藥物的變質(zhì)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化

藥物的變質(zhì)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化第一頁，共五十九頁，2022年，8月28日MerckJohnson&JohnsonPfizerBristolMyersSquibbPharmaciaAbbottLaboratoriesWyethEliLillySchering-PloughNovartisBayerRocheGlaxoSmithKline國外制藥巨頭第二頁，共五十九頁，2022年，8月28日注冊，上市PhaseIV

PhaseIII

PhaseII

PhaseI臨床前II篩選，臨床前IResearch研究，合成1-2年2-3年3-4年2-3年新藥研發(fā)化合物1萬多20-301214-52-3耗資數(shù)億美元第三頁，共五十九頁，2022年，8月28日意外事件：

沙利度胺----海豹胎致畸胎第四頁，共五十九頁，2022年，8月28日第五頁，共五十九頁，2022年，8月28日未來藥物研究的方向：1.心腦血管藥物2.抗惡性腫瘤藥物3.治療老年癡呆藥物第六頁，共五十九頁，2022年，8月28日致謝第七頁，共五十九頁，2022年，8月28日藥物化學(xué)

MedicinalChemistry

第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)和

生物轉(zhuǎn)化

楊玉巧第八頁，共五十九頁，2022年，8月28日變質(zhì)反應(yīng)直接影響藥物的療效生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)影響著藥物在體內(nèi)的作用方式第九頁，共五十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)一、水解反應(yīng)二、氧化反應(yīng)三、異構(gòu)化反應(yīng)四、聚合反應(yīng)五、脫羧反應(yīng)第十頁，共五十九頁，2022年，8月28日一、水解反應(yīng)1.鹽類：復(fù)分解反應(yīng)2.酯類：酰氧鍵的斷裂3.酰胺類羧酸、氨、胺4.苷類苷元、糖第十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日影響因素——內(nèi)部化學(xué)結(jié)構(gòu)1.電子效應(yīng)：酯類水解與羰基電子云密度的關(guān)系2.離去酸酸性：酸性越強，越易水解3.鄰助作用加速水解——在?；泥徑恢糜杏H核基團，發(fā)生分子內(nèi)催化，加速水解4.空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度第十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日外部因素1.水分的影響：必要條件防潮防水2.溶液酸堿性：例如：酯類穩(wěn)定pH3.溫度的影響：溫度升高，加速水解4.重金屬離子：催化水解第十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日二、自動氧化反應(yīng)藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。分類如下：1.碳碳不飽和鍵雙鍵——環(huán)氧化物2.酚羥基氧化產(chǎn)物多為醌型化合物——苯環(huán)引入吸電子基團，羥基氧原子電子云密度減小，減慢反應(yīng)速度。3.巰基還原性強，氧化產(chǎn)物多為二硫化物第十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日外界因素對藥物自動氧化的影響1)氧的影響:加速自動氧化2)光的影響:增加養(yǎng)的活性,加速自動氧化3)金屬離子的影響:起到了催化劑的作用4)溫度的影響:與水解反應(yīng)相同,加快反應(yīng)速率5)溶液酸堿性的影響:可對藥物自動氧化產(chǎn)生影響,但無規(guī)律可循：有的加快，有的減慢。第十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)(一)藥物的異構(gòu)化反應(yīng)光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)作用：均可使藥物的活性降低或消失(二)藥物的聚合反應(yīng)定義：是指某些藥物會發(fā)生自身縮合反應(yīng)，生成長連大分子的化合物。