免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物課件

高冠民

鄭州大學(xué)一附院風(fēng)濕科免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物

高冠民

鄭州大學(xué)一附院風(fēng)濕科免疫抑制劑何時(shí)考慮病人得了風(fēng)濕病骨內(nèi)科肌肉關(guān)節(jié)疼痛炎癥性疾病炎癥反應(yīng)系統(tǒng)性表現(xiàn)單系統(tǒng)疾病無(wú)法解釋自身免疫病自身抗體產(chǎn)生何時(shí)考慮病人得了風(fēng)濕病骨內(nèi)科肌肉關(guān)節(jié)疼痛風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫治病的三個(gè)層次藝術(shù)層次哲學(xué)層次循證層次治病的三個(gè)層次藝術(shù)層次免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物課件評(píng)價(jià)問(wèn)題，解決問(wèn)題需要更加精準(zhǔn)化的治療目前的狀態(tài)未來(lái)的趨勢(shì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)提高自己的判斷分析能力評(píng)價(jià)問(wèn)題，解決問(wèn)題需要更加精準(zhǔn)化的治療提高自己的判斷分析能力從醫(yī)是個(gè)人的修煉積極的心態(tài)使你充滿正的能量從醫(yī)是個(gè)人的修煉細(xì)胞毒藥物cytotoxicdrugs可有效殺傷細(xì)胞并抑制其增殖的藥物，多具有生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)的毒性和致畸作用①生物堿類：紫杉醇、長(zhǎng)春瑞賓、多西他塞、羥基喜樹堿。②代謝類：吉西他賓、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤。③抗生素類：表柔比星、吡柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素、米托蒽醌。④烷化劑類：異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪。⑤鉑劑類：順鉑、奧沙利鉑。細(xì)胞毒藥物cytotoxicdrugs可有效殺傷細(xì)胞并抑制免疫抑制劑immunosuppressant具有免疫抑制作用的藥物，用于防治器官移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病。主要作用于免疫反應(yīng)的感應(yīng)期，抑制淋巴細(xì)胞增殖，也有一些作用于免疫反應(yīng)的效應(yīng)期。能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞等巨噬細(xì)胞）的增殖和功能免疫抑制劑immunosuppressant具有免疫抑制作用根據(jù)合成方法分類1）微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素（CsA）類、他克莫司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；2）完全合成化合物：主要有烷化劑、抗代謝藥和激素類。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、來(lái)氟米特（LEF)等；3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脫氧精瓜素）等；4）生物制劑：抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）等。根據(jù)合成方法分類1）微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素（CsA）類、他1.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝

a)非選擇細(xì)胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細(xì)胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide2.免疫親和素（Immunophilin）結(jié)合類

a)鈣調(diào)素（Calcineurin）

抑制劑:CsA,FK506b)雷帕霉素靶（TOR）抑制劑:雷帕霉素及類似藥物

3.天然物質(zhì)a)皮質(zhì)激素類

b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)藥理學(xué)分類---非生物性1.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝藥理學(xué)分類---非生物性藥理學(xué)分類--生物性制劑1.抗體類

a)多克隆抗體：ALG、ATG

b)鼠源單抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人源單抗Anti-IL2R2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA4lg;毒素類:IL2toxin

3.細(xì)胞因子及其受體

IL6,IL17,IL23,IL10,

IL4,TNF,TGF,IFN-,IFN-受體

藥理學(xué)分類--生物性制劑1.抗體類周期特異性藥物：作用于細(xì)胞增殖整個(gè)或大部分周期時(shí)相。如氟尿嘧啶等抗代謝藥物周期時(shí)相特異藥物：藥物選擇性作用于某一個(gè)時(shí)相，如阿糖胞苷、羥基脲抑制S期，長(zhǎng)春新堿對(duì)M相的抑制作用。量效曲線有封頂作用周期特異性藥物：作用于細(xì)胞增殖整個(gè)或大部分周期時(shí)相。如氟尿嘧細(xì)胞增殖抑制劑淋巴細(xì)胞抑制劑烷化劑代謝拮抗劑抗生素類（絲裂霉素等）生物堿類（長(zhǎng)春新堿等）皮質(zhì)類固醇生物免疫抑制劑（ATG、ALG)（環(huán)孢素A、他克莫司）Bredinin雷公藤（環(huán)磷酰胺、氮芥）嘌呤類似物（6－mp、硫唑嘌呤）嘧啶類似物（5－FU.阿糖胞苷）葉酸拮抗物質(zhì)（甲氨蝶呤）Kim分類法Kim分類法微生物酵解類細(xì)胞增殖抑制劑淋巴細(xì)胞抑制劑烷化劑代謝拮抗劑抗生素類（絲裂霉細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑的關(guān)系免疫抑制劑細(xì)胞毒藥物大部分藥物并沒有定向選擇性，一般越是增生代謝活躍，越易于受到影響細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑的關(guān)系免疫抑制劑細(xì)胞毒藥物大部分藥物并量效曲線濃度依賴性時(shí)間依賴性量效曲線濃度依賴性時(shí)間依賴性免疫抑制治療發(fā)展的四個(gè)階段（四代）第一階段采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的破壞所有分化的細(xì)胞第二階段主要著重對(duì)T細(xì)胞的抑制:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段研究用藥物抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞，環(huán)孢素第四階段期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的克隆

免疫抑制治療發(fā)展的四個(gè)階段（四代）第一階段采用放射線或化學(xué)非特異性相對(duì)特異性較強(qiáng)的特異性20世紀(jì)80年代細(xì)胞毒作用明顯，對(duì)多個(gè)系統(tǒng)有明顯的抑制作用新藥物作用譜窄，細(xì)胞毒作用減少發(fā)展史/663/viewspace-54248.html非特異性較強(qiáng)的特異性20世紀(jì)80年代細(xì)胞毒作用明顯，對(duì)多個(gè)系免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物課件免疫應(yīng)答過(guò)程免疫應(yīng)答過(guò)程21抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖21抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖22抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則1、從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮：采用細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物序貫治療，通過(guò)藥物產(chǎn)生的招募作用和同步化作用，促使更多G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期或使腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)入下一期，使更多的腫瘤細(xì)胞被殺滅2、從藥物作用機(jī)制考慮：將作用機(jī)制不同抗腫瘤藥物合用，從多個(gè)環(huán)節(jié)殺滅腫瘤細(xì)胞，提高療效3、從藥物毒性考慮：采用聯(lián)合用藥以減少毒性的重疊和降低毒性程度。4、從藥物的抗癌譜考慮

22抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則1、從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮：采用細(xì)胞指導(dǎo)思想沒無(wú)作用的藥沒看不見的作用沒無(wú)副作用的藥沒看不見的副作用用藥后職責(zé):觀察作用與副作用從中認(rèn)識(shí)病與藥指導(dǎo)思想沒無(wú)作用的藥用藥三步曲指征:診斷明確指標(biāo):何時(shí)達(dá)何標(biāo)？未達(dá),WHY

？

結(jié)論:有效或無(wú)效,HOW?積累經(jīng)驗(yàn),病、藥相互認(rèn)識(shí)用藥三步曲指征:診斷明確認(rèn)識(shí)病與藥四步驟觀察、觀察再觀察思考、思考再思考閱讀、閱讀再閱讀對(duì)照、對(duì)照再對(duì)照認(rèn)識(shí)病與藥四步驟免疫抑制常用藥物分類作用靶點(diǎn)選擇性藥代副作用免疫抑制常用藥物分類烷化劑

