高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療

高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療第一頁，共三十三頁，2022年，8月28日內(nèi)容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療中國專家共識高尿酸血癥治療藥物第二頁，共三十三頁，2022年，8月28日高尿酸的定義血尿酸（SerumUricAcid，SUA）的測定男性血尿酸值約為3.5-7.0mg/dl（1mg/dl=59.45μmol/L），女性約為2.5-6.0mg/dl，絕經(jīng)期后接近男性人體生理?xiàng)l件下，血中至少98%的尿酸以鈉鹽的形式存在。SUA的溶解度約為6.4mg/dl，另有4%—5%的MSU與血漿蛋白可逆性結(jié)合不分性別、年齡，血清中SUA的最大飽和量約為7mg/dl，超過此值即為高尿酸血癥第三頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA流行病學(xué)HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性HUA有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較同期國內(nèi)其他地區(qū)HUA患病率高與該地區(qū)人們攝入過多含嘌呤高的海產(chǎn)品、動(dòng)物內(nèi)臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關(guān)中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；中國熱帶醫(yī)學(xué).2004年第6卷第6期：1083-1084平均男性女性30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%21.8%10.1%13.3%14.2%17.6%7.1%27.9%12.4%9.3%1998上海2003南京2004廣州第四頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA的危害大量的研究證據(jù)顯示：HUA與代謝綜合征（MetabolicSyndrome，MS）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July2012：679-687美國2007-2008年全國健康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果（注：5707例痛風(fēng)患者，年齡>20歲）高血壓2期以上CKD肥胖糖尿病腎結(jié)石心梗心衰腦卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美國痛風(fēng)患者伴發(fā)病情況14%10%第五頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA與代謝綜合征顯著正相關(guān)美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（1988-1994）對8669例年齡在20歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)。1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-447；2.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044；3.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平與MS發(fā)生率MS第六頁，共三十三頁，2022年，8月28日一項(xiàng)國內(nèi)924例非糖尿病患者（年齡>40歲）隨訪3.5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較SUA正常者增加95%。將SUA按四分位分層后，最高分位組較最低分位組糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分別增加145%（男）及39%（女）。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加17%2。AbbasDehghand等對4,536例基線非糖尿病患者長達(dá)10.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，SUA是糖尿病發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)大而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。1.Endocrine,2011,40:

109-116；2.DiabetesCare,2009,32:1737-1742；3.DIABETESCARE,VOLUME31,NUMBER2,FEBRUARY2008血尿酸分組參加人數(shù)（例）風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）模型1模型2模型31(≤267μmol/L)1,153(77)1.00(參考值)1.00(參考值)1.00(參考值)2(268-310μmol/L)1,141(94)1.30(0.96-1.76)1.14(0.83-1.57)1.08(0.78-1.49)3(311-370μmol/L)1,175(120)1.63(1.21-2.19)1.23(0.89-1.67)1.12(0.81-1.53)4(＞370μmol/L)1,067(171)2.83(2.13-3.76)1.92(1.41-2.62)1.68(1.22-2.30)趨勢P值＜0.001＜0.001＜0.0011SD增量4,536(462)1.53(1.39-1.67)1.37(1.23-1.52)1.31(1.18-1.46)模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動(dòng)脈壓+高密度脂蛋白HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第七頁，共三十三頁，2022年，8月28日SUA是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素對18個(gè)前瞻性隊(duì)列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(校正RR1.41,95%CI1.23–1.58)；SUA水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)生的相對危險(xiǎn)增加13%(95%CI1.06–1.20)ArthritisCareRes(Hoboken),2011,63:102-110013Selby1990Taniguchi2001Imazu

2001Nakanishi2003Sundstrom2005Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2009Forman2007總計(jì)I-平方=74.5%p=0.000Shankar20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)第八頁，共三十三頁，2022年，8月28日SUA可預(yù)測心血管及全因死亡1.ArthritisRheum,2009,61:225-232；2.Atherosclerosis,2013,226:220-2273.Atherosclerosis,2011,219:334-341我國臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，對41,879例男性和48,514例女性（年齡均>35歲），平均隨訪8.2±1.3年。結(jié)果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳海═C<150mg/dl,Glu<100mg/dl,BMI<27kg/m2,SBP<130mmHg,DBP>85mmHg,無降糖和降壓用藥史）患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第九頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA是缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Weir等對2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸水平與卒中后90天的轉(zhuǎn)歸情況以及遠(yuǎn)期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的關(guān)系分析：校正卒中嚴(yán)重程度和其他預(yù)后因素后，血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨著尿酸水平的增高而增加血尿酸水平增高可提示90天時(shí)，患者的預(yù)后不良血管事件的發(fā)生率隨尿酸水平的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR=1.27（95%CI：1.18-1.36,P<0.0001）最新的PREMIER研究證實(shí)，SUA≤270μmol/L與急性缺血性卒中短期預(yù)后非常好（30天）呈正相關(guān)(OR:1.76,95%CI為1.05–2.95)