(沉淀)(三)藥物的脫羧反應(yīng)作用：會使藥物的活性降低或消失(如:VC)第十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日四、CO2對藥物質(zhì)量的影響(一)CO2可以改變藥物的酸堿度(二)CO2促使藥物分解變質(zhì)例如：硫代硫酸鈉(NaS2O3)注射液吸收CO2后會分解，而析出硫的沉淀。(三)CO2可導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀1)CO2溶于水會使pH值降低，會使酸性弱于CO2的強堿弱酸鹽的酸根離子析出，而發(fā)生沉淀。(例如:苯妥英鈉)2)CO2溶于水后會使溶液中產(chǎn)生CO3—會使溶液中易于CO3—生成沉淀的離子發(fā)生反應(yīng),從而使藥物變質(zhì)。(如:葡萄糖酸鈣)(四)CO2還可以引起固體藥物發(fā)生變質(zhì)反應(yīng)例如：ZnO(生成堿式碳酸鋅)、CuO(生成堿式碳酸銅)第十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型(一)氧化反應(yīng)(二)還原反應(yīng)(三)水解反應(yīng)(四)結(jié)合反應(yīng)第十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日歸納起來有以下幾種關(guān)系：1)由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物2)由無活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物3)由活性藥物轉(zhuǎn)化為仍有活性代謝物4)由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性性代謝物5)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用等一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性第十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日1)由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物這是機體對藥物滅活的主要方式，也是機體的自我保護措施。其目的是：保護機體不被外來異物的損害。例如：苯巴比妥對羥基苯巴比妥活性消失第二十頁，共五十九頁，2022年，8月28日2)由無活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物此類藥物是按前藥原理(前體藥物原理)設(shè)計而成的。此種轉(zhuǎn)化稱為：代謝活化。例如:氯胍環(huán)氯胍抗瘧作用:無有有活性的藥物H+的催化下重排第二十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日發(fā)生此類代謝的藥物——相對較少。比較有代表性的一個藥物是：非甾體抗炎藥保泰松。此類代謝是：無害代謝。3)由活性藥物轉(zhuǎn)化為仍有活性代謝物保泰松羥基保泰松HO—藥理活性降低毒副作用也降低第二十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日發(fā)生此類代謝的藥物——相對較多此類代謝是：有害代謝例如：利尿藥：呋塞米在體內(nèi)氧化后，在原有結(jié)構(gòu)的呋喃環(huán)上形成環(huán)氧化合物，此環(huán)氧化合物可與肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致肝壞死。4)由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性性代謝物呋塞米肝臟內(nèi)代謝第二十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日例如：解熱鎮(zhèn)痛藥：對乙酰胺基酚可經(jīng)肝臟氧化成N-羥基衍生物，然后進一步氧化為乙酰亞胺醌，乙酰亞胺醌可與體內(nèi)含巰基的化合物(谷胱甘肽、肝蛋白等)形成復(fù)合物，而導(dǎo)致肝壞死、腎小管壞死等。4)由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性性代謝物乙酰亞胺醌肝臟氧化對乙酰氨基酚H第二十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日5)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用特點：改變藥物的藥理活性。發(fā)生此類代謝的藥物——極少數(shù)。比較有代表性的一個藥物是：抗抑郁藥異煙肼異丙肼。此類代謝是：有害代謝。

