第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件

第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)（PPTX頁）第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)（PPTX頁）第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件一.帕金森病的病因?qū)W說

多巴胺缺失學(xué)說

PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。

支持證據(jù)：(1)左旋多巴或DA受體激動劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀；(2)破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長期應(yīng)用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。一.帕金森病的病因?qū)W說多巴胺缺失學(xué)說PD帕金森病的病因?qū)W說

乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)在紋狀體和黑質(zhì)水平之間的平衡關(guān)系對于錐體外系控制運(yùn)動功能至關(guān)重要。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。同時尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)起興奮作用。正常時兩種遞質(zhì)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動功能。帕金森病的病因?qū)W說乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)

PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因而導(dǎo)致PD的肌張力增高等癥狀。該學(xué)說不僅能說明以往應(yīng)用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補(bǔ)充腦內(nèi)DA是治療PD的合理途徑。帕金森病的病因?qū)W說PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件

紋狀體：基底神經(jīng)節(jié)的主要組成部分，包括豆?fàn)詈撕臀矤詈?。豆?fàn)詈擞蓺ず撕蜕n白球組合而成，殼核和尾狀核通過大量條紋狀細(xì)胞橋互相連接，所以得名紋狀體。在中腦被蓋與大腦腳底之間有一大的灰質(zhì)團(tuán)塊是黑質(zhì)，見于中腦全長。黑質(zhì)細(xì)胞富含黑色素，是腦內(nèi)合成多巴胺的主要核團(tuán)。黑質(zhì)主要與端腦的新紋狀體(尾狀核和殼)有往返纖維聯(lián)系。

基底神經(jīng)節(jié)包括尾（狀）核、殼核、蒼白球、丘腦底核、黑質(zhì)和紅核。尾核、殼核和蒼白球統(tǒng)稱紋狀體；其中蒼白球是較古老的部分，稱為舊紋狀體，而尾核和殼核則進(jìn)化較新，稱為新紋狀體。尾核、殼核、蒼白球與丘腦底核、黑質(zhì)在結(jié)構(gòu)與功能上是緊密相聯(lián)系的。其中蒼白球是纖維聯(lián)系的中心，尾核、殼核、丘腦底核、黑質(zhì)均發(fā)出纖維投射到蒼白球，而蒼白球也發(fā)出纖維與丘腦底核、黑質(zhì)相聯(lián)系。紋狀體：基底神經(jīng)節(jié)的主要組成部分，包括豆?fàn)詈撕臀矤詈?。豆?fàn)罴顾杓t色表示為膽堿能神經(jīng)通路具興奮脊髓作用脊髓紅色表示為膽堿能神經(jīng)通路藥物治療與療效評價

目前藥物治療并不能完全治愈該病，但若正確使用可顯著改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)藥理作用機(jī)制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強(qiáng)療效。兩類藥物的治療作用目標(biāo)都在于恢復(fù)DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。藥物治療與療效評價目前藥物治療并不能完二.擬多巴胺藥

