提示患者需要呼吸監(jiān)護(hù)或循環(huán)支持治療的可能性第二十五頁(yè)，共59頁(yè)。C-意識(shí)障礙1分U-尿素氮>7mmol/l1分R-呼吸頻率

≥30/min1分B-血壓

(收縮壓<90mmHg或舒張壓≤60mmHg)1分年齡≥65周歲1分評(píng)分=0-1評(píng)分=2評(píng)分=3-5門(mén)診治療嚴(yán)格隨訪下的門(mén)診治療或住院治療住院治療應(yīng)用CURB-65評(píng)分系統(tǒng)：

評(píng)估CAP病情嚴(yán)重程度，選擇治療場(chǎng)所低估了流感病毒肺炎的死亡風(fēng)險(xiǎn)合嚴(yán)重程度。任何評(píng)分系統(tǒng)都應(yīng)結(jié)合患者年齡、基礎(chǔ)疾病、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、胃腸功能、治療依從性等綜合判斷確診的CAP患者中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.低危中危高危第二十六頁(yè)，共59頁(yè)。評(píng)估CAP病情嚴(yán)重程度重癥CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)：1.需要?dú)夤懿骞苄袡C(jī)械通氣治療2.膿毒性休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性

藥物治療次要標(biāo)準(zhǔn)：1.呼吸頻率》30次/分2.氧合指數(shù)：《250mmHg===PaO2/FIO23.多肺葉浸潤(rùn)4.意識(shí)障礙或定向障礙5.血尿素氮》7.14mmol/L6.收縮壓<90mmHg需要積極的液體復(fù)蘇。重癥CAP：符合一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或3相次要標(biāo)準(zhǔn)。白細(xì)胞減少，血小板減少，低體溫第二十七頁(yè)，共59頁(yè)。1是常見(jiàn)的病原體還是少見(jiàn)的病原體？革蘭氏陰性菌在CAP中地位如何？2CAP常見(jiàn)病原體耐藥情況？3第三步：推測(cè)CAP可能的病原體及耐藥風(fēng)險(xiǎn)CAP診斷過(guò)程中最難是對(duì)病原體的判斷，常需考慮以下問(wèn)題第二十八頁(yè)，共59頁(yè)。第三步：推測(cè)CAP可能的病原體及耐藥風(fēng)險(xiǎn)可能病原體臨床特征細(xì)菌急性起病，高熱，可伴有寒戰(zhàn)，膿痰，褐色痰或血痰，胸痛，外周血白細(xì)胞明顯升高，CRP升高，肺部實(shí)變體征

或濕性啰音，影像學(xué)可表現(xiàn)為肺泡浸潤(rùn)或?qū)嵶兂嗜~段分布支原體、衣原體年齡<60歲，基礎(chǔ)病少，持續(xù)咳嗽，無(wú)痰或痰涂片檢查未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，肺部體征少，外周血白細(xì)胞<10x109/L,影像學(xué)

