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高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療第一頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日內(nèi)容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療中國(guó)專家共識(shí)高尿酸血癥治療藥物第二頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日高尿酸的定義血尿酸(SerumUricAcid,SUA)的測(cè)定男性血尿酸值約為3.5-7.0mg/dl(1mg/dl=59.45μmol/L),女性約為2.5-6.0mg/dl,絕經(jīng)期后接近男性人體生理?xiàng)l件下,血中至少98%的尿酸以鈉鹽的形式存在。SUA的溶解度約為6.4mg/dl,另有4%—5%的MSU與血漿蛋白可逆性結(jié)合不分性別、年齡,血清中SUA的最大飽和量約為7mg/dl,超過(guò)此值即為高尿酸血癥第三頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA流行病學(xué)HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì),男性高于女性HUA有一定的地區(qū)差異,南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較同期國(guó)內(nèi)其他地區(qū)HUA患病率高與該地區(qū)人們攝入過(guò)多含嘌呤高的海產(chǎn)品、動(dòng)物內(nèi)臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關(guān)中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,1998,2(2):75-78;疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期:305-308;中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué).2004年第6卷第6期:1083-1084平均男性女性30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%21.8%10.1%13.3%14.2%17.6%7.1%27.9%12.4%9.3%1998上海2003南京2004廣州第四頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA的危害大量的研究證據(jù)顯示:HUA與代謝綜合征(MetabolicSyndrome,MS)、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān),是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素
TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July2012:679-687美國(guó)2007-2008年全國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果(注:5707例痛風(fēng)患者,年齡>20歲)高血壓2期以上CKD肥胖糖尿病腎結(jié)石心梗心衰腦卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美國(guó)痛風(fēng)患者伴發(fā)病情況14%10%第五頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA與代謝綜合征顯著正相關(guān)美國(guó)第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(1988-1994)對(duì)8669例年齡在20歲以上的患者分析表明,隨著血尿酸(SUA)升高,MS發(fā)生率明顯增加。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),SUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)。1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120:442-447;2.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044;3.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平與MS發(fā)生率MS第六頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日一項(xiàng)國(guó)內(nèi)924例非糖尿病患者(年齡>40歲)隨訪3.5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),HUA者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較SUA正常者增加95%。將SUA按四分位分層后,最高分位組較最低分位組糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分別增加145%(男)及39%(女)。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L,新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加17%2。AbbasDehghand等對(duì)4,536例基線非糖尿病患者長(zhǎng)達(dá)10.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn),SUA是糖尿病發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)大而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。1.Endocrine,2011,40:
109-116;2.DiabetesCare,2009,32:1737-1742;3.DIABETESCARE,VOLUME31,NUMBER2,FEBRUARY2008血尿酸分組參加人數(shù)(例)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)模型1模型2模型31(≤267μmol/L)1,153(77)1.00(參考值)1.00(參考值)1.00(參考值)2(268-310μmol/L)1,141(94)1.30(0.96-1.76)1.14(0.83-1.57)1.08(0.78-1.49)3(311-370μmol/L)1,175(120)1.63(1.21-2.19)1.23(0.89-1.67)1.12(0.81-1.53)4(>370μmol/L)1,067(171)2.83(2.13-3.76)1.92(1.41-2.62)1.68(1.22-2.30)趨勢(shì)P值<0.001<0.001<0.0011SD增量4,536(462)1.53(1.39-1.67)1.37(1.23-1.52)1.31(1.18-1.46)模型1:校正年齡與性別后;模型2:模型1+BMI+腰圍;模型3:模型2+靜/動(dòng)脈壓+高密度脂蛋白HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第七頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日SUA是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)18個(gè)前瞻性隊(duì)列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示:HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(校正RR1.41,95%CI1.23–1.58);SUA水平每增加60μmol/L,高血壓發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)增加13%(95%CI1.06–1.20)ArthritisCareRes(Hoboken),2011,63:102-110013Selby1990Taniguchi2001Imazu