環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安等具有活潑的親電性烷化基團(tuán)，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷化），使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂為細(xì)胞周期非特異性藥物，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能最早發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物烷化劑

環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安等具有活潑的親電性烷化基團(tuán)，進(jìn)28環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）芳香氮芥體外無(wú)藥理活性，進(jìn)入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，進(jìn)一步分解為磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化免疫抑制作用強(qiáng)而持久，B細(xì)胞比T細(xì)胞更為敏感；還可明顯降低NK細(xì)胞的活性但在免疫抑制劑量下不影響已活化巨噬細(xì)胞28環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）芳香CTX代謝途徑CTX代謝途徑CTX的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡性腎炎：IV型其他危及生命情況：腦病、嚴(yán)重血管炎、心臟損害、血栓性血小板減少、AA、肌炎、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈血管炎ANCA相關(guān)性血管炎TA,PNA,壞死性血管炎，白塞病血管炎合并的重要臟器受累肺間質(zhì)病變和肺動(dòng)脈高壓其他：難治性RA，炎性肌病、成人still’s病、APSCTX的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞惡心嘔吐，與劑量有關(guān)，多在用藥后6-18小時(shí)嚴(yán)重感染：PCP,帶狀皰疹、真菌、感染性關(guān)節(jié)炎和敗血癥脫發(fā)、色素沉著、皮疹、出血性膀胱炎生殖抑制腫瘤：淋巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤肺間質(zhì)纖維化：？CTXCTX的不良反應(yīng)對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞CTX的用法早晨還是睡前？充分的水化，美斯納(琉基乙烷硫酸鈉)中的琉基可與丙烯醛結(jié)合形成無(wú)毒的化合物，也可與4-OH一環(huán)磷酞胺和4-OH一異環(huán)磷酞胺結(jié)合，降低膀朧炎的發(fā)生率。一般與環(huán)磷酞胺同時(shí)輸注，用量為其1/5，并分別在靜脈滴注后3,6,9小時(shí)重復(fù)口服：50mg-100mg，qd或者qod靜脈：1.0g/月X6Ms，1.0g/8周X12Ms，1.0g/3月X18Ms0.4g/周，0.6g/2周

CTX的用法早晨還是睡前？抗代謝藥類干擾DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴細(xì)胞①阻止嘧啶核苷酸形成的抗代謝藥，如來(lái)氟米特等②阻止嘌呤核苷酸形成的抗代謝藥，如硫唑嘌呤等③抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等④抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷⑤抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲抗代謝藥類干擾DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴細(xì)胞為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制T、B細(xì)胞及NK細(xì)胞的效應(yīng)，同時(shí)抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，T細(xì)胞較B細(xì)胞對(duì)該類藥物更為敏感，但不同亞群T細(xì)胞敏感性亦有差別不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能抗代謝藥類為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期抗代謝藥類（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）葉酸類似物阻斷DNA,RNA的合成抑制二氫葉酸還原酶活性使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭抑制蛋白質(zhì)的合成葉酸是氨基酸轉(zhuǎn)化的輔助因子（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（methot免疫抑制劑甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺其他非免疫抑制改善病情藥、新藥/663/viewspace-18226這就是我們常講的“twoTX”，掌握好了這twoTX，就掌握了風(fēng)濕免疫科緩解病情藥物的主流。

免疫抑制劑甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺其他非免疫抑制改善病情藥、新藥ht37（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）歷史背景1940s：治療腫瘤1950s：治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最有效的DMARDs，金標(biāo)準(zhǔn)到錨定藥37（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（meth抗炎作用降低PGE2,COX-2,LT-B4減少氧自由基生成抑制中性粒細(xì)胞黏附、聚集和趨化下調(diào)膠原基因的表達(dá)間接抑制蛋白酶，降低蛋白酶/TIMP-1抑制促炎癥介質(zhì)表達(dá)和功能：IL-1,6,TNFα增加抗炎癥因子的生成：IL-1Ra抗炎作用降低PGE2,COX-2,LT-B4MTX的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最常見對(duì)策：減少劑量、補(bǔ)充葉酸、腸道外給藥肝臟毒性：關(guān)注高危因素：酗酒、肝病史、腎功能不全、累及量>1500mg，肥胖伴糖尿病者；對(duì)策：每4-8周查肝腎功保肝+1/4量葉酸停藥：ALT>120,肝活檢示中至重度纖維化或肝硬化骨髓抑制:單系或全血抑制對(duì)策：去除危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充與MTX等量葉酸肺損傷：急性間質(zhì)性肺炎（？）其他：乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛、厭食和脫發(fā)MTX的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最常見MTX與感染：長(zhǎng)期與皮質(zhì)激素合用細(xì)菌、帶狀皰疹、CMV，奴卡菌、隱球菌和PCP呼吸道、泌尿道和皮膚MTX與腫瘤不增加腫瘤發(fā)生率霍奇金淋巴瘤EBV感染的RA病人使用MTX應(yīng)謹(jǐn)慎MTX的不良反應(yīng)MTX與感染：長(zhǎng)期與皮質(zhì)激素合用MTX的不良反應(yīng)MTX副作用的防治

如果一個(gè)醫(yī)生估計(jì)病人不能正常復(fù)診，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用補(bǔ)充葉酸防治MTX副作用預(yù)防：MTX劑量是5.0-12.5mg/W，單劑量亞葉酸2.5mg/周。15一30mg/W，亞葉酸

5mg/w，給MTX同時(shí)或24小時(shí)后服用治療，一般用同等劑量亞葉酸解救1)輕度反應(yīng):將MTX減量2.5mg/周并加用亞葉酸，副作用解除后仍以原方案治療2)中度反應(yīng):停止MTX，反應(yīng)緩解后，降低MTX劑量5mg/周重新開始3)重度反應(yīng):需住院，停止MTX，并用亞葉酸解毒MTX副作用的防治

如果一個(gè)醫(yī)生估計(jì)病人不能正常復(fù)診，應(yīng)謹(jǐn)慎硫唑嘌呤（Aza）肝臟、紅細(xì)胞內(nèi)代謝為有活性的6-MP，在細(xì)胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成T1/2：3-4h,可透過(guò)胎盤,經(jīng)腎臟排泄抑制淋巴母細(xì)胞，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，對(duì)T細(xì)胞抑制明顯。減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，降低IL-6水平上世紀(jì)60-80年代被稱為器官移植的Aza時(shí)代，曾作為與糖皮質(zhì)激素合用的一線藥物1960s治療風(fēng)濕?。ǘ┼堰屎塑账嵘梢种扑帲灌堰仕帲?/p>