可表現(xiàn)為上肺野合雙肺病灶，小葉中心性結(jié)節(jié)，樹(shù)芽征，

磨玻璃影以及支氣管壁增厚.病毒多數(shù)具有季節(jié)性，可有流行病學(xué)接觸史，急性上呼吸道感染癥狀

肌肉疼痛，外周血白細(xì)胞正?；蚪档?，降鈣素原<0,1ug/L,

抗菌治療無(wú)效，影像學(xué)可表現(xiàn)為雙側(cè)，多葉間質(zhì)性滲出，

磨玻璃影。第二十九頁(yè)，共59頁(yè)。CAP的常見(jiàn)致病菌為肺炎鏈球菌和非典型病原體，CAP與HAP的致病菌隨發(fā)病時(shí)間和場(chǎng)所而變化ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171.388–41648h≤HAP早期<5天肺炎鏈球菌HAP中期≥5天HAP晚期MSSAorMRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌,大腸桿菌綠膿桿菌不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食假單胞菌HAP天數(shù)35101520CAP<48h多為非多重耐藥菌預(yù)后好肺炎支原體G+菌為主,G-菌比例較早發(fā)性HAP低20多為多重耐藥菌嗜肺軍團(tuán)菌入院時(shí)間MSSA：金黃色葡萄球菌MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌區(qū)分CAP與HAP：病原體第三十頁(yè)，共59頁(yè)。除群聚性發(fā)病或初始經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效外，在門(mén)診接受治療的輕癥CAP患者不必常規(guī)進(jìn)行病原學(xué)檢查合理安排病原學(xué)檢查中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.通常需要進(jìn)行病原學(xué)檢查，病原學(xué)檢查項(xiàng)目的選擇應(yīng)綜合需考慮以下因素當(dāng)經(jīng)驗(yàn)抗性感染療效不佳需要進(jìn)行調(diào)整時(shí)，合理的病原學(xué)檢查尤其重要(IA)門(mén)診輕癥CAP患者住院CAP患者病情嚴(yán)重程度先期的抗感染治療情況臨床特點(diǎn)基礎(chǔ)疾病免疫狀態(tài)年齡123456第三十一頁(yè)，共59頁(yè)。P<0.01治療CAP時(shí)覆蓋/未覆蓋非典型病原菌患者總體死亡率比較N=2220N=658覆蓋未覆蓋死亡率(%)一項(xiàng)回顧性分析全球21個(gè)國(guó)家的4337例非典型病原體所致CAP患者薈萃研究.研究數(shù)據(jù)來(lái)自1996年9月-2004年4月期間接受治療的患者信息.本結(jié)果為亞組分析患者接受覆蓋或未覆蓋非典型病原體治療方案死亡率差異比值的數(shù)據(jù)未覆蓋非典型病原菌患者死亡率第三十二頁(yè)，共59頁(yè)。第四步：CAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物選擇中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.病人類別用藥推薦門(mén)診治療（推薦口服給藥）無(wú)基礎(chǔ)疾病青壯年肺炎鏈球菌，肺炎支原體，流感嗜血桿菌，肺炎衣原體，流感病毒（1）氨基青霉素、青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物；（2）一代、二代頭孢菌素；（3）四環(huán)素類；（4）呼吸喹諾酮類；（5）大環(huán)內(nèi)酯類有基礎(chǔ)疾病或老年人（年齡≥65歲）肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，肺炎克雷白等腸桿菌，肺炎衣原體，流感病毒（1）青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物；（2）二代、三代頭孢菌素（口服）；（3）呼吸喹諾酮類；（4）青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、二代頭孢菌素、三代頭孢菌素聯(lián)合四環(huán)素類/大環(huán)內(nèi)酯類呼吸喹諾酮類：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星第三十三頁(yè)，共59頁(yè)。第四步：CAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物選擇病人類別用藥推薦需入院治療、但不必收住ICU（可選擇靜脈或者口服給藥）無(wú)基礎(chǔ)疾病青壯年肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，金黃色葡萄球菌，肺炎支原體，肺炎衣原體，流感病毒。（1）青霉素G、青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物；（2）二代、三代頭孢菌素、頭霉素類、氧頭孢烯類；（3）上述藥物聯(lián)合四環(huán)素類/大環(huán)內(nèi)酯類；（4）呼吸喹諾酮類；（5）四環(huán)素類；（6）大環(huán)內(nèi)酯類有基礎(chǔ)疾病或老年人（≥65歲），肺炎克雷白桿菌，肺炎鏈球菌，流感病毒，厭氧菌，軍團(tuán)菌。（1）青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物；（2）三代頭孢菌素或其酶抑制劑復(fù)合物、頭霉素類、氧頭孢烯類、厄他培南等碳青霉烯類；（3）上述藥物單用或者聯(lián)合四環(huán)素類/大環(huán)內(nèi)酯類；（4）呼吸喹諾酮類第三十四頁(yè)，共59頁(yè)。