例如：第二十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日5)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用異煙肼異丙肼在體內(nèi)代謝后，脫去異丙基，成為異煙肼。藥理作用：由抗抑郁藥VS

抗結(jié)核異煙肼異煙肼異丙肼例如：VS第二十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日本節(jié)主要內(nèi)容：一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型(一)氧化反應(yīng)(二)還原反應(yīng)(三)水解反應(yīng)(四)結(jié)合反應(yīng)第二十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)特點：生物轉(zhuǎn)化的過程復(fù)雜、種類繁多。實質(zhì)：在藥物的分子中引入極性基團，或使藥物原有的隱蔽的極性基團暴露，從而使藥物的極性增強，水溶性增加，以易于排泄。目的：使藥物的活性喪失，最終排出體外。類型：氧化、還原、水解、與內(nèi)源性物質(zhì)相結(jié)合等。第二十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日氧化反應(yīng)在藥物生物轉(zhuǎn)化和藥物代謝過程中占有很大的比例，是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要途徑。多數(shù)藥物經(jīng)過氧化后均會代謝失活；部分藥物經(jīng)過氧化后會代謝會使?jié)撛诘乃幚砘钚燥@現(xiàn)出來，從而發(fā)揮治療作用；但是也有很多藥物經(jīng)過氧化代謝以后會生成毒性代謝物。(一)氧化反應(yīng)第二十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日氧化反應(yīng)的類型：1、芳環(huán)的氧化2、烯烴的氧化3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化4、碳-雜原子的氧化反應(yīng)5、胺類的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反應(yīng)第三十頁，共五十九頁，2022年，8月28日含有芳環(huán)的藥物在體內(nèi)藥物氧化代謝酶的作用下，可以形成環(huán)氧化合物(不穩(wěn)定)，又可進一步反應(yīng)生成酚和水合反式二醇，與體內(nèi)的生物大分子相結(jié)合，生成加成物(毒性產(chǎn)物)。在一定條件下可產(chǎn)生肝癌和肝壞死。1、芳環(huán)的氧化第三十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日反應(yīng)過程如下：1、芳環(huán)的氧化[重排][酶]第三十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日氧化反應(yīng)的類型：1、芳環(huán)的氧化2、烯烴的氧化3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化4、碳-雜原子的氧化反應(yīng)5、胺類的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反應(yīng)第三十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日烯烴的氧化主要是在雙鍵的位置氧化，生成環(huán)氧化合物。也可與水合生成二醇，此類藥物生成的二醇也可與谷胱甘肽的生物大分子相結(jié)合。反應(yīng)過程與芳烴類似，例如：2、烯烴的氧化卡馬西平卡馬西平環(huán)氧化合物己烯雌酚己烯雌酚環(huán)氧化合物第三十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日氧化反應(yīng)的類型：1、芳環(huán)的氧化2、烯烴的氧化3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化4、碳-雜原子的氧化反應(yīng)5、胺類的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反應(yīng)第三十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化脂肪烴：氧化反應(yīng)多發(fā)生在烷烴空間位阻較小的烷烴末端。脂肪環(huán)烴：氧化反應(yīng)多發(fā)生在處于活化狀態(tài)的甲基或亞甲基上。最終氧化產(chǎn)物：羧酸或酮。第三十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日脂肪烴的氧化過程甲苯磺丁脲第三十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日去烷基化反應(yīng)：是指在生物氧化過程中，脫去氧、氮、硫等雜原子上的烷基反應(yīng)，稱為去烷基化反應(yīng)。碳-雜原子的氧化反應(yīng)的類型：碳-氮氧化反應(yīng)碳-氧氧化反應(yīng)碳-硫氧化反應(yīng)4、碳-雜原子的氧化反應(yīng)第三十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日反應(yīng)的通式為:(胺類和羰基化合物)例如：碳-氮氧化反應(yīng)哌替啶去甲哌替啶鎮(zhèn)痛作用降低一半驚厥作用增大2倍第三十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日碳-氧氧化反應(yīng)反應(yīng)的通式為：(醇和羰基化合物)例如：非那西丁在體內(nèi)代謝(去烷基化)后，生成有活性的對乙酰氨基酚，從而發(fā)揮療效。非那西丁去烷基化對乙酰氨基酚H第四十頁，共五十九頁，2022年，8月28日氧化過程比較復(fù)雜，沒有固定的反應(yīng)通式。氧化產(chǎn)物也比較多，不同的氧化過程有不同的氧化產(chǎn)物。氧化過程主要的有三種：S-去烷基脫硫S-氧化(代謝物為：亞砜類化合物)？碳-硫氧化反應(yīng)第四十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日胺類藥物包括：脂肪族胺類藥物和芳香族胺類藥物。根據(jù)N原子與碳形成的化合鍵的多少又可將胺類藥物分為：伯胺類藥物、仲胺類藥物、叔胺類藥物和季胺類藥物。其中，伯胺類藥物、仲胺類藥物的氧化反應(yīng)與碳-雜原子的氧化反應(yīng)中的碳-氮的氧化反應(yīng)相同，生成氨基和羰基化合物。而季胺類藥物一般在體內(nèi)不發(fā)生氧化反應(yīng)。叔胺類藥物的氧化主要發(fā)生在N原子上，形成N-氧化物。5、胺類的氧化第四十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日反應(yīng)的機理是：在體內(nèi)氧和酶的作用下藥物中的N原子提供一對電子于氧形成配位化合物，最終形成N-氧化產(chǎn)物。例如：5、胺類的氧化氯丙嗪氯丙嗪的N-氧化產(chǎn)物第四十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日醛——在體內(nèi)的酶和氧的作用下，最終生成羧酸。醇——在體內(nèi)的酶和氧的作用下，生成醛，醛經(jīng)進一步氧化，最終也生成羧酸。6、醛、醇的氧化第四十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日例如：