硫唑嘌呤（Aza）肝臟、紅細(xì)胞內(nèi)代謝為有活性的6-MP，在細(xì)AZA的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡輕中度SLE狼瘡性腎炎的維持期治療其他類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：有效抑制病情進(jìn)展；稍遜于MTX;起效慢；激素可減量；聯(lián)合用藥不良反應(yīng)多皮肌炎/多肌炎系統(tǒng)性血管炎：不能耐受CTX或其他烷化劑時(shí)白塞?。簩?duì)后房眼炎、視網(wǎng)膜血管炎、潰瘍有效干燥綜合征：療效不肯定AZA的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡用法AZA：50mg/片常用治療劑量：1.25-2.5mg/(kg.d)最佳治療效果：2.0-2.5mg/(kg.d)最大量：150mg/d維持量：50mg/d用法AZA：50mg/片注意事項(xiàng)每2周查血象X2月，每一月查血象WBC<3.0X109/L,停藥WBC：3.0-4.0X109/L,監(jiān)測(cè)并減量合并別嘌呤醇治療時(shí)，劑量減至1/4-1/3腎功不全者根據(jù)肌酐清除率減少用藥劑量避免同時(shí)用ACEI類藥物未見人類致畸報(bào)道注意事項(xiàng)每2周查血象X2月，每一月查血象1896年從青霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離1995年FDA批準(zhǔn)防治腎移植后的排異反應(yīng)1990s后期用于治療腎臟疾病和自身免疫病免疫抑制作用較Aza強(qiáng)，幾乎取代Aza霉酚酸酯（MMF-MPA）（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）

1896年從青霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離霉酚酸酯（MMF-MPA）（代謝，分布和排泄轉(zhuǎn)化為具有活性的霉酚酸MPA，口服生物利用度94%，吸收完全，個(gè)體差異小，無(wú)須監(jiān)測(cè)血藥濃度腸肝循環(huán)出現(xiàn)兩個(gè)血藥濃度高峰，第一個(gè)出現(xiàn)在口服后2小時(shí)，第二次出現(xiàn)在6-12小時(shí)MPA主要在肝臟代謝，經(jīng)過(guò)腸胃和肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，代謝為無(wú)活性的MPAG從腎臟排泄腎功能不全患者沒有MPA積聚現(xiàn)象，肝功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué)特性不受影響,無(wú)須調(diào)整劑量Resource:Leeetal.1990;Sweeneyetal.,1972;Lintrupetal1972代謝，分布和排泄轉(zhuǎn)化為具有活性的霉酚酸MPA，口服生物利用度MMF的作用機(jī)制非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶IMPDH，阻斷嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑選擇性抑制活化的T和B細(xì)胞增殖能快速抑制單核巨噬細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)阻斷細(xì)胞表面黏附分子合成抑制非特異性免疫反應(yīng)抑制血管平滑肌的增生淋巴細(xì)胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典途徑，非淋巴細(xì)胞的嘌呤代謝可通過(guò)補(bǔ)救途徑進(jìn)行，骨髓抑制，肝、腎毒性少M(fèi)MF的作用機(jī)制非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶IMMPA的這些效應(yīng)其它免疫抑制劑沒有，如環(huán)孢素A或它克莫司炎癥反應(yīng)平滑肌細(xì)胞增殖系膜細(xì)胞增殖成纖維細(xì)胞增殖單核細(xì)胞增殖MPA抗增殖效應(yīng)MPA對(duì)炎癥反應(yīng)的作用獨(dú)立于免疫細(xì)胞的作用Zatzetal.AmJPhysiol2002炎癥反應(yīng)平滑肌細(xì)胞增殖系膜細(xì)胞增殖成纖維細(xì)胞增殖單核細(xì)胞增殖MMF的臨床應(yīng)用狼瘡性腎炎控制SLE活動(dòng)抑制自身抗體的產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)升高的血肌酐，減少尿蛋白、紅細(xì)胞改善腎臟病理減低糖皮質(zhì)激素的劑量常用于傳統(tǒng)免疫抑制方案無(wú)效者其他類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療系統(tǒng)性血管炎的緩解期治療硬皮病和炎性肌病傳統(tǒng)的治療方法無(wú)效時(shí)MMF的臨床應(yīng)用狼瘡性腎炎MMF的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)很少肝毒性和腎毒性很少骨髓抑制缺點(diǎn)感染：病毒、結(jié)核、真菌、PCP、細(xì)菌，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸，從乳汁中分泌MMF的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)MMF的用法膠囊250mg，片劑500mg治療劑量:1.0-2.0g/d最大劑量：3.0g/dMMF的用法膠囊250mg，片劑500mg土壤霉菌中發(fā)現(xiàn)的一種咪唑類核酸相關(guān)物質(zhì)（1971）抑制5-磷酸次黃嘌呤脫氫酶(IMPDH)，阻止鳥苷酸的合成，阻斷淋巴細(xì)胞S期DNA的合成選擇性地抑制增殖較快的細(xì)胞抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，阻止巨噬細(xì)胞趨化作用干擾細(xì)胞因子受體表達(dá)，拮抗細(xì)胞因子對(duì)淋巴細(xì)胞的作用咪唑立賓（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）土壤霉菌中發(fā)現(xiàn)的一種咪唑類核酸相關(guān)物質(zhì)（1971）咪唑立賓（：

54咪唑立賓利巴韋林抗病毒咪唑立賓抑制HCV-RNA復(fù)制，增強(qiáng)干擾素（IFN-α）的抗HCV效果：54咪唑立賓利巴韋林抗病毒咪唑立賓用藥量少(150mg/d),半衰期為2.2H，停藥后迅速?gòu)捏w內(nèi)消失不在體內(nèi)聚集不經(jīng)肝代謝藥物在血漿中基本以無(wú)活性的形式存在,進(jìn)入淋巴細(xì)胞后經(jīng)磷酸化后才有活性不良反應(yīng)少,且發(fā)生率低(3%以下),基本無(wú)致腫瘤性兒童適用咪唑立賓用藥量少(150mg/d),半衰期為2.2H，停藥后56

（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）

巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）

次黃嘌呤類似物，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)化為腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成很少用于自身免疫病，主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療，大劑量治療絨毛上皮癌有效與別嘌呤醇協(xié)同56

（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）

巰嘌呤（mer

MMFMZRAZA腎毒性———肝毒性——+骨髓抑制+—++感染++++++高尿酸++++胃腸反應(yīng)+——抑制嘌呤效力++++++淋巴細(xì)胞選擇性選擇性非選擇性血管形成++

-VCAM,ICAM

++

-血管炎抑制++

-抗嘌呤藥的比較MMF具有抗增生活性的異噁唑類免疫抑制藥1970s合成的殺蟲劑1998FDA批準(zhǔn)治療RA口服生物利用度約80%，主要后在腸壁和肝臟轉(zhuǎn)化為活性形式雙通道排泄（尿液、膽汁）T1/2=7.8天4-8周起效來(lái)氟米特leflunomide，C12H9F3N2O2（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）具有抗增生活性的異噁唑類免疫抑制藥來(lái)氟米特leflunomi抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性靶細(xì)胞：活化的淋巴細(xì)胞，B細(xì)胞敏感性>T細(xì)胞抑制酪氨酸激酶的活性阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程同時(shí)抑制T和B細(xì)胞的激活和增殖抑制NF-κB的活化NF-κB調(diào)控促炎癥介質(zhì)促炎癥介質(zhì)在滑膜炎和狼瘡腎炎中起重要作用抑制細(xì)胞黏附分子表達(dá)阻止炎癥細(xì)胞的附壁和向毛細(xì)血管外的游走來(lái)氟米特（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）抑制嘧啶的從頭合成途徑來(lái)氟米特（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（100mg/dX3d→20mg/dRA治療：10-20mg/dLN治療：20-40mg/d肝損：ALT升高血液系統(tǒng)：WBC下降其他：腹瀉、瘙癢、皮疹、脫發(fā)、高血壓致畸：妊娠婦女禁用用法（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）副作用100mg/dX3d→20mg/d用法（三）脫氧胸苷ALT升高的處理正常值的2倍以內(nèi)：觀察正常值的2-3倍：減半量服用，繼觀若仍80-120U/L：停止治療正常值的3倍：停止治療ALT升高的處理正常值的2倍以內(nèi)：觀察62

