第四十七章-抗惡性腫瘤藥物講述課件

第四十七章抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticDrugs

第四十七章抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticD1學(xué)習(xí)要求：1.熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動力學(xué)及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細(xì)胞生物學(xué)機制與生化機制及共同的不良反應(yīng)。3.了解腫瘤細(xì)胞的耐藥機制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應(yīng)證及用藥原則。5.了解影響免疫功能的藥物。2022/12/212抗惡性腫瘤藥物學(xué)習(xí)要求：2022/12/142抗惡性腫瘤藥物概述

目前治療措施：

化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體惡性腫瘤癌肉瘤白血病2022/12/213抗惡性腫瘤藥物概述惡性腫瘤癌2022/12/143抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展2022/12/214抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療2022/12腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系

細(xì)胞周期細(xì)胞凋亡細(xì)胞的增殖失控與端粒酶細(xì)胞分化侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤抑制基因的失活

原癌基因的激活2022/12/215抗惡性腫瘤藥物腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系2022/12/145抗惡性腫瘤化療適應(yīng)證

造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤;某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌;實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療,或有復(fù)發(fā)和播散者;實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者.2022/12/216抗惡性腫瘤藥物化療適應(yīng)證造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋

化療的兩大障礙毒性反應(yīng)耐藥性2022/12/217抗惡性腫瘤藥物化療的兩大障礙毒性反應(yīng)2022/12/147抗惡惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥:維A酸腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥:亞砷酸,抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥

新生血管生成抑制藥:Avastin腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥:維拉帕米,環(huán)孢素腫瘤基因治療藥物:目的基因、抑癌基因納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）2022/12/218抗惡性腫瘤藥物惡性腫瘤治療的新藥物生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細(xì)胞第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制

一根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類

烷化劑:氮介類,乙烯亞胺類,亞硝胺類等

抗代謝藥:葉酸,嘧啶,嘌呤類似物

抗腫瘤抗生素:絲裂霉素,博來霉素,放線菌素等;

抗腫瘤植物藥:長春堿類,喜樹堿類,紫杉醇等

激素:腎上腺皮質(zhì)激素,雌激素,雄激素及其拮抗藥;

其它:鉑類配合物和酶等2022/12/219抗惡性腫瘤藥物第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制一根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來二、作用機制

1.細(xì)胞生物學(xué)機制

腫瘤細(xì)胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)

機制：抑制增殖;誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死(凋）亡;

二、作用機制

1.細(xì)胞生物學(xué)機制

腫瘤102022/12/2111抗惡性腫瘤藥物2022/12/1411抗惡性腫瘤藥物生長比率（growthfraction，GF）:腫瘤細(xì)胞增殖群/全部腫瘤細(xì)胞群;控制點（checkpoint）:G1/S期,S/G2期,G2/M期的交界點;細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA):能殺滅處于增殖周期各時相的細(xì)胞,甚至G0期細(xì)胞的藥物;細(xì)胞周期(時相)特異性藥物(CCSA):僅對增殖周期的某些時相敏感而對G0期細(xì)胞不敏感的藥物.2022/12/2112抗惡性腫瘤藥物生長比率（growthfraction，GF）:腫瘤細(xì)胞增2.生物化學(xué)機制

?干擾核酸生物合成:阻止葉酸輔酶形成阻止嘌呤,嘧啶類核甘酸形成阻止核甘酸聚合

?直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能;?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成;?干擾蛋白質(zhì)合成與功能:影響紡錘絲形成,干擾蛋白體功能,干擾氨基酸供應(yīng);?調(diào)節(jié)激素平衡

2022/12/2113抗惡性腫瘤藥物2.生物化學(xué)機制2022/12/1413抗惡性腫瘤藥2022/12/2114抗惡性腫瘤藥物2022/12/1414抗惡性腫瘤藥物三、耐藥性

天然耐藥性

(naturalresistance)：對藥物一開始就不敏感,如非增殖G0期腫瘤細(xì)胞;

獲得性耐藥性

(acquiredresistance):對原來敏感的藥物,治療一段時間后不敏感;