2001Nakanishi2003Sundstrom2005Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2009Forman2007總計(jì)I-平方=74.5%p=0.000Shankar20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)第八頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日SUA可預(yù)測(cè)心血管及全因死亡1.ArthritisRheum,2009,61:225-232;2.Atherosclerosis,2013,226:220-2273.Atherosclerosis,2011,219:334-341我國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中,對(duì)41,879例男性和48,514例女性(年齡均>35歲),平均隨訪8.2±1.3年。結(jié)果顯示:血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群(高血壓和糖尿?。┮约暗臀H巳海═C<150mg/dl,Glu<100mg/dl,BMI<27kg/m2,SBP<130mmHg,DBP>85mmHg,無(wú)降糖和降壓用藥史)患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第九頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA是缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Weir等對(duì)2498例急性缺血性卒中患者,血清尿酸水平與卒中后90天的轉(zhuǎn)歸情況以及遠(yuǎn)期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的關(guān)系分析:校正卒中嚴(yán)重程度和其他預(yù)后因素后,血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨著尿酸水平的增高而增加血尿酸水平增高可提示90天時(shí),患者的預(yù)后不良血管事件的發(fā)生率隨尿酸水平的增高而增加:尿酸每增加100μmol/L,HR=1.27(95%CI:1.18-1.36,P<0.0001)最新的PREMIER研究證實(shí),SUA≤270μmol/L與急性缺血性卒中短期預(yù)后非常好(30天)呈正相關(guān)(OR:1.76,95%CI為1.05–2.95)
Stroke,2003,34:
1951-1956;第十頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素SUA是全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素HUA增加冠心病發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn);女性的相關(guān)性更為顯著HUA是心衰、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素SUA≤270μmol/l(≤4.5mg/dl)的患者各種程度腦卒中的發(fā)生率均顯著降低降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴(kuò)張型心肌病的左室功能降低SUA可有效預(yù)防心血管及全因死亡的發(fā)生第十一頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日SUA升高顯著增加糖尿病腎病患病率入選2108例2型糖尿病患者,探討尿酸與糖尿病腎病的關(guān)系。結(jié)果顯示:尿酸升高可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低以及蛋白尿產(chǎn)生,增加糖尿病腎病患病風(fēng)險(xiǎn);HUA還是腎衰竭的顯著預(yù)測(cè)因素。如圖,ACR和SUA濃度對(duì)腎病飲食改良(MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍,隨著其濃度增加,MDRD依然下降,表示其GFR也降低(MDRD為GFR評(píng)估公式)ChinMedJ2011;124(22):3629-3634ACR:尿白蛋白肌酐比MDRD:腎科常用肌酐計(jì)算公式
P<0.05MDRDSUA(μmol/L)ACR(mg/g)第十二頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素血尿酸>392μmol/L,發(fā)生慢性腎衰風(fēng)險(xiǎn)明顯增加:男性增加94%(HR1.94,95%CI1.20–3.14,P=0.007)女性增加420%(HR5.20,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時(shí)間(年)男性女性累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)Q5Q1-4Q5Q1-4第十三頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素2449例不同尿酸水平的參試者的隊(duì)列研究顯示:血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素。SUA每升高60μmol/L,發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)增加74%(95%CI33–127%)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時(shí)間(年)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)Q5Q1-4第十四頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因隨著SUA水平的增高,痛風(fēng)的患病率也逐漸升高研究證實(shí):血尿酸≥0.6mmol/L(10mg/dL)時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率為30.5%;血尿酸<0.42mmol/L(7mg/dL)時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率僅為0.6%高尿酸血癥的程度亦與痛風(fēng)的發(fā)作年齡密切相關(guān):血尿酸<0.42mmol/L(7mg/dL)時(shí)痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥0.52mmol/L(9mg/dL)時(shí)發(fā)作的平均年齡為39歲1.ArthritisRheum2004,51:321-325;2.JounrnlofFamilyPractice第十五頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日問(wèn)題:無(wú)癥狀HUA有必要治療?治療標(biāo)準(zhǔn)?第十六頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日內(nèi)容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國(guó)專家共識(shí)高尿酸血癥治療藥物第十七頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日核心信息目前中國(guó)高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢(shì)。HUA是多種心血管危險(xiǎn)因素及疾病(代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HUA治療前建議進(jìn)行分型診斷,以利于治療藥物的選擇。第十八頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日核心信息生活指導(dǎo)、避免引起HUA的因素是預(yù)防HUA的核心策略。痛風(fēng)作為與HUA直接因果相關(guān)的疾病,應(yīng)嚴(yán)格控制血尿酸(SerumUricAcid,SUA)在360μmol/L以下,最好到300μmol/L,并長(zhǎng)期維持。對(duì)于無(wú)癥狀的HUA,共識(shí)建議也應(yīng)予以積極、分層治療。第十九頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)尿酸排泄mg/(kg·h)尿酸清除率ml/min分型診斷分型比例<0.48<6.2尿酸排泄不良型90%>0.51≥6.2尿酸生成過(guò)多型5-10%>0.51<0.62混合型5%正常嘌呤飲食狀態(tài)下,非同日兩次空腹檢測(cè):男:血尿酸>420μmol/L(7mg/dL)女:血尿酸>360μmol/L(6mg/dL)HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)HUA的分型診斷