病人類別用藥推薦需入住ICU（推薦靜脈給藥）無(wú)基礎(chǔ)疾病青壯年肺炎鏈球菌，金黃色葡萄球菌，流感病毒，腺病毒，軍團(tuán)菌。（1）青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、三代頭孢菌素、頭霉素類、氧頭孢烯類、厄他培南聯(lián)合四環(huán)素類/大環(huán)內(nèi)酯類；（2）呼吸喹諾酮類有基礎(chǔ)疾病或老年人（年齡≥65歲）（1）青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、三代頭孢菌素或其酶抑制劑的復(fù)合物、厄他培南等碳青霉烯類聯(lián)合四環(huán)素類/大環(huán)內(nèi)酯類；（2）青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、三代頭孢菌素或其酶抑制劑復(fù)合物、厄他培南等碳青霉烯類聯(lián)合呼吸喹諾酮類有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素CAP，需住院或者入住ICU（推薦靜脈給藥）有結(jié)構(gòu)性肺病患者（1）具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類；（2）有抗假單胞菌活性的喹諾酮類；（3）具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合有抗假單胞菌活性的喹諾酮類或氨基糖苷類；（4）具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類三藥聯(lián)合呼吸喹諾酮類：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星第四步：CAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物選擇中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.第三十五頁(yè)，共59頁(yè)。徐作軍等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2007；30(6)：442-6.CAP用藥存在治療過(guò)度現(xiàn)象過(guò)度選用廣譜抗菌藥物過(guò)度聯(lián)合使用抗菌藥物治療場(chǎng)所的選擇不合理門(mén)診患者，處方使用普通住院或ICU患者使用的抗菌藥物，如靜脈注射三代頭孢菌素加上大環(huán)內(nèi)酯類藥物將2種或3種抗菌藥物同時(shí)使用將可以門(mén)診治療的患者收住入院給藥途徑和療程不合理過(guò)度靜脈給藥、延長(zhǎng)靜脈治療療程第三十六頁(yè)，共59頁(yè)。三代頭孢菌素使用量增加使銅綠假單胞菌耐藥率上升一項(xiàng)回顧性觀察研究。收集1999年-2008年期間符合ATS/DDD標(biāo)準(zhǔn)的ICU抗菌藥物使用數(shù)據(jù)，并記錄所有ICU住院感染患者分離病原體菌株數(shù)院內(nèi)抗菌藥物過(guò)量使用與細(xì)菌耐藥相關(guān)VojtovaVetal.NewMicrobiol.2011;34(3):291-8.6.005.004.003.002.001.000.00頭孢菌素使用量(DDDs)1999200020012002200320042005200620072008年051015203035254045銅綠假單胞菌耐藥率(%)頭孢他啶頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦頭孢哌酮耐藥率頭孢他啶耐藥率第三十七頁(yè)，共59頁(yè)。第五步：初始治療后72h內(nèi)進(jìn)行病情評(píng)價(jià)12應(yīng)在初始治療后72小時(shí)對(duì)病情進(jìn)行評(píng)價(jià)，只要臨床表現(xiàn)無(wú)惡化，可繼續(xù)觀察，不必急于更換抗感染藥物(IA)大多數(shù)CAP患者在初始治療后72小時(shí)臨床癥狀改善，但影像學(xué)改善滯后于臨床癥狀中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.第三十八頁(yè)，共59頁(yè)。輕癥患者一般可于退熱和主要呼吸道癥狀明顯改善后3-5d停藥對(duì)于金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌屬和厭氧菌等易導(dǎo)致肺組織壞死的致病菌所致的感染，建議抗菌藥物療程≥2周非典型性病原體比如肺炎支原體、肺炎衣原體，建議療程10-14d軍團(tuán)菌感染的，療程建議為10-21d第三十九頁(yè)，共59頁(yè)。新版指南中CAP的診治思路：判斷CAP是否成立，注意鑒別診斷評(píng)估嚴(yán)重程度，選擇治療場(chǎng)所推測(cè)可能病原體及耐藥風(fēng)險(xiǎn)安排合理病原學(xué)檢查，及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療動(dòng)態(tài)評(píng)估抗感染療效，查找初始治療失敗原因，及時(shí)調(diào)整方案隨訪與宣教新指南中對(duì)非典型病原體的臨床傾向性判斷支原體的臨床判斷①年齡＜60歲②無(wú)或輕微基礎(chǔ)疾?、鄢掷m(xù)或頑固性咳嗽④肺部體征不明顯⑤無(wú)痰或通過(guò)快速診斷試驗(yàn)不能識(shí)別病原⑥外周血白細(xì)胞＜10×109/L影像學(xué)可表現(xiàn)為上肺野、雙肺病灶，小葉中心性結(jié)節(jié)、樹(shù)芽征、磨玻璃影以及支氣管壁增厚，病情進(jìn)展可呈實(shí)變