多藥（向）耐藥性

(mutildrugresistance):是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后,產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同,作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性.耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機會越大。2022/12/2115抗惡性腫瘤藥物三、耐藥性耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細(xì)胞在增耐藥機制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運機制使藥物不能通過正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。3、改變代謝途徑使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA，使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡。2022/12/2116抗惡性腫瘤藥物耐藥機制：2022/12/1416抗惡性腫瘤藥物四、毒性反應(yīng)

1.近期毒性

（1）共有反應(yīng)

骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外;

消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐脫發(fā)2022/12/2117抗惡性腫瘤藥物四、毒性反應(yīng)2022/12/1417抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應(yīng)

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿

呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX

肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類

腎和膀胱毒性：CTX、順鉑

神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應(yīng)：博來霉素、L-門冬酰胺酶、紫杉醇2022/12/2118抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應(yīng)2022/12/1418抗惡性腫瘤

2.遠(yuǎn)期毒性

第二原發(fā)性惡性腫瘤不育和致畸

2022/12/2119抗惡性腫瘤藥物2.遠(yuǎn)期毒性2022/12/1419抗惡性第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物

一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）2.胸苷酸合成酶抑制劑

5-氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

1.二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；骨髓抑制(甲酰四氫葉酸鈣預(yù)防)2022/12/2120抗惡性腫瘤藥物第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物

5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）：S,非淋（急粒、單核細(xì)胞白血病）4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）：S,慢粒；同步化（G1期）。3.嘌呤核苷酸合成抑制劑

6-巰基嘌呤（mercaptopurine)：S,兒童急淋（維持治療）、絨癌。2022/12/2121抗惡性腫瘤藥物5.DNA多聚酶抑制劑4.核苷酸還原酶這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細(xì)胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。2022/12/2122抗惡性腫瘤藥物這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干擾DNA復(fù)制急粒；消化道癌單核細(xì)胞白血病2022/12/2123抗惡性腫瘤藥物藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤

（-）脫氧胸苷酸合成兒二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)1.烷化劑

特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。

作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害細(xì)胞死亡;二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)24塞替哌

(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。

氮芥

(chlormethine,HN2)：惡性淋巴瘤;高效、速效。

環(huán)磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：環(huán)磷酰胺

P450

醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜:惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤；免疫抑制；丙烯醛

出血性膀胱炎(巰乙磺酸鈉預(yù)防)。2022/12/2125抗惡性腫瘤藥物塞替哌(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；氮卡莫司汀

(carmustine)：脂溶性高，易透過血腦屏障；腦瘤、惡性淋巴瘤,骨髓瘤,黑色素瘤、胃腸道腫瘤。白消安

(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢粒,原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細(xì)胞增多癥；閉經(jīng)、睪丸萎縮。2022/12/2126抗惡性腫瘤藥物卡莫司汀(carmustine)：白消安(busulfa2.破壞DNA的抗生素類

?博來霉素

(bleomycin)：含多種糖肽的復(fù)合抗生素；

G2和M期；在A-T配對處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。

?絲裂霉素

(mitomycin)：廣譜；具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制其復(fù)制；使DNA斷裂）；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌,慢粒。2022/12/2127抗惡性腫瘤藥物2.破壞DNA的抗生素類2022/12/1427抗惡3.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑

(cisplatin,DDP),卡鉑

(carboplatin)：

Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；非精原細(xì)胞性睪丸瘤、頭頸部鱗癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌；腎和耳毒性。4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥

?喜樹堿

(camptothecine):

胃腸癌、絨癌、惡性葡萄胎,急慢粒、肝癌、頭頸部癌。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide):

睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。

2022/12/2128抗惡性腫瘤藥物3.破壞DNA的鉑類配合物2022/12/1428三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

共性：嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。

?放線菌素D(dactinomycin)：G1期；惡性葡萄胎,絨癌,腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、霍奇金病。

?多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心肌退行性病變和心肌間質(zhì)性水腫.三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物29四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)?長春堿

(vinblatine)：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。

?紫杉醇

(paclitaxel)：轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。2022/12/2130抗惡性腫瘤藥物四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物2022/12/1430抗2.干擾核蛋白體功能的藥物

?三尖杉酯堿

(harringtonine)：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物G1?L-門冬酰胺酶

(asparaginase)：急淋；過敏反應(yīng)、精神癥狀。

2022/12/2131抗惡性腫瘤藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物2022/12/1431抗惡五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

