NKT細(xì)胞淋巴瘤周劍峰

NK細(xì)胞增殖性(Xing)疾病同濟(jì)醫(yī)院血液內(nèi)科周劍峰2015年06月07日第一頁，共五十六頁。T和(He)

NK細(xì)胞腫瘤的分類：WHO2008WHO2008:thematureT-cellandNK-cellneoplasmsT-cellprolymphocyticleukemiaT-celllargegranularlymphocyticleukemiaChroniclymphoproliferativedisorderofNK-cells*AggressiveNKcellleukemiaSystemicEBV+

T-celllymphoproliferativediseaseofchildhood(associatedwithCAEBV)Hydroavacciniforme-likelymphomaAdultT-cellleukemia/lymphomaExtranodalNK/Tcelllymphoma,nasaltypeEnteropathy-associated

T-celllymphomaHepatosplenicT-celllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaMycosisfungoidesSézarysyndromePrimarycutaneousCD30+

T-celllymphoproliferativedisorder????Lymphomatoidpapulosis????Primarycutaneousanaplasticlarge-celllymphomaPrimarycutaneousaggressiveepidermotropicCD8+

cytotoxicT-celllymphoma*Primarycutaneousgamma-deltaT-celllymphomaPrimarycutaneoussmall/mediumCD4+

T-celllymphoma*PeripheralT-celllymphoma,nototherwisespecifiedAngioimmunoblasticT-celllymphomaAnaplasticlargecelllymphoma(ALCL),ALK+Anaplasticlargecelllymphoma(ALCL),ALK?*第二頁，共五十六頁。2001WHO2008WHOCommentsAngioimmunoblasticLymphomaAngioimmunoblasticLymphomaDefinitionoforigincellAnaplasticLargeCellLymphoma2variantsbasedonALK(+/-)expressionPrognosticimportanceUnspecifiedPeripheralT-cellLymphomaPeripheralT-cellLymphomasnotOtherwiseSpecified3variants:lymphoepitelioidlymphoma,Tzonelymphoma(2001WHO)andfollicularlymphoma(2008WHO)T/NK-celllymphoma,nasaltypeT/NK-celllymphoma,nasaltypeNochangesEntheropathy-associatedT-celllymphomaEntheropathy-associatedT-celllymphomasTwovariants:classicalandmonomorphictypeswithgeneticchangescommontobothHepatosplenicT-celllymphomaHepatosplenicT-celllymphomaNochangesSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaOnlyabandassociatedwithautoimmunedisorderMycosisfungoidesMycosisfungoidesNewstagingandnewinformationaboutpathogenesisSézarysyndromeSézarysyndromeNewmarkersPrimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomaPrimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomaRecognitionofCD8+casesLymphomatoidpapulosisLymphomatoidpapulosisThreehistologicaltypesPrimarycutaneousgamma-deltaT-celllymphomaThreehistopathologicpatterns:epidermotropic,dermic,andsubcutaneoussubtypesPrimarycutaneousCD8+aggressiveepidermotropiccytotoxicT-celllymphomaProvisionalentityPrimarycutaneousCD4+small/mediumT-celllymphomaProvisionalentityBlasticNK-celllymphomaPlasmocytoiddendriticcellneoplasmNowitisoneofthemyeloidneoplasmsT-cellprolymphocyticleukemiaT-cellprolymphocyticleukemiaNochangesT-celllargegranularlymphocyticleukemiaT-celllargegranularlymphocyticleukemiaNewetiologicalfeaturesandnewmarkersChroniclymphoproliferativedisorderofNK-cellsProvisionalentityAggressiveNK-cellleukemiaAggressiveNK-cellleukemiaNochangesAdultT-cellleukemia/lymphomaAdultT-cellleukemia/lymphomaDefinitionoftheregulatoryT-cellnormalcounterpartT和NK細(xì)胞腫瘤分(Fen)類的主要變化第三頁，共五十六頁。EBV相關(guān)淋巴增殖性疾(Ji)病JKoreanMedSci.2008Apr;23(2):185-92.第四頁，共五十六頁。EBV相關(guān)T/NK細(xì)胞增(Zeng)殖性疾病JDermatol.2014;41(1):29-39.第五頁，共五十六頁。潛伏性感染，不是裂解式(Shi)感染，抗病毒治療無效第六頁，共五十六頁。NK/T細(xì)(Xi)胞淋巴瘤第七頁，共五十六頁。NK/T細(xì)胞淋巴瘤亞(Ya)型分布NK/T細(xì)胞淋巴瘤占到所有PTCL的10.4%JClinOncol,2008,26(25):4124-30第八頁，共五十六頁。第九頁，共五十六頁。NK/T細(xì)(Xi)胞淋巴瘤特征分為鼻型(68%)和非鼻型(26%),其他為侵襲型（6%）病理表現(xiàn)：形態(tài)多樣，表現(xiàn)為血管中心性、大量壞死和血管浸潤表型：大部分為NK細(xì)胞（EBV+，CD56+）第十頁，共五十六頁。鼻型與(Yu)非鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型非鼻型侵犯部位上呼吸皮膚、睪丸、胃腸道疾病晚期27%68%腫塊>5cm12%68%超過2個(gè)鼻外病灶16%55%LDH升高45%60%B癥狀39%54%5年OS率42%9%中位OS19月4月第十一頁，共五十六頁。鼻型與非(Fei)鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤Nasaltype:41%Non-nasal:22%Nasaltype:34%Non-nasal:13%AnnOncol2008;19:1477-1484第十二頁，共五十六頁。放療在NK/T細(xì)(Xi)胞淋巴瘤中的地位僅早期患者可作為根治手段，其余多數(shù)與化療聯(lián)用第十三頁，共五十六頁。什么樣的NK/T細(xì)胞淋巴瘤可(Ke)以單純放療？Nasal