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.第四十頁(yè)，共59頁(yè)。新指南對(duì)非典型病原體經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療建議新版指南中CAP的診治思路：判斷CAP是否成立，注意鑒別診斷評(píng)估嚴(yán)重程度，選擇治療場(chǎng)所推測(cè)可能病原體及耐藥風(fēng)險(xiǎn)安排合理病原學(xué)檢查，及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療動(dòng)態(tài)評(píng)估抗感染療效，查找初始治療失敗原因，及時(shí)調(diào)整方案隨訪與宣教門(mén)診：門(mén)診輕癥CAP患者，盡量使用生物利用度好的口服抗感染藥物治療。建議口服阿莫西林或阿莫西林/克拉維酸治療青年無(wú)基礎(chǔ)疾病患者或考慮支原體、衣原體感染患者可口服多西環(huán)素/米諾環(huán)素我國(guó)肺炎鏈球菌及肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，在耐藥率較低地區(qū)可用于經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療呼吸喹諾酮類可用于上述藥物耐藥率較高地區(qū)或藥物過(guò)敏/不耐受患者的替代治療

新指南中的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療原則：住院：推薦單用β-內(nèi)酰胺類或聯(lián)合多西環(huán)素、米諾環(huán)素/大環(huán)內(nèi)酯類或單用呼吸喹諾酮類與聯(lián)合用藥相比，呼吸喹諾酮類單藥治療不良反應(yīng)少，且不需要皮試

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.第四十一頁(yè)，共59頁(yè)。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥支原體仍對(duì)四環(huán)素和喹諾酮敏感MIC范圍(μg/ml)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)標(biāo)準(zhǔn)株M129MIC值(μg/ml)紅霉素<00.008阿奇霉素<00.008左氧氟沙星0.008-25莫西沙星<0.016-0.50.0640.1250.016四環(huán)素

0.032-0.064米諾環(huán)素0.016-0.50.1250.1250.064根據(jù)CLSI2011版肺炎支原體藥敏實(shí)驗(yàn)操作指南推薦，判定各類抗生素敏感與耐藥的MIC值分別為：紅霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥1μg/ml耐藥；阿奇霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥1μg/ml耐藥；四環(huán)素≤2μg/ml為敏感；莫西沙星≤0.5μg/ml為敏感；左氧氟沙星≤1μg/ml為敏感。53株肺炎支原體體外藥敏檢測(cè)結(jié)果尹玉東等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36:954-958.第四十二頁(yè)，共59頁(yè)。我國(guó)學(xué)者證明：日本胸科協(xié)會(huì)JRS評(píng)分可輔助診斷支原體肺炎非典型病原體臨床表現(xiàn)不典型，增加臨床非典型肺炎診斷難度，JRS評(píng)分系統(tǒng)基于臨床標(biāo)準(zhǔn)，有利于臨床醫(yī)生快速鑒別非典型病原體肺炎1靈敏度達(dá)88.7%，

