免疫細胞與自身免疫病

免疫細胞與自身免疫病北京協(xié)和醫(yī)院趙麗丹當前1頁，總共40頁。免疫系統(tǒng)固有免疫適應性免疫免疫系統(tǒng)的構成T細胞PAMP/PRRsB細胞物理屏障、濾過樹突狀細胞DCNK細胞吞噬細胞其他：NKT/γδT\B1CTL抗體抗菌肽補體激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活補體調(diào)理吞噬ADCC穿孔素顆粒酶高效、特異、自身MHC限制Fas誘導凋亡當前2頁，總共40頁。自身免疫病免疫系統(tǒng)識別“自我”和“非我”免疫耐受免疫應答病原清除移植排斥自身反應性T/B細胞自身抗體免疫穩(wěn)態(tài)對自身組分的持續(xù)免疫攻擊自身免疫病可檢出自身抗體損傷和功能障礙遷延、反復發(fā)作轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應強度相關免疫抑制機制的缺陷免疫抑制機制增強移植耐受腫瘤發(fā)生當前3頁，總共40頁。DC－dentrticcell專職的APC（攝取加工、呈遞Ag）誘導和維持中樞、外周免疫耐受（參與胸腺中T細胞的陰性選擇有關，并參與調(diào)節(jié)T細胞的發(fā)育分化）成熟DC高表達MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能夠刺激初始T細胞活化和增殖遞呈抗原供B細胞識別，通過體細胞突變發(fā)生親和力成熟。當前4頁，總共40頁。DC－固有免疫和適應性免疫的橋梁當前5頁，總共40頁。當前6頁，總共40頁。DCinrheumaticdiseaseRA的滑膜組織和滑液中含有豐富DC，在局部細胞因子環(huán)境中發(fā)生表型和功能分化成熟，促進滑膜炎癥反應和T細胞免疫應答。DC的狀態(tài)可影響免疫激活和免疫抑制的平衡tolerogenicDCvsimmunogenicDCImmatureDCmatureDC

當前7頁，總共40頁。T細胞在胸腺中的發(fā)育－陽性選擇和陰性選擇Auto-reactiveTcell當前8頁，總共40頁。T細胞亞群及免疫效應當前9頁，總共40頁。Tregsubsets當前10頁，總共40頁。DevelopmentofTreg當前11頁，總共40頁。howTregsuppressimmuneresponse當前12頁，總共40頁。TreginSLE—openfordiscussionTregTxTreg：數(shù)量↓或功能↓；數(shù)量和功能無異常；數(shù)量無異常，功能↓；

CD4+CD25-Foxp3+：？一類regulatoryT；classicT的儲備池；效應T？當前13頁，總共40頁。Th17--IL-17secretingTcells當前14頁，總共40頁。Th17inrheumaticdiseaseIL-17可作用于成骨細胞誘導其表達RANKL，RANKL與表達于破骨細胞前體的RANK結合促進后者分化為破骨細胞，參與RA的骨和軟骨破壞。CD4IL-17HCSLE當前15頁，總共40頁。凋亡陽性選擇陰性選擇受體編輯克隆清除失能anergy自身無反應克隆B細胞的發(fā)育和選擇當前16頁，總共40頁。B細胞在風濕病中的免疫效應活化的B細胞1抗原呈遞,提供共刺激信號，活化T細胞；2產(chǎn)生自身抗體，介導II型、III型超敏反應；3調(diào)節(jié)其他免疫細胞如DC4產(chǎn)生的致炎性細胞因子：TNF-（腫瘤壞死因子）IL-6（白介素-6）Lymphotoxin（淋巴毒素）IFN-（-干擾素）Anti-DNAAnti-SSA當前17頁，總共40頁。RA滑膜中的B淋巴細胞RA關節(jié)滑膜可出現(xiàn)彌漫性或濾泡樣淋巴細胞浸潤，甚至可形成生發(fā)中心，其中的B細胞可分化為漿細胞并產(chǎn)生RF。當前18頁，總共40頁。B細胞在類風濕關節(jié)炎發(fā)病機制的作用環(huán)節(jié)當前19頁，總共40頁。B細胞在SLE發(fā)病機制中的作用當前20頁，總共40頁。SummaryofabnormalimmuneresponsesandimmunoregulationinSLE當前21頁，總共40頁。T、B細胞是自身免疫病的靶細胞CTLA4-Ig當前22頁，總共40頁。商品名英文名成分用法適應癥益賽普Enbrel/Etanercept重組TNF-α受體融合蛋白25mg2/w，ihRA、AS、JIA、PsA類克Remicade/inflixmab抗TNF-α抗體3mg/kgiv，0、2、6w，以后每8w1次RA、IBD阿達木單抗Humira/Adalimumab抗TNF-α抗體40mg/1~2w，ihRA、PsA、AS阿那白滯素Anakinra/KineretIL-1受體拮抗劑100mgihqdRA、AOSD托珠單抗Tocilizumab/Actemra抗IL-6R單抗4mg~8mg/kg1/4wRA阿巴西普Abatacept/OrentiaCTLA4-Ig融合蛋白RA貝利單抗Belimumab/LymphoStat-B抗BAFF抗體SLE、RA美羅華Rituximab抗CD20單抗375mg/m2,1/3~4wSLE、RA（RF陽性）生物制劑－治療推動發(fā)病機制的深入理解當前23頁，總共40頁。Anti-CD20不同發(fā)育階段B細胞的影響當前24頁，總共40頁。Anti-CD20的作用機制CD20的表達不調(diào)變（modulate），與抗體結合后不內(nèi)化（internalize）血循環(huán)中未發(fā)現(xiàn)游離的CD20分子。當前25頁，總共40頁。Anti-CD20在RA的治療DANCER試驗：Dose-RangingAssessmentInternationalClinicalEvaluationofRituximabinRAREFLEX試驗：RandomisedEvaluationoF