左旋多巴Levodopa

是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。二.擬多巴胺藥左旋多巴Levodopa左旋多巴L-芳香族氨基酸脫羧酶多巴胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫羧治療作用在外周脫羧不良反應(yīng)同時服用外周脫羧酶抑制劑左旋多巴L-芳香族氨基酸脫羧酶多巴胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫羧治療作[藥理作用及應(yīng)用]1、治療帕金森病癥狀改善特點(diǎn)：輕癥及年輕患者的療效較重癥及年老衰弱的患者為好；肌肉僵直和運(yùn)動困難的療效較肌肉震顫癥狀為好。[藥理作用及應(yīng)用]1、治療帕金森病癥狀改善特點(diǎn)：輕癥及年輕患口服4～6g/日，療程超過3個月，50%的患者可獲得較好的療效。一般需2～3周才起效，1～6個月以上才獲得最大的療效。臨床的療效與療程正相關(guān)。療程1年以上，75%的患者可獲較好的療效。6%的患者其癥狀可完全消失?？诜?～6g/日，療程超過3個月，50%的患者可獲得較好的療因這些藥物有阻斷中樞多巴胺受體的作用。吩噻嗪類抗精神病藥所引起的帕金森綜合征無效。曾用過大量左旋多巴治療的患者，死后紋狀體中多巴胺濃度比未用藥治療者高5～8倍；腦內(nèi)多巴胺濃度與左旋多巴的療效相一致。因這些藥物有阻斷中樞多巴胺受體的作用。吩噻嗪類抗精神病藥所引2、治療肝昏迷能使肝昏迷患者的意識從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍?。不能改善肝功能，故不能根治。治療原理：肝昏迷的偽遞質(zhì)學(xué)說正常機(jī)體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。2、治療肝昏迷能使肝昏迷患者的意識從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍?。不能改善肝功能障礙時，血中苯乙胺和酪胺升高。在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶分別生成苯乙醇胺和羥苯乙胺（鱆胺）（偽遞質(zhì)）。取代正常的遞質(zhì)去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。左旋多巴去甲腎上腺素多巴胺多巴胺β羥化酶多巴脫羧酶肝功能障礙時，血中苯乙胺和酪胺升高。在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶[不良反應(yīng)]

1、胃腸道反應(yīng)治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退等。繼續(xù)用藥可以消失。偶見潰瘍出血或穿孔。治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓；2、心血管反應(yīng)心動過速或心律失常。早期反應(yīng)[不良反應(yīng)]1、胃腸道反應(yīng)治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔患者突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動不能（關(guān)）。1、運(yùn)動過多癥（hyperkinesia）如張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動等。2、開-關(guān)反應(yīng)（現(xiàn)象）（on-offresponse,phenomenon）出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢、狂躁、幻覺、妄想、抑郁等。3、精神障礙長期不良反應(yīng)患者突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動不能（2、抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。[藥物相互作用]1、維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用?？咕癫∷幰鹋两鹕C合征左旋多巴不能對抗。2、抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用藥物相互作用1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用。3.抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，因此不宜與之合用。藥物相互作用1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周卡比多巴（carbidopa）左旋α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑不易通過血腦屏障與左旋多巴合用，僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性，從而減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度?？ū榷喟团c左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%。卡巴多巴單獨(dú)應(yīng)用基本無藥理作用?？ū榷喟停╟arbidopa）左旋α-甲基多巴肼（α-met芐絲肼（benserazide）與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱美多巴（madopar）作用同卡巴多巴芐絲肼（benserazide）與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方作為帕金森病輔助治療藥。司來吉蘭（selegiline）選擇性單胺氧化酶（MAO）B抑制劑降低腦內(nèi)多巴胺代謝而使紋狀體多巴胺增多MAO－B存在腦內(nèi)MAO－A存在外周增強(qiáng)L－dopa的療效。作為帕金森病輔助治療藥。司來吉蘭（selegiline）選擇COMT抑制劑多巴胺L-多巴→3-O-甲基多巴可與L-多巴競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體而影響L-多巴的吸收和進(jìn)入腦組織。3-O-甲基多巴→COMT硝替卡朋(nitecapone)托卡朋(tolcapone)恩他卡朋(entacapone)COMT抑制劑多巴胺L-多巴→3-O-甲基多巴可與L-多巴競托卡朋是唯一能同時抑制外周和中樞COMT的藥物。恩他卡朋僅抑制外周COMT。硝替卡朋不易通過血腦屏障，只抑制外周的COMT。托卡朋是唯一能同時抑制外周和中樞COMT的藥物。溴隱亭Bromocriptine直接激動多巴胺受體，強(qiáng)激動D2,D3,D4，部分激動D1,D5由于其不良反應(yīng)較多，僅適合不能耐受L-DOPA治療的PD患者。小劑量：激動結(jié)節(jié)-漏斗通路D2受體，抑制催乳素和生長激素分泌，治療泌乳閉經(jīng)綜合征和肢端肥大癥。大劑量：激動黑質(zhì)-紋狀體通路D2受體，與L-DOPA合用治療PD，能減少癥狀波動。溴隱亭Bromocriptine直接激動多巴胺受體，強(qiáng)激利舒脲（lisuride）D2類受體激動、D1類受體弱拮抗；激動作用比溴隱亭強(qiáng)1000倍；治療PD的優(yōu)點(diǎn)：改善運(yùn)動功能障礙、減少嚴(yán)重的“開-關(guān)反應(yīng)”和L-DOPA引起的運(yùn)動過多癥。利舒脲（lisuride）D2類受體激動、D1類受體弱拮抗培高利特(pergolide)激動D1類和D2類受體；D2類受體激動作用強(qiáng)于利舒脲；D1類受體激動作用較弱。作用時間長，適用于長期應(yīng)用L-DOPA出現(xiàn)療效減退的病人，可延長“開”的時間。培高利特(pergolide)激動D1類和D2類受體；羅匹尼羅(ropinirole)