特異性達(dá)77.5%YinYD,etal.Respirology.2012;17:1131-1136.區(qū)分診斷懷疑為非典型病原體肺炎懷疑為細(xì)菌性肺炎1~5,5項(xiàng)≥3項(xiàng)≤2項(xiàng)1~6,6項(xiàng)≥4項(xiàng)≤3項(xiàng)日本指南中非典型病原體肺炎和細(xì)菌性肺炎鑒別標(biāo)準(zhǔn)第四十三頁(yè)，共59頁(yè)。肺炎支原體感染治療的新指南推薦意見(jiàn)判斷CAP是否成立，注意鑒別診斷評(píng)估嚴(yán)重程度，選擇治療場(chǎng)所推測(cè)可能病原體及耐藥風(fēng)險(xiǎn)安排合理病原學(xué)檢查，及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療動(dòng)態(tài)評(píng)估抗感染療效，查找初始治療失敗原因，及時(shí)調(diào)整方案隨訪與宣教新版指南中CAP的診治思路：多西環(huán)素；米諾環(huán)素；左氧氟沙星；莫西沙星大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用可參考但第藥敏結(jié)果。克林霉素及β-內(nèi)酰胺類藥物對(duì)肺炎支原體無(wú)效首選抗感染藥物：阿奇霉素；克拉霉素；吉米沙星次選抗感染藥物：中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.第四十四頁(yè)，共59頁(yè)。肺炎衣原體感染治療的新指南推薦意見(jiàn)判斷CAP是否成立，注意鑒別診斷評(píng)估嚴(yán)重程度，選擇治療場(chǎng)所推測(cè)可能病原體及耐藥風(fēng)險(xiǎn)安排合理病原學(xué)檢查，及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療動(dòng)態(tài)評(píng)估抗感染療效，查找初始治療失敗原因，及時(shí)調(diào)整方案隨訪與宣教新版指南中CAP的診治思路：阿奇霉素；克拉霉素；紅霉素；左氧氟沙星；莫西沙星首選抗感染藥物：多西環(huán)素；米諾環(huán)素；吉米沙星次選抗感染藥物：中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.第四十五頁(yè)，共59頁(yè)。軍團(tuán)菌肺炎第四十六頁(yè)，共59頁(yè)。專性需氧細(xì)胞內(nèi)寄生菌，細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖導(dǎo)致細(xì)胞的死亡廣泛存在于人工和天然的水環(huán)境中，人類通過(guò)吸入含軍團(tuán)菌的氣溶膠或塵土而致病。雖然同為非典型病原體，軍團(tuán)菌所致肺炎在其臨床和影像學(xué)特征等方面與支原體、衣原體肺炎有很大不同可在原生動(dòng)物體內(nèi)寄生：阿米巴、四膜蟲(chóng)尚無(wú)人與人之間傳播的證據(jù)軍團(tuán)菌生物學(xué)特點(diǎn)：MercanteJW,et

al.ClinMicrobiolRev.2015,28:95-133第四十七頁(yè)，共59頁(yè)。軍團(tuán)菌病：軍團(tuán)菌肺炎；龐蒂亞克熱軍團(tuán)菌：56種（嗜肺軍團(tuán)菌、米克戴德軍團(tuán)菌、博茨曼軍團(tuán)菌等）

70余血清型MercanteJW,et

al.ClinMicrobiolRev.2015,28:95-133嗜肺軍團(tuán)菌（LP）是引起軍團(tuán)菌肺炎的最主要類型（90%），其血清型目前發(fā)現(xiàn)有16種歐洲國(guó)家軍團(tuán)菌肺炎又以LP-1型為主（84.2%）我國(guó)北方地區(qū)以LP-12型最為常見(jiàn)，LP-1并非多見(jiàn)北京地區(qū)：LP-12、LP-14、LP-8軍團(tuán)菌與軍團(tuán)菌病第四十八頁(yè)，共59頁(yè)。軍團(tuán)菌肺炎是重癥CAP重要病原體軍團(tuán)菌是引起重癥肺炎的重要病原體：居SCAP病原體第二位住院患者近50%需入住ICU，病死率達(dá)5%-30%在亞洲占CAP病原的6.6%，在我國(guó)占CAP病原的5.1%1.劉又寧,等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:3-8.

