輸血相關(guān)性急性肺損傷臨床研究新進展

輸血相關(guān)性急性肺損傷臨床研究新進展

前言輸血相關(guān)性急性肺損傷(Transfusionrelatedacutelunginjury，TRALI)是與輸血相關(guān)的一種嚴重的不良反應。一般認為TRALI的發(fā)生機理是供者血漿中存在HLA（組織相容性抗原）抗體或者中性粒細胞特異性抗體引起中性粒細胞在受血者肺血管內(nèi)聚集，激活補體，導致肺毛細血管內(nèi)皮損傷和肺水腫等臨床癥狀，死亡率高達6％～12％。2發(fā)病機制肺水腫或ARDS肺血管內(nèi)皮損傷通透性↑釋放蛋白酶、酸性脂質(zhì)和氧自由基中性粒細胞肺血管內(nèi)聚集激活補體抗體（供者）＋抗原（受者）3前言據(jù)估計每輸入1單位的血液制品，發(fā)生TRALI的風險為0.02％，每100名受血者TRALI的發(fā)生風險為0.16％。TRALI在美國輸血相關(guān)死亡原因中列第3位，占英國嚴重輸血不良反應報告總數(shù)的第4位和死因的第2位，因而備受關(guān)注。

4前言國內(nèi)對TRALI的報道和臨床研究還較少，尚未引起廣泛關(guān)注，這與認識不足，診斷標準未確定和一些流行病學資料不完善等原因有關(guān)，故臨床誤診、漏診較多，這應當引起我國臨床醫(yī)生及輸血工作者的高度重視。5目錄發(fā)病機制定義發(fā)病率發(fā)病時間防治方案

臨床診斷TRALI6TRALI的定義1983年TRALI被首次提出，并描述為在輸含血漿的血制品1～6h后(尤其在1～2h后)，排除循環(huán)超負荷后發(fā)生的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、低氧血癥以及低血壓等一組征候群。之后陸續(xù)有TRALI的報道，但仍缺乏統(tǒng)一普遍的定義。7TRALI的定義1991～1995年，Silliman等進一步把TRALI診斷定為4條：1)呼吸不暢(呼吸急促、費力以及紫紺)伴隨著氧飽和度(

SaO2)下降；2)需要立即機械通氣；3)癥狀的發(fā)生與輸血密切相關(guān)(在輸血后4h內(nèi)，大部分在10～30min后)；4)沒有其它導致呼吸困難的原因(ABO血型不合、容量超負荷以及毒血癥等)。8TRALI的定義但這一標準會造成TRALI的漏診，因為排除了大量輸血以及存在其它導致急性肺損傷（ALI）/ARDS危險因素下合并的TRALI。9TRALI的定義2005年，美國國家心肺血液研究所(NHLBI)公布了TRALI的臨床診斷標準：1)急性發(fā)??；2)在呼吸空氣的條件下，無論呼吸末正壓水平如何均存在低氧血癥，氧分壓/吸入氣體氧含量（PaO2/FiO2）<300mmHg或SaO2<90％；3)正位X線胸片呈雙肺浸潤；4)肺動脈楔壓<18mmHg(1mmHg=0.133kPa)，或無左房壓增高的臨床證據(jù)。10TRALI的定義1234肺動脈壓≤18mmHg，或者無左房壓升高的臨床證據(jù)胸部X線正位片可見雙側(cè)肺浸潤動脈PaO2/FiO2≤300mmHg，或者SaO2≤90％癥狀發(fā)生在輸注血或血制品期間或輸注血或血制品之后的6h內(nèi)近期又提出了TRALI及ALI新的診斷標準：其中，符合上述前3條者為ALI，同時符合第4項者為TRALI。11TRALI的定義但此定義有局限性：1)僅指輸血后6h內(nèi)新發(fā)的危重病例，未包括之前已存在ALI或輕度TRALI患者（PaO2/FiO2>300mmHg或SaO2>90％）；2)在臨床評估時需用ALI危險因素診斷TRALI，可能發(fā)生概念混淆；3)重大外科手術(shù)等易引發(fā)TRALI的因素并未列入ALI危險因素中；4)未明確TRALI發(fā)病機理之前實驗室檢查為非特異性，6h后發(fā)生的TRALI病例將不包括在定義中。12TRALI的定義所以雖然該定義的主要觀點包括：TRALI與輸血有明確的時間關(guān)聯(lián)性，成分輸血可引發(fā)TRALI。這是對TRALI進行全面的認識后的重新認識，但仍然存在很多不足之處。13目錄發(fā)病機制定義發(fā)病率發(fā)病時間防治方案