普拉克索(pramipexole)非麥角生物堿類新型DA受體激動藥，選擇性激動D2類受體(特別是D2、D3受體)，對D1類受體幾乎沒有作用。相對溴隱亭和培高利特，患者耐受性好，用藥劑量可很快增加，一周以內(nèi)可達(dá)治療濃度。臨床上越來越多地作為PD的早期治療藥物，而不是僅僅作為L-DOPA的輔助藥物。羅匹尼羅(ropinirole)

普拉克索(pramipex阿撲嗎啡(apomorphine)多巴胺受體激動藥，用于治療PD，改善嚴(yán)重的“開-關(guān)反應(yīng)”，長期用藥會引起QT間期延長，腎功能損害和精神癥狀。僅用于其他藥物，如多巴胺激動藥或COMT抑制藥對“開-關(guān)反應(yīng)”無效時。阿撲嗎啡(apomorphine)多巴胺受體激動藥，金剛烷胺（Amantadine）可能通過促使患者黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)殘存的DA能神經(jīng)末梢釋放DA以及減少神經(jīng)元的重?cái)z取而起作用。近年來認(rèn)為與拮抗NMDA受體有關(guān)。

特點(diǎn)：顯效快，持續(xù)時間短，數(shù)天獲最大療效，6-8周逐漸減弱；對肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動障礙緩解作用較強(qiáng)，優(yōu)于抗膽堿藥物，不及L-DOPA。長期應(yīng)用可出現(xiàn)兩下肢網(wǎng)狀青斑。金剛烷胺（Amantadine）可能通過促使患者黑三.中樞抗膽堿藥

在L-dopa問世前的一個多世紀(jì)時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要地位。但是，抗膽堿藥對輕癥患者、由于副作用或禁忌癥不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效的患者仍然非常有效。此外，抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善。抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效。三.中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個多世苯海索(Benzhexol,安坦artane）

通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動障礙和肌肉強(qiáng)直。對僵直及運(yùn)動遲緩的療效較差。對外周抗膽堿作用為阿托品的1／3～1／10，不良反應(yīng)與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對PD療效不明顯，現(xiàn)已少用。苯海索(Benzhexol,安坦artane）苯扎托品Benzatropine

（芐托品，Benztropine）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮質(zhì)運(yùn)動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副反應(yīng)輕。苯扎托品Benzatropine

（芐托品，Benztro第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥主要病理特征是大腦萎縮（海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失）、細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥主要病理特征是大腦萎縮（海馬和前

至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥物，因此對AD的治療一直是臨床的一個十分棘手的問題。人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對象。至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥主要治療藥物：一、膽堿酯酶（AChE）抑制劑二、M受體激動藥三、NMDA受體非競爭性拮抗藥四、神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強(qiáng)藥五、代謝激活藥主要治療藥物：一、膽堿酯酶（AChE）抑制劑一、AChE抑制劑他克林Tacrine

