高玉環(huán)教授年輕高危DLBCL濟南

關于高玉環(huán)教授年輕高危DLBCL濟南第1頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日彌漫大B細胞淋巴瘤是最常見的B淋巴瘤類型LPIS,李小秋教授第2頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日彌漫大B細胞淋巴瘤是一個異質(zhì)性的疾病第3頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日DLBCL的異質(zhì)性及其個體化治療腫瘤本身的因素：組織學異質(zhì)性；GCB-DLBCL與ABC-DLBCL雷那度胺、硼替佐米、伊魯替尼遺傳學與蛋白表達異常：bcl-2、myc、ki-67、bcl-6DHL淋巴瘤與DEL淋巴瘤腫瘤的部位：乳腺DLBCL、睪丸DLBCL......宿主的因素：免疫功能狀態(tài)：淋巴細胞、單核細胞計數(shù)及比例；腫瘤微環(huán)境；年齡及合并癥（心、肺、肝、腎、血糖）；經(jīng)濟、社會因素；......患者對治療的反應：第4頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日IPI仍是目前最有價值的臨床預后判斷指標第5頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日DLBCL基于IPI的分層治療第6頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日年輕高危DLBCL患者尚無標準方案年輕高危DLBCL治療的挑戰(zhàn)及前景：利妥昔單抗不能完全克服其不良預后；患者的良好耐受性，是進一步高強度治療的前提；提高細胞毒藥物的劑量強度/密度；一線自體造血干細胞移植的應用；《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南》目前尚無標準方案；推薦在R-CHOP的基礎上增加藥物或給藥密度以提高療效；對于經(jīng)治療后達到完全緩解（CR）的高?；颊?，也推薦進行自體造血干細胞移植（AHSCT）作為鞏固治療。新藥的研發(fā)與應用：第7頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日增加治療的劑量強度：ACVBPvsCHOPIntensiveconventionalchemotherapy(ACVBPregimen)comparedwithstandardCHOPforpoor-prognosisaggressivenon-HodgkinlymphomaBlood.2003;102:4284-4289EFSOSDFS第8頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日增加治療的劑量強度：R-ACVBP方案18–59歲、初治DLBCL、aaIPI=1RécherC,etal.Lancet2011;378:1858第9頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日增加治療的劑量強度：R-ACVBP方案RécherC,etal.Lancet2011;378:1858第10頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日增加治療的劑量強度：R-ACVBP方案RécherC,etal.Lancet2011;378:1858第11頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日增加治療的劑量強度：R-ACVBP方案YoungPatientsWithNon–GerminalCenterB-Cell–LikeDiffuseLargeB-CellLymphomaBenefitFromIntensifiedChemotherapyWithACVBPPlusRituximabComparedWithCHOPPlusRituximab:AnalysisofDataFromtheGrouped’EtudesdesLymphomesdel’Adulte/LymphomaStudyAssociationPhaseIIITrialLNH03-2BJClinOncol32:3996-4003GCBnon-GCB第12頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日R-CHOP中加入VP-16CellofOriginPredictsOutcometoTreatmentwithEtoposide-containingChemotherapyinYoungPatientswithHigh-riskDiffuseLargeB-cellLymphomaLeukemia&lymphoma2014Nov;:1-18第13頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日自體造血干細胞一線鞏固治療：SurvivalBenefitofHigh-DoseTherapyinPoor-RiskAggressiveNon-Hodgkin’sLymphoma:FinalAnalysisoftheProspectiveLNH87–2Protocol—AGrouped’EtudedesLymphomesdel’AdulteStudyJClinOncol18:3025-3030DFSOS第14頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日自體造血干細胞一線鞏固治療：InitialTreatmentofAggressiveLymphomawithHigh-DoseChemotherapyandAutologousStem-CellSupportNEnglJMed2004;350:1287-95.第15頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日R-ACVBP-auto-PBSCT在高危DLBCLSurvivalimpactofrituximabcombinedwithACVBPandupfrontconsolidationautotransplantationinhigh-riskdiffuselargeB-celllymphomaforGELA4年PFS和OS分別為76%(CI:69-81)和78%(CI:72-83)ACVBP方案中加入利妥昔單抗能使患者獲益：4年PFS在R-ACVBP和ACVBP組分別為74%vs.58%(P=0.0005).4年OS在R-ACVBP和ACVBP組分別為76%vs.68%。(P=0.0494).Haematologica2011;96(8):1136-1143第16頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日泛素-蛋白酶體通路參與細胞內(nèi)p53,p21,p27,NF-kappaB等蛋白質(zhì)的降解，在細胞周期調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。NF-kappaB作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤惡性表型相關基因的活化中發(fā)揮著重要的作用：細胞增殖、細胞因子釋放、抗凋亡、表面粘附分子改變抑制NF-kappaB的活化可以使細胞對環(huán)境壓力和細胞毒制劑更為敏感，最終導致細胞的凋亡。泛素-蛋白酶體通路異常與腫瘤新藥的應用--Bortezomib第17頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日新藥的應用--BortezomibNF-kappaB通路異?？梢砸娪诙喾N淋巴瘤：濾泡性淋巴瘤套細胞淋巴瘤彌漫大B細胞淋巴瘤邊緣區(qū)淋巴瘤霍奇金淋巴瘤T細胞淋巴瘤蛋白酶體抑制劑可以通過多種機制抑制腫瘤細胞，導致腫瘤細胞的死亡或抑制其轉(zhuǎn)移及血管新生。