補充或拮抗調(diào)節(jié)平衡

糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌

雄激素：晚期乳腺癌

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬:乳腺癌,卵巢癌

2022/12/2132抗惡性腫瘤藥物五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物2022/12/1432第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的用藥原則3.從毒性考慮:減少毒性重疊,降低毒性;強的松,博來酶素+骨髓毒性藥環(huán)磷酰胺+巰乙磺酸鈉;甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣2.從生化機制考慮:MTX+6-MP1.從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮

（1）招募作用：序貫使用周期特異和非特異性藥物；（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的用藥原則3.從毒性考慮:334.從抗瘤譜考慮:胃腸道癌:氟尿嘧啶,環(huán)磷酰胺,絲裂酶素,羥基脲;鱗癌:博來酶素,甲氨蝶呤;肉瘤:環(huán)磷酰胺,順鉑,多柔比星;骨肉瘤:多柔比星,甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣;腦瘤:亞硝脲,羥基脲.2022/12/2134抗惡性腫瘤藥物4.從抗瘤譜考慮:2022/12/1434抗惡性腫瘤藥物鬼臼鬼臼35紅豆杉2022/12/2136抗惡性腫瘤藥物紅豆杉2022/12/1436抗惡性腫瘤藥物喜樹2022/12/2137抗惡性腫瘤藥物喜樹2022/12/1437抗惡性腫瘤藥物影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。2022/12/2138抗惡性腫瘤藥物影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)：①感應(yīng)期是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識別抗原階段；②增殖分化期是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；③效應(yīng)期致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意義。藥物通過影響以上的環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制或增強的作用。2022/12/2139抗惡性腫瘤藥物機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)：①感應(yīng)期是一、免疫抑制藥共同特點：①缺乏選擇性和特異性，對正常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用；②對初次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強，對再次則弱；③藥物作用與給藥時間、抗原刺激時間間隔和先后順序密切相關(guān)；④多數(shù)有非特異性抗炎作用。2022/12/2140抗惡性腫瘤藥物一、免疫抑制藥共同特點：①缺乏選擇性和特異性，對正常和異常免主要藥物：環(huán)孢素，他克莫司，腎上腺皮質(zhì)激素類，抗代謝藥（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巰嘌呤），烷化劑（環(huán)磷酰胺），抗淋巴細(xì)胞球蛋白，霉酚酸酯，萊氟米特。2022/12/2141抗惡性腫瘤藥物主要藥物：2022/12/1441抗惡性腫瘤藥物二、免疫增強藥增強機體特異性免疫功能，主要用于免疫缺陷病、慢性感染性疾病、腫瘤的輔助治療藥。主要藥物：免疫佐劑，干擾素，白細(xì)胞介素－2，依他西脫，轉(zhuǎn)移因子，胸腺素，左旋咪唑，異丙肌苷。2022/12/2142抗惡性腫瘤藥物二、免疫增強藥增強機體特異性免疫功能，主要用于免疫缺陷病、慢根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制,抗腫瘤可分為哪幾類,各舉2個代表藥?試述抗惡性腫瘤藥的用藥原則?簡述環(huán)磷酰胺的抗瘤活性和抗瘤譜?其引起化學(xué)性膀胱炎的原因和防治方法?思考題2022/12/2143抗惡性腫瘤藥物根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制,抗腫瘤可分為哪幾類,各舉2個代表藥A.氟尿嘧啶B環(huán)磷酰胺C.博來酶素D.紫杉醇E.甲氨蝶呤F.羥基脲.可引起出血性膀胱炎的藥物是:()需要用甲酰四氫葉酸鈣減輕骨髓毒性的是:()用于治療鱗狀上皮癌的抗癌藥是:()作為同步化藥物,使腫瘤細(xì)胞集中于G1期的是:()屬于微管蛋白活性抑制藥的是:()EDFCB2022/12/2144抗惡性腫瘤藥物A.氟尿嘧啶EDFCB2022/12/1444抗惡性腫瘤藥物End!2022/12/2145抗惡性腫瘤藥物End!2022/12/1445抗惡性腫瘤藥物第四十七章抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticDrugs

第四十七章抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticD46學(xué)習(xí)要求：1.熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動力學(xué)及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細(xì)胞生物學(xué)機制與生化機制及共同的不良反應(yīng)。3.了解腫瘤細(xì)胞的耐藥機制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應(yīng)證及用藥原則。5.了解影響免疫功能的藥物。2022/12/2147抗惡性腫瘤藥物學(xué)習(xí)要求：2022/12/142抗惡性腫瘤藥物概述