臨床診斷TRALI14發(fā)病機制TRALI的發(fā)病機理分為免疫因素和非免疫因素，雖然TRALI的致病原因是毛細血管滲漏和內(nèi)皮損傷，但不同的抗體和因子是如何誘導產(chǎn)生TRALI的機理尚不完全清楚。15發(fā)病機制免疫性TRALI◆由粒細胞結(jié)合同種抗體引起◆主要發(fā)生于輸用新鮮冰凍血漿（FFP）和血小板◆發(fā)生率很低◆病情嚴重常需要機械換氣◆死亡率較高發(fā)病機制非免疫性TRALI◆由中性粒細胞啟動生物活性物質(zhì)引起◆主要發(fā)生于輸用血小板和濃縮紅細胞◆死亡率低16發(fā)病機制一般認為TRALI的發(fā)生與供者白細胞抗體和受者白細胞有關(guān)，導致白細胞激活或聚集在肺微血管，釋放出細胞內(nèi)生物活性因子誘發(fā)毛細血管內(nèi)皮損傷和肺水腫。比較認可的學說有抗原抗體反應學說，認為供者血液中存在抗受者白細胞的抗體，或受者存在抗供者白細胞的抗體，輸血后由于抗原抗體反應而導致肺損傷。免疫因素：17發(fā)病機制目前發(fā)現(xiàn)與TRALI有關(guān)的抗體有：白細胞抗體、HLA-I類分子抗體、HLA-II類分子抗體，這些抗體與相應的抗原形成抗原-抗體復合物激活補體系統(tǒng)，導致白細胞激活出現(xiàn)廣泛的臨床癥狀。免疫因素：18發(fā)病機制非免疫因素目前非免疫學說有生物活性脂質(zhì)學說二次打擊學說細胞因子學說血小板活化因子學說19發(fā)病機制1)生物活性脂質(zhì)學說

Silliman等發(fā)現(xiàn)20%確診TRALI的患者無白細胞抗體和HLA抗體，認為存在著一種可以激活中性粒細胞的生物活性脂質(zhì)，這種脂質(zhì)隨著血液儲存時間的延長而增多，并沉積在血細胞上，輸血后可發(fā)生瀑布效應導致發(fā)生TRALI。非免疫因素：20發(fā)病機制2)細胞因子學說研究發(fā)現(xiàn)TRALI的發(fā)生與細胞因子有關(guān)，如腫瘤因子（TNF）、白介素-8、5-羥色胺酸、血栓素、白三烯等，一般認為這些生物活性因子使活化的白細胞產(chǎn)生黏附分子（CD11/CD18）并黏附于肺內(nèi)皮細胞，導致間質(zhì)滲出，出現(xiàn)急性呼吸功能不全或肺水腫。非免疫因素：21發(fā)病機制3)血小板活化因子學說一些確診TRALI的患者血液中僅存在血小板活化因子或血小板活化因子樣物質(zhì)，這些因子通過血小板活化因子受體激活中性粒細胞，導致TRALI的發(fā)生。

非免疫因素：22發(fā)病機制4)二次打擊學說也稱嗜中性粒細胞啟動假說，有些研究表明未發(fā)現(xiàn)抗體的病例TRALI發(fā)生率更高，于是提出二次打擊學說，認為TRALI的發(fā)生與輸血時患者的狀態(tài)相關(guān)（如膿毒血癥、感染、應用細胞因子、外科手術(shù)等），患者肺中激活和滯留有中性粒細胞，引起細胞因子的釋放；還與輸注了生物活性物質(zhì)導致肺損傷和毛細血管滲漏有關(guān)。二次打擊學說和抗體介導的TRALI相關(guān)，但該學說在臨床和動物試驗都有一定的局限性。非免疫因素：23發(fā)病機制TRALI確切的發(fā)病機制雖不十分清楚，但可以肯定TRALI為免疫介導的產(chǎn)物，并非所有輸入相關(guān)抗原/抗體的患者都會發(fā)展到有臨床表現(xiàn)。因此，TRALI的發(fā)病機制是個有待深入研究的領(lǐng)域。

24目錄發(fā)病機制定義發(fā)病率發(fā)病時間防治方案

臨床診斷TRALI25發(fā)病率TRALI的發(fā)病率尚不明確，文獻報道評估發(fā)病率的范圍很寬，英國報道輸注FFP的發(fā)病率是1/30000，而北美的一個獨立機構(gòu)是1/5000，法國則4年沒有1例報道，血小板輸注的發(fā)病率每次為1/432～1/88000，每單位紅細胞輸注的發(fā)病率為1/4000～1/557000，說明對疾病的認識程度不同，報道的發(fā)病率也就不同。