versusextra-nasalthestageofthediseaseStageIdiseasearefurtherstratifiedbasedonriskfactorsAge≥60years,Bsymptoms,ECOGperformancestatus≥2RegionallymphnodeinvolvementLocaltumorinvasionElevatedLDHHighKi-67stainingEBVDNA≥6.1x107copies/mL第十四頁，共五十六頁。更新了治療方案后，化療是(Shi)必不可少的治療手段局限期鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤單純放療RR和CR分別達(dá)78-94%和66-94%，但5y-OS和中位OS僅分別為35%-83%和50%患者出現(xiàn)皮膚、骨髓、睪丸、內(nèi)臟和淋巴結(jié)侵犯較常見化療仍然是必不可少的治療手段第十五頁，共五十六頁。NK/T細(xì)(Xi)胞腫瘤具有不同尋常的表型特征第十六頁，共五十六頁。含門冬酰胺(An)酶的方案第十七頁，共五十六頁。SMILE方(Fang)案Smile方案Steroid(DXM)40mg,iv,d2-4MTX2g/m2,iv,d1IFO1.5g/m2,iv,d2-4L-ASP6000U/m2,iv,d8,10,12,14,16,18,20Etopside100mg/m2,iv,d2-4G-CSF從第6天開始解救，wbc>5000/mlYamaguchiM,etal.JCO,2011;29(33):4410-6第十八頁，共五十六頁。SMILE方案(An)療效及毒性CR率45%,CR+PR79%1y-OS55%毒性反應(yīng)：92%患者出現(xiàn)IV度骨髓抑制，61%出現(xiàn)感染8%出現(xiàn)早期死亡YamaguchiM,etal.JCO,2011;29(33):4410-6第十九頁，共五十六頁。AspaMetDex方(Fang)案Steroid（DXM）,40mg,d1-4,poMTX3.0g/m2,d1,ivdripIFO1.5g/m2,iv,d2-4L-Asp6000U/m2,d2,4,6,8,imEtopside100mg/m2,iv,d2-4JaccardA,etal.Blood,2011,117:1834-1839.

Smile方案Steroid(DXM)40mg,iv,d2-4MTX2g/m2,iv,d1IFO1.5g/m2,iv,d2-4L-ASP6000U/m2,iv,d8,10,12,14,16,18,20Etopside100mg/m2,iv,d2-4第二十頁，共五十六頁。近(Jin)期療效和毒性近期療效18例可評(píng)價(jià)，14例獲得緩解（78%），11例完全緩解（61%）3例治療中死亡14例有效患者，6例在治療結(jié)束后9個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)第二十一頁，共五十六頁。AspaMetDex方案

遠(yuǎn)(Yuan)期生存中位OS12.2個(gè)月無效患者4.2個(gè)月有效后進(jìn)展患者3.6個(gè)月PFS12.2個(gè)月第二十二頁，共五十六頁。晚(Wan)期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療

GOLD方案Efficacyofgemcitabinecombinedwithoxaliplatin,L?asparaginaseanddexamethasoneinpatientswithnewly?diagnosedextranodalNK/T?celllymphomaG：gemcitabine1g/m2，d1，D8O：Oxaliplatin100mg/m2，d1L：L-Asparaginase10,000U/m2，d1-5D：dexamethasone40mg，d1-414-daycycle，AnnArborI/II期化療后給予IFRT2008-2012新診斷的ENKTLGuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十三頁，共五十六頁。GOLD方(Fang)案GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十四頁，共五十六頁。GOLD方(Fang)案3YsPFS57%3YsOS74%1Ys