可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。高度脂溶性，極易透過血腦屏障。一、AChE抑制劑他克林Tacrine高度脂溶性，極易

Tacrine既可抑制血漿中的AChE，又可抑制組織的AChE。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對毒蕈堿型受體的親和力是對煙堿型受體親和力的100倍。此外，還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。作用及作用特點(diǎn)Tacrine既可抑制血漿中的AChE，又可抑制作用機(jī)制研究

目前認(rèn)為tacrine促進(jìn)ACh釋放可能是通過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者用tacrine治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長抑素的濃度升高。推測tacrine部分或間接地通過多巴胺能、5-HT能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。

因此，tacrine對AD患者的治療作用機(jī)制是多方面共同作用的結(jié)果。作用機(jī)制研究目前認(rèn)為tacrine促進(jìn)ACh釋放主要不良反應(yīng)肝毒性尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復(fù)。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復(fù)正常。

其他尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。主要不良反應(yīng)肝毒性尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，多數(shù)多奈哌齊（Donepezil）

第二代中樞AChE可逆性抑制劑，增加腦內(nèi)Ach含量，加強(qiáng)腦細(xì)胞功能。與他克林相比，對中樞AChE有更高的選擇性和專屬性，對丁酰膽堿酯酶無作用。半衰期較長，約70小時，每天服用1次。肝毒性及外周抗膽堿副作用較他克林輕。多奈哌齊（Donepezil）第二代中樞AChE可利凡斯的明

(rivastigmine，卡巴拉汀)第二代AChE抑制藥，選擇性抑制大鼠大腦皮層和海馬中的AChE活性，對紋狀體、腦橋以及心臟的AChE活性抑制很小?？筛纳艫D患者膽堿能神經(jīng)介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，提高認(rèn)知能力，如記憶力、注意力和方位感。具有安全、耐受性好、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)。無外周活性，尤其適用于伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者。利凡斯的明

(rivastigmine，卡巴拉汀)第二代AC加蘭他敏Galantamine

第二代AChE抑制藥，對神經(jīng)元中的AChE有高度選擇性（抑制神經(jīng)元中AChE的能力比抑制血液中丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是AChE競爭性抑制藥）。主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。

目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物。加蘭他敏Galantamine第二代AChE抑石杉堿甲

（HuperzineA，哈伯因）是中國學(xué)者從天然植物中提取的一種生物堿；強(qiáng)效可逆性膽堿酯酶抑制劑。具有顯著改善記憶和認(rèn)知功能的作用，藥理與臨床研究均表明，明顯優(yōu)于國外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。石杉堿甲

（HuperzineA，哈伯因）是中美曲膦酯

(metrifonate，敵百蟲）第一個AChE抑制藥，原用作殺蟲劑，20世紀(jì)80年代試用于治療AD；目前用于AD治療的惟一以無活性前藥形式存在的AChE抑制藥，服用數(shù)小時后轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮持久的療效；還能顯著提高大鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素濃度，易化記憶過程，能同時改善AD患者的行為和認(rèn)知功能；主要用于輕、中度AD。美曲膦酯

(metrifonate，敵百蟲）第一個AChE抑Exelon（rivastigminetartrate）新型AChE抑制劑。選擇性抑制大腦皮質(zhì)和海馬中的AChE，對紋狀體、腦橋/髓質(zhì)以及心臟中的AChE活性抑制效應(yīng)很弱。具有安全、耐受性好、幾無毒性等優(yōu)點(diǎn)，且無外周活性，對伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者具有獨(dú)特的療效。改善認(rèn)知能力的效果顯著，如記憶力、注意力和方位感的改善。本品是目前該類藥中唯一對日常生活中的認(rèn)知行動及綜合能力有顯著療效的AChE抑制劑。Exelon（rivastigminetartrate）二、M受體激動藥