目前治療措施：

化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體惡性腫瘤癌肉瘤白血病2022/12/2148抗惡性腫瘤藥物概述惡性腫瘤癌2022/12/143抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展2022/12/2149抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療2022/12腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系

細(xì)胞周期細(xì)胞凋亡細(xì)胞的增殖失控與端粒酶細(xì)胞分化侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤抑制基因的失活

原癌基因的激活2022/12/2150抗惡性腫瘤藥物腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系2022/12/145抗惡性腫瘤化療適應(yīng)證

造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤;某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌;實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療,或有復(fù)發(fā)和播散者;實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者.2022/12/2151抗惡性腫瘤藥物化療適應(yīng)證造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋

化療的兩大障礙毒性反應(yīng)耐藥性2022/12/2152抗惡性腫瘤藥物化療的兩大障礙毒性反應(yīng)2022/12/147抗惡惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥:維A酸腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥:亞砷酸,抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥

新生血管生成抑制藥:Avastin腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥:維拉帕米,環(huán)孢素腫瘤基因治療藥物:目的基因、抑癌基因納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）2022/12/2153抗惡性腫瘤藥物惡性腫瘤治療的新藥物生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細(xì)胞第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制

一根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類

烷化劑:氮介類,乙烯亞胺類,亞硝胺類等

抗代謝藥:葉酸,嘧啶,嘌呤類似物

抗腫瘤抗生素:絲裂霉素,博來霉素,放線菌素等;

抗腫瘤植物藥:長春堿類,喜樹堿類,紫杉醇等

激素:腎上腺皮質(zhì)激素,雌激素,雄激素及其拮抗藥;

其它:鉑類配合物和酶等2022/12/2154抗惡性腫瘤藥物第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制一根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來二、作用機制

1.細(xì)胞生物學(xué)機制

腫瘤細(xì)胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)

機制：抑制增殖;誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死(凋）亡;

二、作用機制

1.細(xì)胞生物學(xué)機制

腫瘤552022/12/2156抗惡性腫瘤藥物2022/12/1411抗惡性腫瘤藥物生長比率（growthfraction，GF）:腫瘤細(xì)胞增殖群/全部腫瘤細(xì)胞群;控制點（checkpoint）:G1/S期,S/G2期,G2/M期的交界點;細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA):能殺滅處于增殖周期各時相的細(xì)胞,甚至G0期細(xì)胞的藥物;細(xì)胞周期(時相)特異性藥物(CCSA):僅對增殖周期的某些時相敏感而對G0期細(xì)胞不敏感的藥物.2022/12/2157抗惡性腫瘤藥物生長比率（growthfraction，GF）:腫瘤細(xì)胞增2.生物化學(xué)機制

?干擾核酸生物合成:阻止葉酸輔酶形成阻止嘌呤,嘧啶類核甘酸形成阻止核甘酸聚合

?直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能;?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成;?干擾蛋白質(zhì)合成與功能:影響紡錘絲形成,干擾蛋白體功能,干擾氨基酸供應(yīng);?調(diào)節(jié)激素平衡

2022/12/2158抗惡性腫瘤藥物2.生物化學(xué)機制2022/12/1413抗惡性腫瘤藥2022/12/2159抗惡性腫瘤藥物2022/12/1414抗惡性腫瘤藥物三、耐藥性

天然耐藥性

(naturalresistance)：對藥物一開始就不敏感,如非增殖G0期腫瘤細(xì)胞;

獲得性耐藥性

(acquiredresistance):對原來敏感的藥物,治療一段時間后不敏感;

多藥（向）耐藥性

(mutildrugresistance):是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后,產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同,作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性.耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機會越大。2022/12/2160抗惡性腫瘤藥物三、耐藥性耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細(xì)胞在增耐藥機制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運機制使藥物不能通過正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。3、改變代謝途徑使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA，使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡。2022/12/2161抗惡性腫瘤藥物耐藥機制：2022/12/1416抗惡性腫瘤藥物四、毒性反應(yīng)

1.近期毒性

（1）共有反應(yīng)

骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外;