（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）

氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成對(duì)多種腫瘤有效，特別對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好布列奎鈉（Brequinar,BQR）：抑制線粒體內(nèi)酶系統(tǒng)，阻礙該體內(nèi)嘧啶合成62

（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）

氟尿嘧啶（f63（四）核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（hydroxycarbamide，HU）抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA合成用于慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤可作為免疫抑制劑應(yīng)用主要不良反應(yīng)為骨髓抑制

63（四）核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（hydroxycarba64（五）DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）轉(zhuǎn)化成二或三磷酸胞苷,可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成對(duì)成人急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病效果好64（五）DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，微生物酵解產(chǎn)物

淋巴細(xì)胞抑制劑

新山地明（諾華）環(huán)孢素A（CSA）新賽斯平（華東）

田可（華藥）

他可莫司（普樂(lè)克復(fù)、FK506）

(日本藤澤)

雷帕霉素(RPM、雷帕鳴)美國(guó)惠氏百宮微生物酵解產(chǎn)物

環(huán)孢素A（CSA）神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑，干預(yù)多種相關(guān)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，主要作用在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期-抗原識(shí)別和克隆增殖階段①對(duì)T淋巴細(xì)胞有高度特異性抑制②抑制T淋巴細(xì)胞合成和釋放IL-2③對(duì)B淋巴細(xì)胞有一定影響環(huán)孢素A（CSA）神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑，干預(yù)多種相關(guān)細(xì)胞因子基CSA的問(wèn)世是器官移植領(lǐng)域里程碑1950s從真菌中提取1979治療RA有效大部分在肝臟代謝，主要通過(guò)膽汁和糞便排泄，T1/2=10-27h起效快：1-2周，可作為橋梁治療劑量:2.5-3.5mg/(kg.d),每天分2次服，最大治療量：5.0mg/(kg.d)，維持量：2.0-3.0mg/(kg.d),檢測(cè)血藥濃度：50-300ng/mlCSA的問(wèn)世是器官移植領(lǐng)域里程碑1950s從真菌中提取CsA的臨床應(yīng)用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有減緩骨質(zhì)破壞的作用與MTX聯(lián)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎時(shí)降低抗體和尿蛋白，減少激素用量白塞眼?。杭毙云谘合到y(tǒng)受累的免疫病自身免疫性溶血性貧血和血小板減少CsA的臨床應(yīng)用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎CsA的不良反應(yīng)CsA的突出優(yōu)點(diǎn)：骨髓抑制小腎毒性：突出可逆性腎損：劑量依賴影響腎小球?yàn)V過(guò)率，降低腎血流量不可逆性腎損：長(zhǎng)期大劑量腎小管萎縮、纖維化及微動(dòng)脈損傷治療前腎小球?yàn)V過(guò)功能下降者：Scr>90umol/L,Ccr<70ml/minCsA的不良反應(yīng)CsA的突出優(yōu)點(diǎn)：骨髓抑制小肝損淤膽型肝炎高血壓繼發(fā)性腎小管損害導(dǎo)致水鈉潴留間接收縮血管感染機(jī)會(huì)性感染其他齒齦增生、多毛、震顫、頭痛、胃腸道反應(yīng)CsA的不良反應(yīng)肝損CsA的不良反應(yīng)慎用CsA年齡65歲以上，高血壓，肥胖免疫缺陷急性感染需暫停癌前病變合并使用：1.影響CsA代謝的藥物

2.腎毒性藥物CsA+CTX嚴(yán)重心肺肝腎功能不全妊娠和哺乳：可透過(guò)胎盤；分泌于乳汁

慎用CsA年齡65歲以上，高血壓，肥胖檢測(cè)CsA的副作用停藥指征：血壓升高，腎功能下降；6個(gè)月無(wú)效用藥前應(yīng)查血壓，血肌酐，腎小球率過(guò)濾膽紅素、肝酶、血鉀、尿蛋白檢測(cè)血藥濃度末次服藥12小時(shí)后采集取血兩次，間隔12小時(shí)血藥濃度：50-300ng/ml檢測(cè)CsA的副作用停藥指征：他克莫司（普樂(lè)可復(fù)、FK506）屬于新一代的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。放線菌酵解產(chǎn)物中提取，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與FK506結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合而起作用，較CsA活性強(qiáng)10～100倍，胃腸道吸收，達(dá)峰時(shí)間1～2h，t1/2約12～19小時(shí)清除途徑：膽道和糞便副反應(yīng)：高血糖（29-47%）他克莫司（普樂(lè)可復(fù)、FK506）屬于新一代的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑他克莫司的發(fā)展簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀FK506研究名Tacrolimus英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf 英文商品名普樂(lè)可復(fù) 中文商品名1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌，發(fā)酵，純化及分離出他克莫司。他克莫司的發(fā)展簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀FK506他克莫司直接作用于足細(xì)胞腎臟病與移植透析雜志通過(guò)抑制腎小球足細(xì)胞上的鈣神經(jīng)蛋白的過(guò)度活化導(dǎo)致的細(xì)胞骨架蛋白分子蛋白synaptopodin的去磷酸化，穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，促進(jìn)足細(xì)胞的修復(fù)。TRPC是一種非選擇性的離子通道,，TRPC6突變可引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高,也可直接影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞支架組織，致局灶節(jié)段性腎小球硬化.他克莫司直接作用于足細(xì)胞腎臟病與移植透析雜志通過(guò)抑制腎小球足藥物對(duì)CSA或FK506的影響

增加濃度的藥物:

咪唑類抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)脂類抗生素、鈣拮抗劑、甲晴咪胍、洛賽克、激素等。降低濃度的藥物：抗癆藥物、苯巴比妥、苯妥英鈉等加重腎臟損傷的藥物：兩性霉素、磺胺類等。藥物對(duì)CSA或FK506的影響CsA與

FK506比較

CsAFK506IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋對(duì)CD4的作用＋＋＋＋＋＋對(duì)CD8的作用＋（naive）＋＋＋(primed)

對(duì)IL10的作用-＋＋副作用:

多毛、齒齦增生＋＋＋-

高血壓、高脂血癥＋＋-

腎毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神經(jīng)系統(tǒng)-＋＋對(duì)TGF的作用提高TGF＋-