Stroke,2003,34:

1951-1956;第十頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素SUA是全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素HUA增加冠心病發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)；女性的相關(guān)性更為顯著HUA是心衰、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素SUA≤270μmol/l（≤4.5mg/dl）的患者各種程度腦卒中的發(fā)生率均顯著降低降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴(kuò)張型心肌病的左室功能降低SUA可有效預(yù)防心血管及全因死亡的發(fā)生第十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日SUA升高顯著增加糖尿病腎病患病率入選2108例2型糖尿病患者，探討尿酸與糖尿病腎病的關(guān)系。結(jié)果顯示：尿酸升高可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低以及蛋白尿產(chǎn)生，增加糖尿病腎病患病風(fēng)險(xiǎn)；HUA還是腎衰竭的顯著預(yù)測因素。如圖，ACR和SUA濃度對腎病飲食改良(MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其GFR也降低（MDRD為GFR評估公式）ChinMedJ2011;124(22):3629-3634ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：腎科常用肌酐計(jì)算公式

P＜0.05MDRDSUA(μmol/L)ACR(mg/g)第十二頁，共三十三頁，2022年，8月28日SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測因素血尿酸>392μmol/L，發(fā)生慢性腎衰風(fēng)險(xiǎn)明顯增加：男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)女性增加420%（HR5.20,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時(shí)間（年）男性女性累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)Q5Q1-4Q5Q1-4第十三頁，共三十三頁，2022年，8月28日SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測因素2449例不同尿酸水平的參試者的隊(duì)列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強(qiáng)有力的預(yù)測因素。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)增加74%（95%CI33–127%）NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時(shí)間（年）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)Q5Q1-4第十四頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因隨著SUA水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高研究證實(shí)：血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率為30.5%；血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率僅為0.6%高尿酸血癥的程度亦與痛風(fēng)的發(fā)作年齡密切相關(guān)：血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥0.52mmol/L（9mg/dL）時(shí)發(fā)作的平均年齡為39歲1.ArthritisRheum2004,51:321-325；2.JounrnlofFamilyPractice第十五頁，共三十三頁，2022年，8月28日問題：無癥狀HUA有必要治療？治療標(biāo)準(zhǔn)？第十六頁，共三十三頁，2022年，8月28日內(nèi)容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國專家共識高尿酸血癥治療藥物第十七頁，共三十三頁，2022年，8月28日核心信息目前中國高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢。HUA是多種心血管危險(xiǎn)因素及疾?。ùx綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HUA治療前建議進(jìn)行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。第十八頁，共三十三頁，2022年，8月28日核心信息生活指導(dǎo)、避免引起HUA的因素是預(yù)防HUA的核心策略。痛風(fēng)作為與HUA直接因果相關(guān)的疾病，應(yīng)嚴(yán)格控制血尿酸（SerumUricAcid，SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。對于無癥狀的HUA，共識建議也應(yīng)予以積極、分層治療。第十九頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)尿酸排泄mg/(kg·h)尿酸清除率ml/min分型診斷分型比例＜0.48＜6.2尿酸排泄不良型90%＞0.51≥6.2尿酸生成過多型5-10%＞0.51＜0.62混合型5%正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)HUA的分型診斷

(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA)第二十頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA患者SUA的控制目標(biāo)及治療起點(diǎn)控制目標(biāo)：SUA<360μmol/L對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L治療起點(diǎn)：SUA>420μmol/L（男性）SUA>360μmol/L（女性）第二十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日一般措施肥胖者減肥，爭取正常的BMI健康飲食運(yùn)動(dòng)戒煙保證充足的水份告知患者治療的目標(biāo)積極治療可導(dǎo)致高尿酸血癥的合并疾病高尿酸血癥及痛風(fēng)的基礎(chǔ)治療第二十二頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA的治療避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素