呫諾美林Xanomeline

目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動劑之一，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱；皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高；服藥后，AD患者的認(rèn)知功能和動作行為有明顯改善。因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷治療。擬改經(jīng)皮給藥。二、M受體激動藥呫諾美林Xanomeline三、NMDA受體非競爭性拮抗藥美金剛(memantine，美金剛胺)

使用依賴性的NMDA受體非競爭性拮抗藥；與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。當(dāng)谷氨酸以病理量釋放時，美金剛可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當(dāng)谷氨酸釋放過少時，美金剛可改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞。第一個用于治療晚期AD的NMDA受體非競爭性拮抗藥，與AChE抑制藥同時使用效果更好。三、NMDA受體非競爭性拮抗藥美金剛(memantine，美RU35926Milameline本品是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體激動劑。與其他毒蕈堿受體激動劑相比，本品對M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對毒蕈堿受體有親和力。臨床劑量不引起外周膽堿能不良反應(yīng)，能提高認(rèn)知能力和中樞膽堿活性。患者口服本品(2mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。不良反應(yīng)有出汗、流涎、惡心、腹瀉、低血壓、頭痛以及尿頻。RU35926Milameline本品是非神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強(qiáng)藥AIT082(neotrofin)AIT082主要用于治療輕、中度老年性癡呆。它通過提高受損害或退化神經(jīng)元中的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能。本品能刺激軸突生長，改善神經(jīng)營養(yǎng)素的合成，改善記憶能力?？诜Ч?，能快速透過血腦屏障，口服劑量范圍大，單獨(dú)一次高劑量給藥能持續(xù)7天有效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強(qiáng)藥AIT082(neotrofin)丙戊茶堿Propentofylline

Propentofylline是血管和神經(jīng)保護(hù)藥，III期臨床試驗(yàn)顯示了它具有確切的改善癡呆癥狀的作用且有良好的安全性。能抑制神經(jīng)元腺苷重?cái)z取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，對神經(jīng)起保護(hù)作用，從而改善和延緩AD患者的進(jìn)程。

臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥不僅對癡呆癥狀有短期改善作用，且有長期的神經(jīng)保護(hù)作用。常見不良反應(yīng)有頭痛、惡心、腹瀉，但持續(xù)時間短。丙戊茶堿PropentofyllineProp

代謝激活藥吡拉西坦PiracetamPiracetam是GABA的衍生物。大量的研究證據(jù)表明，piracetam可直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，促進(jìn)學(xué)習(xí)能力，推遲缺氧性記憶障礙的形成，提高大腦對葡萄糖的利用率和能量儲備，改善大腦功能。臨床報告該品能顯著改善輕、中度AD患者的認(rèn)知能力，但對重度患者無效。也可用于治療腦外傷所致記憶障礙。對于衰老、腦血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的記憶、思維障礙、腦卒中、偏癱等均有一定的療效。代謝激活藥吡拉西坦Piracetam選擇性和優(yōu)點(diǎn)本品對中樞作用選擇性高，僅限于腦功能的改善，優(yōu)點(diǎn)是精神興奮作用弱、無精神藥物的副作用，久用無依賴性?？诜罂煞植嫉饺泶蟛糠纸M織器官，口服后30~40min達(dá)到最大血藥濃度，蛋白結(jié)合率30%左右，t1/2為4~6h易透過血腦屏障。直接經(jīng)腎清除，在26~30h內(nèi)給藥量的90%~98%以原形由尿排出。選擇性和優(yōu)點(diǎn)本品對中樞作用選擇性高，僅限于腦功能吡硫醇Pyritinol