抑制TGF受體-＋CsA與FK506比較FK506與CSA藥物濃度監(jiān)測(cè)治療窗

FK506(ng/ml)CSA(ng/ml)0---3月15-20250-3003---6月10-15200-2506--12月10±200±12-24月5-8150-20036----月>5150±>60--月3-5100±FK506與CSA藥物濃度監(jiān)測(cè)治療窗新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑與FKBP結(jié)合作用于TOR(targetofRapamycin)激酶,阻礙了細(xì)胞從G1期至S期DNA的合成,主要抑制T細(xì)胞的增殖起初作為低毒性的抗真菌藥物1977年發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制作用1989年治療器官移植的排斥反應(yīng)和多種自身免疫病雷帕霉素(西羅莫司，Rapamycin)新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑雷帕霉素(西羅莫司，Rapamyci單克隆抗體

抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌Zenapax）鼠/人嵌合的單克隆抗體，特異性與激活的T淋巴細(xì)胞上的CD25抗原結(jié)合，阻斷T淋巴細(xì)胞與IL-2結(jié)合，阻斷T淋巴細(xì)胞增殖用于抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療安全、無(wú)腎毒性，不增加感染的發(fā)生率和感染種類不增加淋巴瘤細(xì)胞增生性疾病的發(fā)生率

單克隆抗體抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼多克隆抗體抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）

用人淋巴細(xì)胞或胸腺細(xì)胞、胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞或培養(yǎng)的淋巴母細(xì)胞免疫動(dòng)物（馬、羊、兔等）獲得抗淋巴細(xì)胞血清，經(jīng)提純得到抗淋巴細(xì)胞球蛋白抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）用人的胸腺細(xì)胞免疫動(dòng)物而得用于防治器官移植的排斥反應(yīng)，可與硫唑嘌呤或糖皮質(zhì)激素等合用預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)，還用于白血病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力及潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病多克隆抗體抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）抗癌抗生素類可嵌入到DNA中，與堿基或磷酸根結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄。常用抗癌抗生素：更生霉素＋長(zhǎng)春新堿Kaposi肉瘤博來(lái)霉素Kaposi肉瘤、蕈樣肉芽腫。甲砜霉素治療膿皰性銀屑病見效快、療效好、副作用少。是首選藥之一0.5-1g，3-4次/日抗癌抗生素類可嵌入到DNA中，與堿基或磷酸根結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄。：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制的成分ISP-1改造而成作用機(jī)理：①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制淋巴細(xì)胞的遷移②抑制T細(xì)胞早期活化：顯著抑制T細(xì)胞CD69和CD25的表達(dá)術(shù)前應(yīng)用FTY720可誘導(dǎo)產(chǎn)生同種異體移植物的免疫耐受具有“免疫調(diào)控功能”的抑制劑新型免疫抑制劑---FTY720：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制的成分ISP-1改造而成新型免疫

針對(duì)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、淋巴細(xì)胞特異性酪氨酸蛋白激酶(Lck)、Janus激酶3(JAK3)等特異靶點(diǎn)開發(fā)的活性高、副作用小的新型免疫抑制劑正逐步應(yīng)用到臨床新型小分子免疫抑制劑針對(duì)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、淋巴細(xì)胞特異JAK抑制劑輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）是在2012年底獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的JAK抑制劑用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎禮來(lái)公司和Incyte公司合作開發(fā)的baricitinib，屬于口服JAK1和JAK2抑制劑，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)Vertex制藥公司的JAK3抑制劑VX-509，Ⅱb期臨床試驗(yàn)Galapagos公司和雅培生命公司合作開發(fā)的JAK1抑制劑GLPG0634，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)安斯泰來(lái)的JAK1和JAK3抑制劑ASTP15K也已進(jìn)入Ⅱb期臨床試驗(yàn)。JAK抑制劑輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib具有免疫抑制和調(diào)節(jié)作用

的非免疫抑制劑氯喹，羥氯喹柳氮磺吡啶大環(huán)內(nèi)酯類抗生素沙利度胺艾拉莫得某些中藥具有免疫抑制和調(diào)節(jié)作用

的非免疫抑制劑氯喹，羥氯喹免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物課件雷公藤二萜的免疫調(diào)節(jié)作用*誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡*抑制淋巴細(xì)胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng)*抑制淋巴細(xì)胞的增殖*抑制核細(xì)胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制細(xì)胞粘附因子等雷公藤二萜的免疫調(diào)節(jié)作用*誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物課件其它免疫抑制方法血漿置換、骨髓移植、脾切除、丙球沖擊、離子射線等其它免疫抑制方法免疫抑制劑不良反應(yīng)分類按時(shí)間——急性、亞急性、慢性按轉(zhuǎn)歸——可逆性、不可逆性按后果——致死性、非致死性按過(guò)程——超敏反應(yīng)性、雷擊性按系統(tǒng)——血液毒性、消化道毒性、心臟毒性、肺毒性、肝腎毒性、神經(jīng)毒性、粘膜毒性、過(guò)敏、脫發(fā)、局部刺激免疫抑制劑不良反應(yīng)分類按時(shí)間——急性、亞急性、慢性常用免疫抑制劑副作用CSAFKRPMPredAzaMZRMMF腎毒性+++—？———肝毒性+++——+——骨髓抑制——±—+—+高血壓+++—+———高血脂+++++++———高血糖+++—+———高尿酸————++++神經(jīng)毒++?————骨質(zhì)疏松++—++———常用免疫抑制劑副作用C

BDRs

biologicaldiseasemodifiers靶向治療是希望但真正的發(fā)病機(jī)制尚未探明FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療RA的生物制劑1998etanercept1999infliximab2001anakinra2002adalimumab。。。。。。BDRs

bio生物制劑的命名法則-cept

后綴

含義

示例Receptor-antibodyfusionprotein-zumabHumanized(>90%)monoclonalantibody-ximabChimericmonoclonalantibody-umabHumanmonoclonalantibodyAlefacept(AmeviveTM)Etanercept(EnbrelTM)Efalizumab(RaptivaTM)Infliximab(RemicadeTM)Adalimumab(HumiraTM)UstekinumabAdaptedfromFremanisR.Editor,USANHandbook,AmericanMedicalAssociation,UnitedStatesAdoptedNamesCouncilHandbook,Chicago,IL1999生物制劑的命名法則-cept后綴生物制劑的分類針對(duì)T-B細(xì)胞相互作用二種商品化的抗CD04L單抗IDEG131和BG9588進(jìn)人臨床試驗(yàn)階段，抗CTLA-4抗體針對(duì)T或B細(xì)胞的生物制劑：抗CD20的利妥昔單抗(rituximab，RTX）B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS）單抗細(xì)胞因子和粘附分子生物制劑的分類針對(duì)T-B細(xì)胞相互作用二種商品化的抗CD04L全球最暢銷藥物排名全球最暢銷藥物排名

風(fēng)濕病能治愈嗎

疾病發(fā)展八步曲ACR遺傳缺陷免疫異常炎癥損害臨床不適可逆窗口加速發(fā)展穩(wěn)定平臺(tái)疾病疲乏有了種子，還要有土壤、空氣、陽(yáng)光和水等