積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。第二十三頁，共三十三頁，2022年，8月28日痛風(fēng)的治療路徑痛風(fēng)確診痛風(fēng)急性期治療：24小時(shí)內(nèi)，服用非甾體類藥物（NSAIDs）或COX-2抑制劑或秋水仙堿或類固醇藥物；急性期立即或癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療。痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)防：小劑量秋水仙堿或/和NSAIDs，連續(xù)使用6個(gè)月；無效或不能耐受或有禁忌癥改用小劑量強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍，連用6個(gè)月；同時(shí)，持續(xù)降尿酸治療。尿酸排泄不良型：苯溴馬隆，丙磺舒尿酸合成過多型：別嘌呤醇，非布索坦混合型：以上單用或聯(lián)合使用增加劑量或調(diào)整藥物直至SUA達(dá)標(biāo)痛風(fēng)的長期治療：當(dāng)有持續(xù)性痛風(fēng)癥狀和/或體征（體檢發(fā)現(xiàn)＞1個(gè)痛風(fēng)石）時(shí)，繼續(xù)預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作治療，定期復(fù)查SUA（每三月一次）；檢測降尿酸藥物副作用降尿酸藥物治療的指征：痛風(fēng)急性期過后（對于已經(jīng)服用降尿酸藥物，而出現(xiàn)急性發(fā)作者，不需要停藥）；2期以上CKD；既往尿路結(jié)石病史急性期治療降尿酸治療SUA是否達(dá)標(biāo)？否是SUA的控制目標(biāo)：SUA最低控制目標(biāo)為＜360μmol/L；

＜300μmol/L更有利于控制痛風(fēng)的癥狀和體征第二十四頁，共三十三頁，2022年，8月28日HUA的治療路徑有痛風(fēng)癥狀/體征？SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)<SUA<540μmol/L生活指導(dǎo)+降尿酸治療生活指導(dǎo)3-6個(gè)月痛風(fēng)治療路徑有CV危險(xiǎn)因素或CV及代謝性疾??？高尿酸血癥有無有無無效每3個(gè)月檢測SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標(biāo)：SUA<360umol/L(痛風(fēng)者<300umol/L)第二十五頁，共三十三頁，2022年，8月28日內(nèi)容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國專家共識高尿酸血癥治療藥物第二十六頁，共三十三頁，2022年，8月28日降尿酸藥物的選擇目前臨床常見藥物包含：抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬?。阂种颇蛩猁}在腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度CleveClinicJMed,2002,69:594-608.由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛第二十七頁，共三十三頁，2022年，8月28日降尿酸藥物作用機(jī)制比較近曲小管別嘌呤醇苯溴馬隆第二十八頁，共三十三頁，2022年，8月28日常見降尿酸藥物對比藥物名稱用法用量不良發(fā)應(yīng)藥物相互作用注意事項(xiàng)別嘌呤醇常用劑量200-300mg/天Ccr<60ml/min,50~100mg/天Ccr<15ml/min禁用包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應(yīng)予監(jiān)測。大約5%患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴(yán)重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”與增加尿酸的藥物合用會(huì)影響藥效，與硫唑嘌呤合用有影響多飲水，堿化尿液；腎功能不全者需減量苯溴馬隆50mg/次，每日一次或遵醫(yī)囑可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報(bào)道發(fā)生率為1/17000作用可因水楊酸鹽和苯磺唑酮而減弱與降壓、降脂和降糖藥合用沒有相互影響第二十九頁，共三十三頁，2022年，8月28日密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應(yīng)主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。超敏反應(yīng)在美國發(fā)生率是1：1000，比較嚴(yán)重的有：stevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜?xì)胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾?。┪墨I(xiàn)報(bào)道死亡率達(dá)20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-1461第三十頁，共三十三頁，2022年，8月28日密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應(yīng)研究證明，別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B*5801密切相關(guān)基因陽性率：中國漢族、泰國人6-8%朝鮮族CKD3期患者12%白人僅為2%因此，2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）建議：亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*5801快速PCR檢測，對于結(jié)果陽性的患者禁止使用建議有條件時(shí)在用藥前先進(jìn)行基因檢測2008年我國臺(tái)灣地區(qū)已經(jīng)對于準(zhǔn)備使用別嘌呤醇的患者實(shí)施該基因的檢測1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.31第三十