Pyritinol能促進(jìn)大腦攝取葡萄糖和使紊亂的腦糖代謝恢復(fù)正常，增加腦血流量，改善腦電活動，改善腦的功能。正常人服用本品后，腦電圖顯示中樞神經(jīng)激活，注意力集中，明顯提高記憶力。臨床可用于治療老年性癡呆癥以及腦功能障礙如腦損傷后意識障礙、兒童學(xué)習(xí)能力低下等。吡硫醇PyritinolPyritinol能都可喜Duxil本品是一種糖衣片，每片含烯丙哌三嗪（almitrine,I）雙甲磺酸鹽30mg及阿嗎堿(raubasine,ajmalicine,II)10mg。

都可喜Duxil本品是一種糖衣片，每片含烯丙哌【藥理作用及應(yīng)用】

本品能增加大腦組織氧供應(yīng)，有抗缺氧及改善腦代謝和微循環(huán)的作用，可改善皮質(zhì)電活動及精神運(yùn)動表現(xiàn)和行為，增強(qiáng)腦細(xì)胞功能。都可喜Duxil【藥理作用及應(yīng)用】本品能增加大腦組織氧供應(yīng)，有抗缺【藥理作用及應(yīng)用】臨床用于老年人智能障礙（如記憶力喪失、智能降低、注意力及集中力減退）、精神行為障礙（如活動能力減弱、個性改變、情感不穩(wěn)定），亦用于缺血性耳蝸前庭功能障礙。經(jīng)國內(nèi)試用3年多以來，認(rèn)為對腦缺血性頭暈，老年性癡呆有一定療效。本品偶可引起惡心、昏睡感，大量可引起心動過速、低血壓、氣促等；孕婦忌用?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】臨床用于老年人智能障礙（如記憶鹽酸賴氨酸

Lysinehydrochloride供用品一般為鹽酸L-賴氨酸的沖劑或干糖漿。L-賴氨酸是人體8種氨基酸之一，能促進(jìn)人體發(fā)育、增強(qiáng)免疫功能，并有提高中樞神經(jīng)組織功能的作用。臨床上多用于由于賴氨酸缺乏所致發(fā)育不良、食欲不振、低蛋白血癥、衰弱以及腦動脈硬化、老年性癡呆、記憶力減退、各種顱腦損傷等。高血氯、酸中毒及腎功能不全者需慎用。鹽酸賴氨酸

Lysinehydrochloride復(fù)習(xí)思考題簡述L-dopa的作用特點(diǎn)及不良反應(yīng)。試述目前臨床治療帕金森病的藥物分類及作用機(jī)制。托卡朋的特點(diǎn)。試述臨床L-dopa為什么要與carbidopa合用治療帕金森病，有何優(yōu)點(diǎn)？治療阿爾茨海默病藥主要有哪些類型？他克林的作用特點(diǎn)和主要的不良反應(yīng)是什么？多奈哌齊，利凡斯的明，加蘭他敏，石杉堿甲，美曲膦酯與他克林比較有何特點(diǎn)？呫諾美林,美金剛的特點(diǎn)？復(fù)習(xí)思考題簡述L-dopa的作用特點(diǎn)及不良反應(yīng)。第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)（PPTX頁）第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)（PPTX頁）第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件一.帕金森病的病因?qū)W說

多巴胺缺失學(xué)說

PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。

支持證據(jù)：(1)左旋多巴或DA受體激動劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀；(2)破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長期應(yīng)用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。一.帕金森病的病因?qū)W說多巴胺缺失學(xué)說PD帕金森病的病因?qū)W說

乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)在紋狀體和黑質(zhì)水平之間的平衡關(guān)系對于錐體外系控制運(yùn)動功能至關(guān)重要。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。同時尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)起興奮作用。正常時兩種遞質(zhì)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動功能。帕金森病的病因?qū)W說乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)

PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因而導(dǎo)致PD的肌張力增高等癥狀。該學(xué)說不僅能說明以往應(yīng)用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補(bǔ)充腦內(nèi)DA是治療PD的合理途徑。帕金森病的病因?qū)W說PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件第章藥理學(xué)康復(fù)治療學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)(-X張)課件