風(fēng)濕病能治愈嗎

疾病發(fā)展八步曲ACR遺精準(zhǔn)化的靶點(diǎn)是否存在我們已知的世界到底有多大，對(duì)科學(xué)的了解到底有多少，我們現(xiàn)在的治療是不是像原始人一樣可笑精準(zhǔn)化的靶點(diǎn)是否存在我們已知的世界到底有多大，醫(yī)學(xué)發(fā)展的層次損傷醫(yī)學(xué)免疫防御自身免疫精微調(diào)控醫(yī)學(xué)發(fā)展的層次損傷醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用免疫抑制劑的原則與策略臨床應(yīng)用免疫抑制劑的原則與策略基本原則嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理用藥從整體情況出發(fā)，力求避免副作用強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療聯(lián)合用藥，綜合治療基本原則嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理用藥自身免疫病治療的三角藥物機(jī)體疾病抑制過(guò)度免疫保護(hù)正常免疫藥效動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)耐藥毒副作用治療方案自身免疫病治療的三角藥物機(jī)體疾病抑制過(guò)度免疫保護(hù)正常免疫

高素質(zhì)臨床醫(yī)生最佳證據(jù)病人的參與求新尋證就醫(yī)科學(xué)決策最佳診療效果醫(yī)學(xué)的目的是

給每一個(gè)病人目前最好最適合的治療用藥的決策是基于患者的利益,需要誠(chéng)心誠(chéng)意地(conscientiously)、明確地(explicitly)和明哲地(judiciously)運(yùn)用現(xiàn)有的最佳證據(jù)。

高素質(zhì)最佳證據(jù)病人的參與求新尋證就醫(yī)科學(xué)決策最佳診療效果醫(yī)免疫抑制劑應(yīng)用方案

方案（Regimen）具體應(yīng)用誘導(dǎo)(Induction)使疾病盡快達(dá)到臨床緩解維持(Maintenance)維持緩解不復(fù)發(fā)救急(Rescue)搶救威脅生命風(fēng)濕病二聯(lián)療法(Dual)誘導(dǎo)／維持中用二種藥物

CsA或FK＋激素）三聯(lián)療法(Triple)用三種藥物激素＋CsA/FK+Aza/MMF多聯(lián)療法多種藥物協(xié)同(SequentialOverlap）

免疫抑制劑應(yīng)用方案方案（Regimen）謝謝大家謝謝大家謝謝大家謝謝大家

高冠民

鄭州大學(xué)一附院風(fēng)濕科免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物

高冠民

鄭州大學(xué)一附院風(fēng)濕科免疫抑制劑何時(shí)考慮病人得了風(fēng)濕病骨內(nèi)科肌肉關(guān)節(jié)疼痛炎癥性疾病炎癥反應(yīng)系統(tǒng)性表現(xiàn)單系統(tǒng)疾病無(wú)法解釋自身免疫病自身抗體產(chǎn)生何時(shí)考慮病人得了風(fēng)濕病骨內(nèi)科肌肉關(guān)節(jié)疼痛風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫治病的三個(gè)層次藝術(shù)層次哲學(xué)層次循證層次治病的三個(gè)層次藝術(shù)層次免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物課件評(píng)價(jià)問(wèn)題，解決問(wèn)題需要更加精準(zhǔn)化的治療目前的狀態(tài)未來(lái)的趨勢(shì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)提高自己的判斷分析能力評(píng)價(jià)問(wèn)題，解決問(wèn)題需要更加精準(zhǔn)化的治療提高自己的判斷分析能力從醫(yī)是個(gè)人的修煉積極的心態(tài)使你充滿正的能量從醫(yī)是個(gè)人的修煉細(xì)胞毒藥物cytotoxicdrugs可有效殺傷細(xì)胞并抑制其增殖的藥物，多具有生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)的毒性和致畸作用①生物堿類：紫杉醇、長(zhǎng)春瑞賓、多西他塞、羥基喜樹堿。②代謝類：吉西他賓、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤。③抗生素類：表柔比星、吡柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素、米托蒽醌。④烷化劑類：異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪。⑤鉑劑類：順鉑、奧沙利鉑。細(xì)胞毒藥物cytotoxicdrugs可有效殺傷細(xì)胞并抑制免疫抑制劑immunosuppressant具有免疫抑制作用的藥物，用于防治器官移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病。主要作用于免疫反應(yīng)的感應(yīng)期，抑制淋巴細(xì)胞增殖，也有一些作用于免疫反應(yīng)的效應(yīng)期。能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞等巨噬細(xì)胞）的增殖和功能免疫抑制劑immunosuppressant具有免疫抑制作用根據(jù)合成方法分類1）微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素（CsA）類、他克莫司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；2）完全合成化合物：主要有烷化劑、抗代謝藥和激素類。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、來(lái)氟米特（LEF)等；3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脫氧精瓜素）等；4）生物制劑：抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）等。根據(jù)合成方法分類1）微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素（CsA）類、他1.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝

a)非選擇細(xì)胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細(xì)胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide2.免疫親和素（Immunophilin）結(jié)合類

a)鈣調(diào)素（Calcineurin）

抑制劑:CsA,FK506b)雷帕霉素靶（TOR）抑制劑:雷帕霉素及類似藥物

3.天然物質(zhì)a)皮質(zhì)激素類

b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)藥理學(xué)分類---非生物性1.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝藥理學(xué)分類---非生物性藥理學(xué)分類--生物性制劑1.抗體類

a)多克隆抗體：ALG、ATG

b)鼠源單抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人源單抗Anti-IL2R2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA4lg;毒素類:IL2toxin

3.細(xì)胞因子及其受體

IL6,IL17,IL23,IL10,

IL4,TNF,TGF,IFN-,IFN-受體

藥理學(xué)分類--生物性制劑1.抗體類周期特異性藥物：作用于細(xì)胞增殖整個(gè)或大部分周期時(shí)相。如氟尿嘧啶等抗代謝藥物周期時(shí)相特異藥物：藥物選擇性作用于某一個(gè)時(shí)相，如阿糖胞苷、羥基脲抑制S期，長(zhǎng)春新堿對(duì)M相的抑制作用。量效曲線有封頂作用周期特異性藥物：作用于細(xì)胞增殖整個(gè)或大部分周期時(shí)相。如氟尿嘧細(xì)胞增殖抑制劑淋巴細(xì)胞抑制劑烷化劑代謝拮抗劑抗生素類（絲裂霉素等）生物堿類（長(zhǎng)春新堿等）皮質(zhì)類固醇生物免疫抑制劑（ATG、ALG)（環(huán)孢素A、他克莫司）Bredinin雷公藤（環(huán)磷酰胺、氮芥）嘌呤類似物（6－mp、硫唑嘌呤）嘧啶類似物（5－FU.阿糖胞苷）葉酸拮抗物質(zhì)（甲氨蝶呤）Kim分類法Kim分類法微生物酵解類細(xì)胞增殖抑制劑淋巴細(xì)胞抑制劑烷化劑代謝拮抗劑抗生素類（絲裂霉細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑的關(guān)系免疫抑制劑細(xì)胞毒藥物大部分藥物并沒有定向選擇性，一般越是增生代謝活躍，越易于受到影響細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑的關(guān)系免疫抑制劑細(xì)胞毒藥物大部分藥物并量效曲線濃度依賴性時(shí)間依賴性量效曲線濃度依賴性時(shí)間依賴性免疫抑制治療發(fā)展的四個(gè)階段（四代）第一階段采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的破壞所有分化的細(xì)胞第二階段主要著重對(duì)T細(xì)胞的抑制:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段研究用藥物抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞，環(huán)孢素第四階段期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的克隆