消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐脫發(fā)2022/12/2162抗惡性腫瘤藥物四、毒性反應(yīng)2022/12/1417抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應(yīng)

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿

呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX

肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類

腎和膀胱毒性：CTX、順鉑

神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應(yīng)：博來霉素、L-門冬酰胺酶、紫杉醇2022/12/2163抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應(yīng)2022/12/1418抗惡性腫瘤

2.遠(yuǎn)期毒性

第二原發(fā)性惡性腫瘤不育和致畸

2022/12/2164抗惡性腫瘤藥物2.遠(yuǎn)期毒性2022/12/1419抗惡性第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物

一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）2.胸苷酸合成酶抑制劑

5-氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

1.二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；骨髓抑制(甲酰四氫葉酸鈣預(yù)防)2022/12/2165抗惡性腫瘤藥物第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物

5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）：S,非淋（急粒、單核細(xì)胞白血病）4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）：S,慢粒；同步化（G1期）。3.嘌呤核苷酸合成抑制劑

6-巰基嘌呤（mercaptopurine)：S,兒童急淋（維持治療）、絨癌。2022/12/2166抗惡性腫瘤藥物5.DNA多聚酶抑制劑4.核苷酸還原酶這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細(xì)胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。2022/12/2167抗惡性腫瘤藥物這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干擾DNA復(fù)制急粒；消化道癌單核細(xì)胞白血病2022/12/2168抗惡性腫瘤藥物藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤

（-）脫氧胸苷酸合成兒二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)1.烷化劑

特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。

作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害細(xì)胞死亡;二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)69塞替哌

(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。

氮芥

(chlormethine,HN2)：惡性淋巴瘤;高效、速效。

環(huán)磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：環(huán)磷酰胺

P450

醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜:惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤；免疫抑制；丙烯醛

出血性膀胱炎(巰乙磺酸鈉預(yù)防)。2022/12/2170抗惡性腫瘤藥物塞替哌(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；氮卡莫司汀

(carmustine)：脂溶性高，易透過血腦屏障；腦瘤、惡性淋巴瘤,骨髓瘤,黑色素瘤、胃腸道腫瘤。白消安

(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢粒,原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細(xì)胞增多癥；閉經(jīng)、睪丸萎縮。2022/12/2171抗惡性腫瘤藥物卡莫司汀(carmustine)：白消安(busulfa2.破壞DNA的抗生素類

?博來霉素

(bleomycin)：含多種糖肽的復(fù)合抗生素；

G2和M期；在A-T配對處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。

?絲裂霉素

(mitomycin)：廣譜；具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制其復(fù)制；使DNA斷裂）；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌,慢粒。2022/12/2172抗惡性腫瘤藥物2.破壞DNA的抗生素類2022/12/1427抗惡3.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑

(cisplatin,DDP),卡鉑

(carboplatin)：

Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；非精原細(xì)胞性睪丸瘤、頭頸部鱗癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌；腎和耳毒性。4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥

?喜樹堿

(camptothecine):

胃腸癌、絨癌、惡性葡萄胎,急慢粒、肝癌、頭頸部癌。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide):

睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。

2022/12/2173抗惡性腫瘤藥物3.破壞DNA的鉑類配合物2022/12/1428三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

共性：嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。

?放線菌素D(dactinomycin)：G1期；惡性葡萄胎,絨癌,腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、霍奇金病。

?多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心肌退行性病變和心肌間質(zhì)性水腫.三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物74四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)?長春堿

(vinblatine)：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。

?紫杉醇

(paclitaxel)：轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。2022/12/2175抗惡性腫瘤藥物四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物2022/12/1430抗2.干擾核蛋白體功能的藥物

?三尖杉酯堿

(harringtonine)：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物G1?L-門冬酰胺酶

(asparaginase)：急淋；過敏反應(yīng)、精神癥狀。

2022/12/2176抗惡性腫瘤藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物2022/12/1431抗惡五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

補充或拮抗調(diào)節(jié)平衡

糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌

雄激素：晚期乳腺癌

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬:乳腺癌,卵巢癌

2022/12/2177抗惡性腫瘤藥物五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物2022/12/1432第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的用藥原則3.從毒性考慮:減少毒性重疊,降低毒性;強的松,博來酶素+骨髓毒性藥環(huán)磷酰胺+巰乙磺酸鈉;