26發(fā)病率Dunn等對新西蘭2004到2007年疑似TRALI的對67名供者進行了回顧性研究，17例經(jīng)過試驗確認為TRALI，有29名供者HLA抗體篩查陽性，主要為女性，86％的疑似患者輸用過FFP，確證的17例TRALI中15例供者血清中檢出HLA抗體，9例受者有相應特異性HLA抗原或者交叉配合試驗陽性。27發(fā)病率Middelburg等對2007年12月份以前英國、德國、法國和荷蘭報道的有關(guān)TRALI的文章進行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)在51例供者中共檢出24例有白細胞抗體（47％），占28例TRALI病例的86％，在對獻血者進行隨機篩選中發(fā)現(xiàn)白細胞抗體陽性率達17％，該研究認為發(fā)生TRALI的主要原因由白細胞抗體引起（4/5）。

28發(fā)病率有研究對550例疑似TRALI的病例進行分析，包括72例死亡病例，并且在逐年增加，發(fā)病率有地區(qū)性差異，回顧性調(diào)查了其中38例很可能是TRALI的病例，發(fā)現(xiàn)63％的病例主要輸用了血漿（24/38），其中女性白細胞抗體陽性供者占71％（27/38），認為女性白細胞抗體陽性供者與TRALI相關(guān)性較高，是導致TRALI的主要原因。29發(fā)病率清蛋白洗滌紅細胞可誘發(fā)TRALI不誘發(fā)TRALI全血紅細胞血小板FFP粒細胞冷沉淀免疫球蛋白TRALI的發(fā)病率與輸注血液成分有關(guān)：30發(fā)病率最近英國和美國的報道認為輸注FFP的TRALI發(fā)病率遠遠高于濃縮紅細胞，可能是因為血漿量多，則輸入的抗體量就多，而且與輸血的速度可能也有關(guān)系。有報道高度疑似TRALI的受血者輸用血漿成分和單采血小板比紅細胞后的死亡率更高。31發(fā)病率由此可見，減少FFP的輸入可以減少TRALI的發(fā)生，少量的血漿引發(fā)的TRALI可能比較溫和或臨床癥狀不典型，或在肺損傷發(fā)生前抗體誘導白細胞活化閾值尚不夠。一般認為，輸入血液中含60ml以上的血漿就可以引起TRALI，但有些情況下僅輸入少量血漿也可發(fā)生。有報道輸入10~15ml血漿即發(fā)生了TRALI，說明少量的抗體進入受者體內(nèi)即可誘發(fā)TRALI。32發(fā)病率總的來說，觀察到的發(fā)病率遠遠高于預測的發(fā)病率，進一步研究以確定TRALI的發(fā)病率是必要的。33目錄發(fā)病機制定義發(fā)病率發(fā)病時間防治方案

臨床診斷TRALI34發(fā)病時間文獻報道TRALI的發(fā)病時間各不一致，在各種TRALI的定義中就有不同的時間范圍，有的為輸血開始就發(fā)生，有的輸完血1-2h內(nèi)發(fā)生，有的輸完血2-6h內(nèi)發(fā)生，也有包括6h外發(fā)生的，認為輸血2h到2d內(nèi)均可發(fā)生。35發(fā)病時間歐洲一個委員會在TRALI的定義中將發(fā)病時間確定為輸入后6h內(nèi)，其他國家也多將TRALI的發(fā)病時間定為輸入后至輸完血2-4h內(nèi)或2-6h內(nèi)。但臨床通常有在輸血期間或輸血后2h出現(xiàn)TRALI的癥狀，也有在輸血后6h出現(xiàn)癥狀。國內(nèi)報道1例由淋巴細胞抗體引起的TRALI，給患者輸濃縮紅細胞8U，輸血后15min就出現(xiàn)癥狀。說明TRALI的發(fā)病時間并不確定，臨床診斷不應當按照發(fā)病時間進行鑒別診斷。36目錄發(fā)病機制定義發(fā)病率發(fā)病時間防治方案