免疫抑制治療發(fā)展的四個(gè)階段（四代）第一階段采用放射線或化學(xué)非特異性相對(duì)特異性較強(qiáng)的特異性20世紀(jì)80年代細(xì)胞毒作用明顯，對(duì)多個(gè)系統(tǒng)有明顯的抑制作用新藥物作用譜窄，細(xì)胞毒作用減少發(fā)展史/663/viewspace-54248.html非特異性較強(qiáng)的特異性20世紀(jì)80年代細(xì)胞毒作用明顯，對(duì)多個(gè)系免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物課件免疫應(yīng)答過(guò)程免疫應(yīng)答過(guò)程126抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖21抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖127抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則1、從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮：采用細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物序貫治療，通過(guò)藥物產(chǎn)生的招募作用和同步化作用，促使更多G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期或使腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)入下一期，使更多的腫瘤細(xì)胞被殺滅2、從藥物作用機(jī)制考慮：將作用機(jī)制不同抗腫瘤藥物合用，從多個(gè)環(huán)節(jié)殺滅腫瘤細(xì)胞，提高療效3、從藥物毒性考慮：采用聯(lián)合用藥以減少毒性的重疊和降低毒性程度。4、從藥物的抗癌譜考慮

22抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則1、從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮：采用細(xì)胞指導(dǎo)思想沒無(wú)作用的藥沒看不見的作用沒無(wú)副作用的藥沒看不見的副作用用藥后職責(zé):觀察作用與副作用從中認(rèn)識(shí)病與藥指導(dǎo)思想沒無(wú)作用的藥用藥三步曲指征:診斷明確指標(biāo):何時(shí)達(dá)何標(biāo)？未達(dá),WHY

？

結(jié)論:有效或無(wú)效,HOW?積累經(jīng)驗(yàn),病、藥相互認(rèn)識(shí)用藥三步曲指征:診斷明確認(rèn)識(shí)病與藥四步驟觀察、觀察再觀察思考、思考再思考閱讀、閱讀再閱讀對(duì)照、對(duì)照再對(duì)照認(rèn)識(shí)病與藥四步驟免疫抑制常用藥物分類作用靶點(diǎn)選擇性藥代副作用免疫抑制常用藥物分類烷化劑

環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安等具有活潑的親電性烷化基團(tuán)，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷化），使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂為細(xì)胞周期非特異性藥物，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能最早發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物烷化劑

環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安等具有活潑的親電性烷化基團(tuán)，進(jìn)133環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）芳香氮芥體外無(wú)藥理活性，進(jìn)入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，進(jìn)一步分解為磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化免疫抑制作用強(qiáng)而持久，B細(xì)胞比T細(xì)胞更為敏感；還可明顯降低NK細(xì)胞的活性但在免疫抑制劑量下不影響已活化巨噬細(xì)胞28環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）芳香CTX代謝途徑CTX代謝途徑CTX的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡性腎炎：IV型其他危及生命情況：腦病、嚴(yán)重血管炎、心臟損害、血栓性血小板減少、AA、肌炎、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈血管炎ANCA相關(guān)性血管炎TA,PNA,壞死性血管炎，白塞病血管炎合并的重要臟器受累肺間質(zhì)病變和肺動(dòng)脈高壓其他：難治性RA，炎性肌病、成人still’s病、APSCTX的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞惡心嘔吐，與劑量有關(guān)，多在用藥后6-18小時(shí)嚴(yán)重感染：PCP,帶狀皰疹、真菌、感染性關(guān)節(jié)炎和敗血癥脫發(fā)、色素沉著、皮疹、出血性膀胱炎生殖抑制腫瘤：淋巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤肺間質(zhì)纖維化：？CTXCTX的不良反應(yīng)對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞CTX的用法早晨還是睡前？充分的水化，美斯納(琉基乙烷硫酸鈉)中的琉基可與丙烯醛結(jié)合形成無(wú)毒的化合物，也可與4-OH一環(huán)磷酞胺和4-OH一異環(huán)磷酞胺結(jié)合，降低膀朧炎的發(fā)生率。一般與環(huán)磷酞胺同時(shí)輸注，用量為其1/5，并分別在靜脈滴注后3,6,9小時(shí)重復(fù)口服：50mg-100mg，qd或者qod靜脈：1.0g/月X6Ms，1.0g/8周X12Ms，1.0g/3月X18Ms0.4g/周，0.6g/2周

CTX的用法早晨還是睡前？抗代謝藥類干擾DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴細(xì)胞①阻止嘧啶核苷酸形成的抗代謝藥，如來(lái)氟米特等②阻止嘌呤核苷酸形成的抗代謝藥，如硫唑嘌呤等③抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等④抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷⑤抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲抗代謝藥類干擾DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴細(xì)胞為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制T、B細(xì)胞及NK細(xì)胞的效應(yīng)，同時(shí)抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，T細(xì)胞較B細(xì)胞對(duì)該類藥物更為敏感，但不同亞群T細(xì)胞敏感性亦有差別不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能抗代謝藥類為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期抗代謝藥類（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）葉酸類似物阻斷DNA,RNA的合成抑制二氫葉酸還原酶活性使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭抑制蛋白質(zhì)的合成葉酸是氨基酸轉(zhuǎn)化的輔助因子（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（methot免疫抑制劑甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺其他非免疫抑制改善病情藥、新藥/663/viewspace-18226這就是我們常講的“twoTX”，掌握好了這twoTX，就掌握了風(fēng)濕免疫科緩解病情藥物的主流。

免疫抑制劑甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺其他非免疫抑制改善病情藥、新藥ht142（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）歷史背景1940s：治療腫瘤1950s：治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最有效的DMARDs，金標(biāo)準(zhǔn)到錨定藥37（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（meth抗炎作用降低PGE2,COX-2,LT-B4減少氧自由基生成抑制中性粒細(xì)胞黏附、聚集和趨化下調(diào)膠原基因的表達(dá)間接抑制蛋白酶，降低蛋白酶/TIMP-1抑制促炎癥介質(zhì)表達(dá)和功能：IL-1,6,TNFα增加抗炎癥因子的生成：IL-1Ra抗炎作用降低PGE2,COX-2,LT-B4MTX的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最常見對(duì)策：減少劑量、補(bǔ)充葉酸、腸道外給藥肝臟毒性：關(guān)注高危因素：酗酒、肝病史、腎功能不全、累及量>1500mg，肥胖伴糖尿病者；對(duì)策：每4-8周查肝腎功保肝+1/4量葉酸停藥：ALT>120,肝活檢示中至重度纖維化或肝硬化骨髓抑制:單系或全血抑制對(duì)策：去除危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充與MTX等量葉酸肺損傷：急性間質(zhì)性肺炎（？）其他：乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛、厭食和脫發(fā)MTX的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最常見MTX與感染：長(zhǎng)期與皮質(zhì)激素合用細(xì)菌、帶狀皰疹、CMV，奴卡菌、隱球菌和PCP呼吸道、泌尿道和皮膚MTX與腫瘤不增加腫瘤發(fā)生率霍奇金淋巴瘤EBV感染的RA病人使用MTX應(yīng)謹(jǐn)慎MTX的不良反應(yīng)MTX與感染：長(zhǎng)期與皮質(zhì)激素合用MTX的不良反應(yīng)MTX副作用的防治