紋狀體：基底神經(jīng)節(jié)的主要組成部分，包括豆?fàn)詈撕臀矤詈恕６範(fàn)詈擞蓺ず撕蜕n白球組合而成，殼核和尾狀核通過大量條紋狀細(xì)胞橋互相連接，所以得名紋狀體。在中腦被蓋與大腦腳底之間有一大的灰質(zhì)團(tuán)塊是黑質(zhì)，見于中腦全長。黑質(zhì)細(xì)胞富含黑色素，是腦內(nèi)合成多巴胺的主要核團(tuán)。黑質(zhì)主要與端腦的新紋狀體(尾狀核和殼)有往返纖維聯(lián)系。

基底神經(jīng)節(jié)包括尾（狀）核、殼核、蒼白球、丘腦底核、黑質(zhì)和紅核。尾核、殼核和蒼白球統(tǒng)稱紋狀體；其中蒼白球是較古老的部分，稱為舊紋狀體，而尾核和殼核則進(jìn)化較新，稱為新紋狀體。尾核、殼核、蒼白球與丘腦底核、黑質(zhì)在結(jié)構(gòu)與功能上是緊密相聯(lián)系的。其中蒼白球是纖維聯(lián)系的中心，尾核、殼核、丘腦底核、黑質(zhì)均發(fā)出纖維投射到蒼白球，而蒼白球也發(fā)出纖維與丘腦底核、黑質(zhì)相聯(lián)系。紋狀體：基底神經(jīng)節(jié)的主要組成部分，包括豆?fàn)詈撕臀矤詈?。豆?fàn)罴顾杓t色表示為膽堿能神經(jīng)通路具興奮脊髓作用脊髓紅色表示為膽堿能神經(jīng)通路藥物治療與療效評價

目前藥物治療并不能完全治愈該病，但若正確使用可顯著改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)藥理作用機(jī)制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強(qiáng)療效。兩類藥物的治療作用目標(biāo)都在于恢復(fù)DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。藥物治療與療效評價目前藥物治療并不能完二.擬多巴胺藥

左旋多巴Levodopa

是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。二.擬多巴胺藥左旋多巴Levodopa左旋多巴L-芳香族氨基酸脫羧酶多巴胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫羧治療作用在外周脫羧不良反應(yīng)同時服用外周脫羧酶抑制劑左旋多巴L-芳香族氨基酸脫羧酶多巴胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫羧治療作[藥理作用及應(yīng)用]1、治療帕金森病癥狀改善特點(diǎn)：輕癥及年輕患者的療效較重癥及年老衰弱的患者為好；肌肉僵直和運(yùn)動困難的療效較肌肉震顫癥狀為好。[藥理作用及應(yīng)用]1、治療帕金森病癥狀改善特點(diǎn)：輕癥及年輕患口服4～6g/日，療程超過3個月，50%的患者可獲得較好的療效。一般需2～3周才起效，1～6個月以上才獲得最大的療效。臨床的療效與療程正相關(guān)。療程1年以上，75%的患者可獲較好的療效。6%的患者其癥狀可完全消失。口服4～6g/日，療程超過3個月，50%的患者可獲得較好的療因這些藥物有阻斷中樞多巴胺受體的作用。吩噻嗪類抗精神病藥所引起的帕金森綜合征無效。曾用過大量左旋多巴治療的患者，死后紋狀體中多巴胺濃度比未用藥治療者高5～8倍；腦內(nèi)多巴胺濃度與左旋多巴的療效相一致。因這些藥物有阻斷中樞多巴胺受體的作用。吩噻嗪類抗精神病藥所引2、治療肝昏迷能使肝昏迷患者的意識從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍?。不能改善肝功能，故不能根治。治療原理：肝昏迷的偽遞質(zhì)學(xué)說正常機(jī)體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。2、治療肝昏迷能使肝昏迷患者的意識從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍?。不能改善肝功能障礙時，血中苯乙胺和酪胺升高。在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶分別生成苯乙醇胺和羥苯乙胺（鱆胺）（偽遞質(zhì)）。取代正常的遞質(zhì)去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。左旋多巴去甲腎上腺素多巴胺多巴胺β羥化酶多巴脫羧酶肝功能障礙時，血中苯乙胺和酪胺升高。在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶[不良反應(yīng)]