2.EngelMF

et

al.JClinPathol,2013,66:797-802.3.ArancibiaF,etal.Chest,2014,145(2)290-296.

4.YuY,et

al.BiosciTrends.2016;10:7-13第四十九頁(yè)，共59頁(yè)。常見(jiàn)并發(fā)癥：心肌炎、心包炎、急性腎功能衰竭、DIC等。與支原體、衣原體肺炎相比，重癥肺炎比例較高早期癥狀不典型：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、腹瀉、干咳癥狀加重：呼吸困難、ARDS、休克神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛-意識(shí)障礙/嗜睡-軍團(tuán)菌腦病相對(duì)緩脈外周血白細(xì)胞輕度升高肝腎功能損害，轉(zhuǎn)氨酶、肌酐上升

尿中可見(jiàn)蛋白、可有鏡下血尿

低鈉血癥、低磷血癥

CRP、ESR升高較明顯、PCT也可升高β內(nèi)酰胺類經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效全身癥狀、肺外癥狀更加突出軍團(tuán)菌肺炎的臨床表現(xiàn)新版指南中CAP的診治思路：判斷CAP是否成立，注意鑒別診斷評(píng)估嚴(yán)重程度，選擇治療場(chǎng)所推測(cè)可能病原體及耐藥風(fēng)險(xiǎn)安排合理病原學(xué)檢查，及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療動(dòng)態(tài)評(píng)估抗感染療效，查找初始治療失敗原因，及時(shí)調(diào)整方案隨訪與宣教出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)需要考慮到軍團(tuán)菌肺炎的可能中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.第五十頁(yè)，共59頁(yè)。軍團(tuán)菌肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)可表現(xiàn)為實(shí)變或?qū)嵶兒湍ゲＡв盎祀sYagyuH,etal.InternMed,2003,42(6)477-482.磨玻璃影中混雜著邊界相對(duì)清晰的磨玻璃影是軍團(tuán)菌肺炎相對(duì)特征（與細(xì)菌性肺炎相比較）的影像學(xué)表現(xiàn)雖然臨床癥狀改善，影像學(xué)短時(shí)間內(nèi)仍有進(jìn)展（1周內(nèi)），或肺部浸潤(rùn)影幾周甚至幾個(gè)月后才完全吸收也是軍團(tuán)菌肺炎影像學(xué)特點(diǎn)第五十一頁(yè)，共59頁(yè)。哪些人群建議篩查軍團(tuán)菌軍團(tuán)菌感染高危因素：可疑環(huán)境接觸史：接觸被污染的空調(diào)或空調(diào)冷卻塔，被污染的飲用水，溫泉洗浴，園藝工作，管道修理，軍團(tuán)菌病源地旅游史等軍團(tuán)菌肺炎易感染群：吸煙、酗酒，慢性心肺疾病，腎功能或肝功能衰竭、糖尿病以及惡性腫瘤，使用糖皮質(zhì)激素，腫瘤壞死因子抑制劑，高齡、免疫功能下降指南推薦對(duì)以下人群常規(guī)篩查軍團(tuán)菌：群居性發(fā)病、初始經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效、重癥肺炎、合并胸腔積液、雙肺多葉病灶、免疫缺陷發(fā)病期前兩周內(nèi)外出旅行史1.EngelMF,etal.JClinPathol,2013,66:797-802.2.HilbiH,etal.MolMicrobiol,2010,76(1)1-11.3.MarstonBJ,etal.ArchInternMed,1994,154(21)2417-2422.4.PhinN,etal.LancetInfectDis,2014,14(10)1011-10215.DiederenBM.

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