萬珂不僅在多發(fā)性骨髓瘤中具有很好的療效，在套細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤中也有很好的應用前景。泛素-蛋白酶體通路異常與淋巴瘤第18頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日bortezomib在DLBCL分型治療中的意義：DunleavyK,etal.Blood2009;113:6069–76.

復發(fā)難治性DLBCL患者硼替佐米聯(lián)合DA-EPOCH方案：與GCB-DLBCL相比，ABCDLBCL患者獲得了更高的CR和PR率，其OS得到明顯延長第19頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日bortezomib+R-CHOP方案治療初治DLBCL：ORR100%：CR86%2年PFS64%2年OS70%GCB-DLBCL和nonGCB-DLBC療效相當RuanJ,MartinP,etal.JClinOncol.2011;29:690-697.第20頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日新藥的應用---LenalidomideLenalidomideCombinedWithR-CHOPOvercomesNegativePrognosticImpactofNon–GerminalCenterB-CellPhenotypeinNewlyDiagnosedDiffuseLargeB-CellLymphoma:APhaseIIStudyJClinOncol33:251-257R-CHOPR-CHOPR2CHOPR2CHOP第21頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日靶向于細胞信號通路的治療RyanM.Youngetal.NatRevDrugDiscov.2013,12(3):229-43.第22頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日細胞信號通路與惡性B細胞驅(qū)動BCR信號活化在ABC-DLBCL中有重要意義BCR亞基（CD79B、CD79A）突變CARD11的突變MYD88突變MYD88L265P???腫瘤細胞增殖、生存、耐藥DLBCL(ABC?)治療新靶點第23頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日ABCsubtype(N=29)GCBsubtype(N=20)Unclassifiable(N=16)Unknown(N=5)Total(N=70)NotEvaluable413210ORR(CR+PR)10(40%)1(5.3%)02(66.7%)13(21.7%)CR2(8%)001(33.3%)3(5%)PR8(32%)1(5.3%)01(33.3%)10(16.7%)PFS(months)2.51.280.95NR31.64Ibrutinib單藥在復發(fā)/難治DLBCLWilsonWHetal.ASHAnnualMeetingAbstracts.2012;120:686新藥的應用-TargetingBTKwithIbrutinib第24頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日新藥的應用-TargetingBTKwithIbrutinib

ibrutinib+chemo在初治DLBCL患者：33例初治CD20陽性B-NHLDLBCL、MCL、FL接受ibrutinib聯(lián)合R-CHOP方案治療；29例(88%)完成6周期治療；ORR是100%；在22例DLBCL中;GCB-DLBCL6/8例、ABC-DLBCL2/8例），CR64%,PR36%AnasYounesetal.2013ASHAbstract852第25頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日DLBCL一線治療推薦第26頁，共29頁，2023年，2月20日，星期日中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防下列情況需進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防：中高危、高?；颊?，尤其及兩個以上部位結(jié)外累及或LDH升高的患者，有CNS侵犯的風險；鼻旁竇、睪丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者；預防方案4-8次鞘內(nèi)注射MTX±Ara-c或3-3.5g/m2全身用藥；如已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：3-3.5g/m2全