(注:尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA)第二十頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA患者SUA的控制目標(biāo)及治療起點(diǎn)控制目標(biāo):SUA<360μmol/L對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者,SUA<300μmol/L治療起點(diǎn):SUA>420μmol/L(男性)SUA>360μmol/L(女性)第二十一頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日一般措施肥胖者減肥,爭(zhēng)取正常的BMI健康飲食運(yùn)動(dòng)戒煙保證充足的水份告知患者治療的目標(biāo)積極治療可導(dǎo)致高尿酸血癥的合并疾病高尿酸血癥及痛風(fēng)的基礎(chǔ)治療第二十二頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA的治療避免長(zhǎng)期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物建議經(jīng)過(guò)權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物,如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對(duì)于需服用利尿劑且合并HUA的患者,避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。小劑量阿司匹林(<325mg/d)盡管升高SUA,但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素
積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。第二十三頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日痛風(fēng)的治療路徑痛風(fēng)確診痛風(fēng)急性期治療:24小時(shí)內(nèi),服用非甾體類藥物(NSAIDs)或COX-2抑制劑或秋水仙堿或類固醇藥物;急性期立即或癥狀緩解(≥2周)后開(kāi)始降尿酸治療。痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)防:小劑量秋水仙堿或/和NSAIDs,連續(xù)使用6個(gè)月;無(wú)效或不能耐受或有禁忌癥改用小劑量強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍,連用6個(gè)月;同時(shí),持續(xù)降尿酸治療。尿酸排泄不良型:苯溴馬隆,丙磺舒尿酸合成過(guò)多型:別嘌呤醇,非布索坦混合型:以上單用或聯(lián)合使用增加劑量或調(diào)整藥物直至SUA達(dá)標(biāo)痛風(fēng)的長(zhǎng)期治療:當(dāng)有持續(xù)性痛風(fēng)癥狀和/或體征(體檢發(fā)現(xiàn)>1個(gè)痛風(fēng)石)時(shí),繼續(xù)預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作治療,定期復(fù)查SUA(每三月一次);檢測(cè)降尿酸藥物副作用降尿酸藥物治療的指征:痛風(fēng)急性期過(guò)后(對(duì)于已經(jīng)服用降尿酸藥物,而出現(xiàn)急性發(fā)作者,不需要停藥);2期以上CKD;既往尿路結(jié)石病史急性期治療降尿酸治療SUA是否達(dá)標(biāo)?否是SUA的控制目標(biāo):SUA最低控制目標(biāo)為<360μmol/L;
<300μmol/L更有利于控制痛風(fēng)的癥狀和體征第二十四頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日HUA的治療路徑有痛風(fēng)癥狀/體征?SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420(男)360(女)<SUA<540μmol/L生活指導(dǎo)+降尿酸治療生活指導(dǎo)3-6個(gè)月痛風(fēng)治療路徑有CV危險(xiǎn)因素或CV及代謝性疾???高尿酸血癥有無(wú)有無(wú)無(wú)效每3個(gè)月檢測(cè)SUA,觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長(zhǎng)期控制目標(biāo):SUA<360umol/L(痛風(fēng)者<300umol/L)第二十五頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日內(nèi)容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國(guó)專家共識(shí)高尿酸血癥治療藥物第二十六頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日降尿酸藥物的選擇目前臨床常見(jiàn)藥物包含:抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)包括別嘌呤醇,非布索坦增加尿酸排泄的藥物:包括:苯溴馬隆,丙磺舒代表藥物:苯溴馬?。阂种颇蛩猁}在腎小管的主動(dòng)再吸收,增加尿酸鹽的排泄,從而降低血中尿酸鹽的濃度CleveClinicJMed,2002,69:594-608.由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致,促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛第二十七頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日降尿酸藥物作用機(jī)制比較近曲小管別嘌呤醇苯溴馬隆第二十八頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日常見(jiàn)降尿酸藥物對(duì)比藥物名稱用法用量不良發(fā)應(yīng)藥物相互作用注意事項(xiàng)別嘌呤醇常用劑量200-300mg/天Ccr<60ml/min,50~100mg/天Ccr<15ml/min禁用包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等,應(yīng)予監(jiān)測(cè)。大約5%患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴(yán)重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”與增加尿酸的藥物合用會(huì)影響藥效,與硫唑嘌呤合用有影響多飲水,堿化尿液;腎功能不全者需減量苯溴馬隆50mg/次,每日一次或遵醫(yī)囑可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等,較為少見(jiàn)。罕見(jiàn)肝功能損害,國(guó)外報(bào)道發(fā)生率為1/17000作用可因水楊酸鹽和苯磺唑酮而減弱與降壓、降脂和降糖藥合用沒(méi)有相互影響第二十九頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng)主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi),最常見(jiàn)的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。超敏反應(yīng)在美國(guó)發(fā)生率是1:1000,比較嚴(yán)重的有:stevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤<?xì)胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾病)文獻(xiàn)報(bào)道死亡率達(dá)20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-1461第三十頁(yè),共三十三頁(yè),2022年,8月28日密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng)研究證明,別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B*5801密切相關(guān)基因陽(yáng)性率:中國(guó)漢族、泰國(guó)人6-8%朝鮮族CKD3期患者12%白人僅為2%因此,2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)建議:亞裔人群在使用別嘌呤醇前,應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*5801快速PCR檢測(cè),對(duì)于結(jié)果陽(yáng)性的患者禁止使用建議有條件時(shí)在用藥前先進(jìn)行基因檢測(cè)2008年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)已經(jīng)對(duì)于準(zhǔn)備使用別嘌呤醇的患者實(shí)施該基因的檢測(cè)1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.31第三十
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