維生素A在體內(nèi)的氧化過程為：6、醛、醇的氧化第四十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)還原反應(yīng)還原反應(yīng)在藥物的生物轉(zhuǎn)化過程中，也相當(dāng)重要，其作用僅次于氧化反應(yīng)。作用：①可以使藥物代謝失活。②可以使前藥的藥理活性顯現(xiàn)出來。③可以使?jié)撍幍乃幮У靡愿玫陌l(fā)揮療效。④但是也有一部分藥物經(jīng)代謝后，會產(chǎn)生毒性代謝物?？梢园l(fā)生還原反應(yīng)的基團：羰基、硝基、偶氮基、鹵代基等。第四十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)還原反應(yīng)1)羰基化合物的還原反應(yīng):還原產(chǎn)物：生成相應(yīng)的醇(醇可進一步發(fā)生氧化反應(yīng)，最終生成羧酸)例如：含羰基的藥物—芬布芬芬布芬還原酶氧化反應(yīng)連苯乙酸第四十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)還原反應(yīng)2)硝基及偶氮化合物的還原反應(yīng):還原產(chǎn)物：生成相應(yīng)的芳伯胺類或芳伯胺類衍生物。其反應(yīng)的通式如下：偶氮類藥物的還原反應(yīng)硝基類藥物的還原反應(yīng)第四十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)還原反應(yīng)3)鹵化物的脫鹵還原反應(yīng):鹵素原子：F、Cl、Br、I、At。F:電負(fù)性較強，很難脫去，一般不發(fā)生脫鹵還原反應(yīng)。At:具有放射性，藥物中一般不含有砹元素。能夠發(fā)生脫鹵反應(yīng)的主要有：Cl、Br、I。其反應(yīng)的通式如下：例如：氟烷的脫鹵還原

CF3CHBrCl→CF3CH3第四十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日(三)水解反應(yīng)水解反應(yīng)是藥物代謝反應(yīng)中較為的常見的一種藥物代謝反應(yīng)。其反應(yīng)的過程與體外水解反應(yīng)相似。體內(nèi)水解反應(yīng)的影響因素，相對體外水解反應(yīng)的影響因素，相對較少。主要的影響因素有：空間位阻、電效應(yīng)、藥物水解酶的活性(濃度)等。速度：酯類>酰肼>酰胺第五十頁，共五十九頁，2022年，8月28日(四)結(jié)合反應(yīng)藥物在體內(nèi)通過第一階段的氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化后，進入第二階段與內(nèi)源性物質(zhì)(如：葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸、谷光甘肽等)相結(jié)合，生成水溶性的、無藥理作用結(jié)合物，從尿或膽汁排出體外，這一過程成為：結(jié)合反應(yīng)。第五十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日(四)結(jié)合反應(yīng)1)與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)結(jié)合部位：藥物的羥基、羧基、氨基、巰基等官能團。產(chǎn)物：葡萄糖苷酸(極性增加，從而易于排出體外)例如：對乙酰胺基酚醚型葡萄糖苷酸第五十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日甲基多巴甲基多巴硫酸酯(四)結(jié)合反應(yīng)2)與硫酸基的結(jié)合反應(yīng)硫酸基來源：3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸催化劑：磺基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合部位：藥物的羥基、氨基、羥氨基等官能團產(chǎn)物：硫酸酯(毒性降低，極性增加，水溶性增加，從而易于排出體外)例如：甲基多巴第五十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日(四)