Long-termEfficacyofRituximabinRAAnti-CD20（美羅華）為人鼠嵌合抗體；機制為B細胞清除；起效慢（6-8周)；癥狀復發(fā)多與B細胞恢復相關，多出現(xiàn)于6～12月-加強治療；主張與MTX合用；注意與CsA，感染風險↑?？捎糜贒MARDs和/或抗TNF制劑失敗的患者；RF陽性者效果可能優(yōu)于RF陰性者。當前26頁，總共40頁。DANCER當前27頁，總共40頁。BAFF：anovelmemberofTNFligandfamily

1999年

*BAFF(B

cellActivation

Factor

fromtheTNF

Family)

*BLyS(B

LymphocyteStimulator)

*TALL-1(TNFandApoptosis

Ligand-relatedLeukocyte-

expressedLigand

1)

*THANK(a

TNF

HomologuethatActivatesapoptosis，NF-κBandc-JunNH2-terminal

Kinase)

*TNSF13B(

TNF-superfamily

member

13B

)

*zTNF4*BAFF,anovelligandofthetumornecrosisfactorfamily,stimulatesBcellgrowth.JExpMed1999.*TALL-1isanovelmemberoftheTNFfamilythatisdown-regulatedbymitogens.JLeukocBiol1999.*Identificationandcharacterizationofanovelcytokine,THANK,aTNFhomologuethatactivatesapoptosis,nuclearfactor-kappaBandc-JunNH2-terminalkinase.JBiolChem1999.*BLyS:memberofthetumornecrosisfactorfamilyandBlymphocytestimulator.Science1999.當前28頁，總共40頁。BAFF與其受體

BCMA:B

cellmaturationantigen

BAFF-R:BAFF

receptor,BR3

TACI:transmembraneactivatorandcalciummodulatorandcyclophilinligandinteractorDavidL.VauxClinInvest.2002,109:17–18.FunctionsofBAFF：調(diào)控B細胞成熟:B細胞向T2期分化和/或T2期B細胞存活必需的信號促進Ig類別轉(zhuǎn)換輔助T細胞活化參與自身免疫:過表達時可使T2期自身反應性B細胞逃逸陰性選擇，導致多種自身免疫現(xiàn)象。當前29頁，總共40頁。RoleofBAFFinSLE－micemodel

BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠－B細胞增生、高丙球血癥、循環(huán)免疫復合物、高滴度抗dsDNA自身抗體、蛋白尿和免疫復合物在腎臟沉積等狼瘡樣表現(xiàn)；狼瘡鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/WF1中，發(fā)病時血清BAFF水平增高，與腎臟損害相關。control

BAFFTg

BAFFTg

controlJExpMe,1999,190(11):1697–1710；ProcNatlAcadSciUSA2000,97:3370-3375；Nature2000,404:995-999.當前30頁，總共40頁。BAFFantagonistinlupusmicemodelBR3-FctreatedImmunity,2002,17(4):515-524；JClinInvest，2006,116(3):724-734；controlBackground當前31頁，總共40頁。人類CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治療當前32頁，總共40頁。AntagonistofBAFFinRApatients當前33頁，總共40頁。Phase1：LymphoStat-BinSLEPatients

綜述匯報當前34頁，總共40頁。CTLA4-Ig融合蛋白是第一種抑制協(xié)同刺激信號的生物制劑當前35頁，總共40頁。Abatacept(CTLA4-Ig融合蛋白)當前36頁，總共40頁。Abatacept(CTLA4-Ig)對RA的治療作用ATTAIN試驗：AbataceptTrialintheTreatmentofAnti-TNFInadequate(RA)Responders當前37頁，總共40頁。Abatacept(C