PFS87%vs66%P<0.0011Ys

OS98%vs75%P<0.001GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十五頁，共五十六頁。GOLD方(Fang)案GOLD的方案治療ENKL獲得很高的ORR（91%），CR率62%，PR率29%3年OS74%，PFS57%AnnArbor分期是預(yù)后的重要影響因素，III/IV期患者的OS/PFS明顯低于I/II期患者GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十六頁，共五十六頁。同(Tong)步/序貫化放療（重點(diǎn)解決I/II期）ConcurrentSequentialBlood.2013;121(25):4997-5005.第二十七頁，共五十六頁。NCCN指(Zhi)南第二十八頁，共五十六頁。Blood.2013;121(25):4997-5005.第二十九頁，共五十六頁。NK/T細(xì)胞淋巴瘤：現(xiàn)(Xian)狀點(diǎn)評(píng)早期疾病解決比較好，強(qiáng)調(diào)放療結(jié)合化療(同步或序貫);化療方案明顯改進(jìn)，許多過去的放化療結(jié)論需要重新考慮;晚期NK/T疾病尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，需要臨床試驗(yàn)及持續(xù)改進(jìn);NK/T細(xì)胞淋巴瘤晚期疾病將會(huì)成為關(guān)注的重點(diǎn)第三十頁，共五十六頁。血漿EBV-DNA定(Ding)量評(píng)估EBV相關(guān)腫瘤最精確的指標(biāo)，與腫瘤負(fù)荷、分期、進(jìn)展正相關(guān)BoneMarrowTransplant.2003;31(2):105-11;Blood.2004;104(1):243-9第三十一頁，共五十六頁。SMILE方案治療后血漿EBV-DNA

定量與預(yù)后的關(guān)(Guan)系預(yù)測DFS和OS最有價(jià)值的獨(dú)立預(yù)后參數(shù)Leukemia.2014;28(4):865-70PersistentlyundetectablePersistentlydetectable<presentationPersistentlydetectable>presentation第三十二頁，共五十六頁。ANKL第三十三頁，共五十六頁。EBV持續(xù)感染與基(Ji)因組不穩(wěn)定第三十四頁，共五十六頁。ANKL的體細(xì)胞高頻(Pin)突變第三十五頁，共五十六頁。Themostcommonabnormalities,unbalancedchromosomalabnormalities.NospecificchromosomalabnormalitiesassociatedwithANKLhadbeenidentified第三十六頁，共五十六頁。ANKL的(De)診斷要點(diǎn)ANKL是一種罕見但具有高度侵襲性的NK細(xì)胞腫瘤急驟起病，病情兇險(xiǎn)，生存期僅2周~2個(gè)月高度侵襲性經(jīng)過：不明原因高熱、血象三少、肝脾淋巴結(jié)腫大、凝血功能異常、噬血細(xì)胞綜合征、多器官功能衰竭異常NK細(xì)胞免疫表型EB病毒DNA陽性IgH/TCR受體基因重排陰性外周血/骨髓找到形態(tài)幼稚的大顆粒淋巴細(xì)胞第三十七頁，共五十六頁。ANKL的PET-CT：25%（陰性）37.5%（特(Te)異性）,37.5%（非特異性）第三十八頁，共五十六頁。ANKL流(Liu)式診斷要點(diǎn)TranslRes.2014;163(6):565-77第三十九頁，共五十六頁。治療(Liao)策略第四十頁，共五十六頁。診療策(Ce)略識(shí)別免疫表型異常的NK細(xì)胞是診斷的關(guān)鍵及時(shí)診斷，糾正初診時(shí)合并的噬血細(xì)胞綜合征非常重要早期使用含L-ASP的化療方案、序貫allo-SCT是目前最可能有效的治療策略。未來的治療策略更新中血漿EBV-DNA是監(jiān)測腫瘤負(fù)荷、評(píng)價(jià)預(yù)后的獨(dú)立參數(shù)第四十一頁，共五十六頁。慢性活(Huo)動(dòng)性EBV感染（CAEBV）第四十二頁，共五十六頁。CAEBVPostepyHigMedDosw,

2013;67:481-490第四十三頁，共五十六頁。CAEBV的(De)發(fā)病進(jìn)程PatholInt.2008;58(4):209-17.CAEBVENK/TL&ANKL第四十四頁