臨床診斷TRALI37臨床診斷過去TRALI未被認識，由于其癥狀與其他的輸血并發(fā)癥或者非輸血相關(guān)并發(fā)癥相似；對疑似TRALI及癥狀輕微或者中度的病例也沒有充分的調(diào)查或報道，另外也缺乏特異性的診斷實驗使得確診困難。目前TRALI的診斷仍然沒有“金標準”，只依賴于高度懷疑和排除其他輸血相關(guān)反應，當前TRALI的定義依賴于癥狀，而實驗室參數(shù)僅限于對供者及其血液的鑒定。38臨床診斷已知TRALI是一種臨床并發(fā)癥，而不是一種獨立病因引起的疾病，是非心源性肺水腫，呈自限性，24～48h內(nèi)緩解，80%患者在96h內(nèi)癥狀可完全緩解，但也可持續(xù)7d。39臨床診斷而TRALI的嚴重程度與患者的敏感性和輸入的血液成分有關(guān)，臨床癥狀可從輕度的呼吸困難發(fā)展到臨床癥狀主要包括：①發(fā)熱；②寒戰(zhàn)；③呼吸急促至呼吸困難；④血壓下降、甚至對補液無反應；⑤心動過速；⑥組織缺氧，SaO2＜90%，PaO2/FiO2＜300mmHg，或其他臨床缺氧癥狀；⑦肺部聽診均可聞及細濕啰音、X線可見雙側(cè)肺浸潤，提示雙側(cè)肺水腫征象但無心力衰竭。40臨床診斷Popovsky等建議采取下列步驟以確診為TRALI供體性別女性供者的妊娠史及輸血史有妊娠史→檢查白細胞抗原和抗體→抗體陽性淋巴細胞毒交叉配血→陽性為TRALI，陰性不排除肺毛細血管楔壓、肺動脈壓正常，無心臟雜音，心影正常，心電圖無心肌梗塞圖形，亦無肺部疾病史。大量血性非泡沫樣液體涌出，蛋白含量高；水腫液蛋白/血漿蛋白>0.7，而心源性者<0.5。肺主動脈有造影劑滲入肺泡。

432141臨床診斷人類僅3.6％患者可檢測到白細胞抗體，找到抗原和抗體可以確診，但未找到抗體不能排除診斷。有人認為TRALI的診斷是不能以實驗室的結(jié)果作為依據(jù)的，包括白細胞(HLA、嗜中性粒細胞)抗原和/或抗體試驗。應以臨床和放射線X片來診斷，因為抗體-抗原因素并不是TRALI發(fā)病的唯一原因。42臨床診斷Mayo等對導致TRALI發(fā)病的供血者的白細胞抗體進行了檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，供者血液89％含有粒細胞抗體，72％含有淋巴細胞抗體，這種抗體可以與受者的白細胞抗原發(fā)生反應。有報道，在TRALI發(fā)病的同時，外周血白細胞計數(shù)下降，其在發(fā)病與診斷中的價值有待進一步證實。43臨床診斷TRALI供者的第二代抗體是直接HLA-I型抗體，引起淋巴細胞毒性，但并不是所有的HLA-I型抗體都有淋巴細胞毒性，一些較弱的抗體不能激活補體，易受調(diào)理作用的抗體不能被功能性試驗所檢測到（例如凝集或細胞毒性），需要更敏感的試驗來檢測。因此，為了防止抗體介導的TRALI，對供者的粒細胞抗體實驗評估，可以采用粒細胞凝集法、粒細胞免疫熒光法和淋巴細胞毒性法檢測，亦可應用聚合酶鏈反應（PCR）方法，但多次輸血后使得檢測方法的準確性降低。44鑒別診斷流體靜力性肺水腫鑒別診斷輸血后過敏反應大量輸血肺水腫ARDS溶血性輸血反應大量輸晶體液肺水腫TRALI臨床診斷困難，重要的是醫(yī)院血庫或血站的醫(yī)學主任與臨床醫(yī)師應互相溝通，以更好地鑒別診斷45目錄發(fā)病機制定義發(fā)病率發(fā)病時間防治方案臨床診斷TRALI46防治方案TRALI應以預防為主，已發(fā)病例應支持治療。TRALI的發(fā)生與病人的性別、年齡及既往有無輸血反應史均無明顯關(guān)系。有效的預防措施可以減少TRALI的發(fā)病率和死亡。臨床工作者應提高TRALI的認識，及時發(fā)現(xiàn)、快速確診，對癥治療對TRALI的預后至關(guān)重要。47防治方案美國的部分醫(yī)院已規(guī)定，在給患者輸血的同時，必須監(jiān)測SaO2，目的是及時發(fā)現(xiàn)TRALI。提高臨床一線工作人員對TRALI的認識和警惕性、建立完善的TRALI的報告機制及相關(guān)數(shù)據(jù)庫，是深入了解和防治TRALI的重要環(huán)節(jié)。48防治方案1用白細胞濾過的濃縮紅細胞或經(jīng)反復洗滌去殘留血漿的濃縮液貯存式自身輸血1、加強輸血管理，提倡