如果一個(gè)醫(yī)生估計(jì)病人不能正常復(fù)診，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用補(bǔ)充葉酸防治MTX副作用預(yù)防：MTX劑量是5.0-12.5mg/W，單劑量亞葉酸2.5mg/周。15一30mg/W，亞葉酸

5mg/w，給MTX同時(shí)或24小時(shí)后服用治療，一般用同等劑量亞葉酸解救1)輕度反應(yīng):將MTX減量2.5mg/周并加用亞葉酸，副作用解除后仍以原方案治療2)中度反應(yīng):停止MTX，反應(yīng)緩解后，降低MTX劑量5mg/周重新開始3)重度反應(yīng):需住院，停止MTX，并用亞葉酸解毒MTX副作用的防治

如果一個(gè)醫(yī)生估計(jì)病人不能正常復(fù)診，應(yīng)謹(jǐn)慎硫唑嘌呤（Aza）肝臟、紅細(xì)胞內(nèi)代謝為有活性的6-MP，在細(xì)胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成T1/2：3-4h,可透過(guò)胎盤,經(jīng)腎臟排泄抑制淋巴母細(xì)胞，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，對(duì)T細(xì)胞抑制明顯。減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，降低IL-6水平上世紀(jì)60-80年代被稱為器官移植的Aza時(shí)代，曾作為與糖皮質(zhì)激素合用的一線藥物1960s治療風(fēng)濕?。ǘ┼堰屎塑账嵘梢种扑帲灌堰仕帲?/p>

硫唑嘌呤（Aza）肝臟、紅細(xì)胞內(nèi)代謝為有活性的6-MP，在細(xì)AZA的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡輕中度SLE狼瘡性腎炎的維持期治療其他類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：有效抑制病情進(jìn)展；稍遜于MTX;起效慢；激素可減量；聯(lián)合用藥不良反應(yīng)多皮肌炎/多肌炎系統(tǒng)性血管炎：不能耐受CTX或其他烷化劑時(shí)白塞?。簩?duì)后房眼炎、視網(wǎng)膜血管炎、潰瘍有效干燥綜合征：療效不肯定AZA的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡用法AZA：50mg/片常用治療劑量：1.25-2.5mg/(kg.d)最佳治療效果：2.0-2.5mg/(kg.d)最大量：150mg/d維持量：50mg/d用法AZA：50mg/片注意事項(xiàng)每2周查血象X2月，每一月查血象WBC<3.0X109/L,停藥WBC：3.0-4.0X109/L,監(jiān)測(cè)并減量合并別嘌呤醇治療時(shí)，劑量減至1/4-1/3腎功不全者根據(jù)肌酐清除率減少用藥劑量避免同時(shí)用ACEI類藥物未見人類致畸報(bào)道注意事項(xiàng)每2周查血象X2月，每一月查血象1896年從青霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離1995年FDA批準(zhǔn)防治腎移植后的排異反應(yīng)1990s后期用于治療腎臟疾病和自身免疫病免疫抑制作用較Aza強(qiáng)，幾乎取代Aza霉酚酸酯（MMF-MPA）（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）

1896年從青霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離霉酚酸酯（MMF-MPA）（代謝，分布和排泄轉(zhuǎn)化為具有活性的霉酚酸MPA，口服生物利用度94%，吸收完全，個(gè)體差異小，無(wú)須監(jiān)測(cè)血藥濃度腸肝循環(huán)出現(xiàn)兩個(gè)血藥濃度高峰，第一個(gè)出現(xiàn)在口服后2小時(shí)，第二次出現(xiàn)在6-12小時(shí)MPA主要在肝臟代謝，經(jīng)過(guò)腸胃和肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，代謝為無(wú)活性的MPAG從腎臟排泄腎功能不全患者沒有MPA積聚現(xiàn)象，肝功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué)特性不受影響,無(wú)須調(diào)整劑量Resource:Leeetal.1990;Sweeneyetal.,1972;Lintrupetal1972代謝，分布和排泄轉(zhuǎn)化為具有活性的霉酚酸MPA，口服生物利用度MMF的作用機(jī)制非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶IMPDH，阻斷嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑選擇性抑制活化的T和B細(xì)胞增殖能快速抑制單核巨噬細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)阻斷細(xì)胞表面黏附分子合成抑制非特異性免疫反應(yīng)抑制血管平滑肌的增生淋巴細(xì)胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典途徑，非淋巴細(xì)胞的嘌呤代謝可通過(guò)補(bǔ)救途徑進(jìn)行，骨髓抑制，肝、腎毒性少M(fèi)MF的作用機(jī)制非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶IMMPA的這些效應(yīng)其它免疫抑制劑沒有，如環(huán)孢素A或它克莫司炎癥反應(yīng)平滑肌細(xì)胞增殖系膜細(xì)胞增殖成纖維細(xì)胞增殖單核細(xì)胞增殖MPA抗增殖效應(yīng)MPA對(duì)炎癥反應(yīng)的作用獨(dú)立于免疫細(xì)胞的作用Zatzetal.AmJPhysiol2002炎癥反應(yīng)平滑肌細(xì)胞增殖系膜細(xì)胞增殖成纖維細(xì)胞增殖單核細(xì)胞增殖MMF的臨床應(yīng)用狼瘡性腎炎控制SLE活動(dòng)抑制自身抗體的產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)升高的血肌酐，減少尿蛋白、紅細(xì)胞改善腎臟病理減低糖皮質(zhì)激素的劑量常用于傳統(tǒng)免疫抑制方案無(wú)效者其他類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療系統(tǒng)性血管炎的緩解期治療硬皮病和炎性肌病傳統(tǒng)的治療方法無(wú)效時(shí)MMF的臨床應(yīng)用狼瘡性腎炎MMF的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)很少肝毒性和腎毒性很少骨髓抑制缺點(diǎn)感染：病毒、結(jié)核、真菌、PCP、細(xì)菌，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸，從乳汁中分泌MMF的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)MMF的用法膠囊250mg，片劑500mg治療劑量:1.0-2.0g/d最大劑量：3.0g/dMMF的用法膠囊250mg，片劑500mg土壤霉菌中發(fā)現(xiàn)的一種咪唑類核酸相關(guān)物質(zhì)（1971）抑制5-磷酸次黃嘌呤脫氫酶(IMPDH)，阻止鳥苷酸的合成，阻斷淋巴細(xì)胞S期DNA的合成選擇性地抑制增殖較快的細(xì)胞抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，阻止巨噬細(xì)胞趨化作用干擾細(xì)胞因子受體表達(dá)，拮抗細(xì)胞因子對(duì)淋巴細(xì)胞的作用咪唑立賓（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）土壤霉菌中發(fā)現(xiàn)的一種咪唑類核酸相關(guān)物質(zhì)（1971）咪唑立賓（：

159咪唑立賓利巴韋林抗病毒咪唑立賓抑制HCV-RNA復(fù)制，增強(qiáng)干擾素（IFN-α）的抗HCV效果：54咪唑立賓利巴韋林抗病毒咪唑立賓用藥量少(150mg/d),半衰期為2.2H，停藥后迅速?gòu)捏w內(nèi)消失不在體內(nèi)聚集不經(jīng)肝代謝藥物在血漿中基本以無(wú)活性的