1、胃腸道反應(yīng)治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退等。繼續(xù)用藥可以消失。偶見潰瘍出血或穿孔。治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓；2、心血管反應(yīng)心動過速或心律失常。早期反應(yīng)[不良反應(yīng)]1、胃腸道反應(yīng)治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔患者突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動不能（關(guān)）。1、運(yùn)動過多癥（hyperkinesia）如張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動等。2、開-關(guān)反應(yīng)（現(xiàn)象）（on-offresponse,phenomenon）出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢、狂躁、幻覺、妄想、抑郁等。3、精神障礙長期不良反應(yīng)患者突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動不能（2、抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。[藥物相互作用]1、維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。抗精神病藥引起帕金森綜合征左旋多巴不能對抗。2、抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用藥物相互作用1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用。3.抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，因此不宜與之合用。藥物相互作用1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周卡比多巴（carbidopa）左旋α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑不易通過血腦屏障與左旋多巴合用，僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性，從而減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度?？ū榷喟团c左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%?？ò投喟蛦为?dú)應(yīng)用基本無藥理作用?？ū榷喟停╟arbidopa）左旋α-甲基多巴肼（α-met芐絲肼（benserazide）與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱美多巴（madopar）作用同卡巴多巴芐絲肼（benserazide）與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方作為帕金森病輔助治療藥。司來吉蘭（selegiline）選擇性單胺氧化酶（MAO）B抑制劑降低腦內(nèi)多巴胺代謝而使紋狀體多巴胺增多MAO－B存在腦內(nèi)MAO－A存在外周增強(qiáng)L－dopa的療效。作為帕金森病輔助治療藥。司來吉蘭（selegiline）選擇COMT抑制劑多巴胺L-多巴→3-O-甲基多巴可與L-多巴競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體而影響L-多巴的吸收和進(jìn)入腦組織。3-O-甲基多巴→COMT硝替卡朋(nitecapone)托卡朋(tolcapone)恩他卡朋(entacapone)COMT抑制劑多巴胺L-多巴→3-O-甲基多巴可與L-多巴競托卡朋是唯一能同時抑制外周和中樞COMT的藥物。恩他卡朋僅抑制外周COMT。硝替卡朋不易通過血腦屏障，只抑制外周的COMT。托卡朋是唯一能同時抑制外周和中樞COMT的藥物。溴隱亭Bromocriptine直接激動多巴胺受體，強(qiáng)激動D2,D3,D4，部分激動D1,D5由于其不良反應(yīng)較多，僅適合不能耐受L-DOPA治療的PD患者。小劑量：激動結(jié)節(jié)-漏斗通路D2受體，抑制催乳素和生長激素分泌，治療泌乳閉經(jīng)綜合征和肢端肥大癥。大劑量：激動黑質(zhì)-紋狀體通路D2受體，與L-DOPA合用治療PD，能減少癥狀波動。溴隱亭Bromocriptine直接激動多巴胺受體，強(qiáng)激利舒脲（lisuride）D2類受體激動、D1類受體弱拮抗；激動作用比溴隱亭強(qiáng)1000倍；治療PD的優(yōu)點(diǎn)：改善運(yùn)動功能障礙、減少嚴(yán)重的“開-關(guān)反應(yīng)”和L-DOPA引起的運(yùn)動過多癥。利舒脲（lisuride）D2類受體激動、D1類受體弱拮抗培高利特(pergolide)激動D1類和D2類受體；D2類受體激動作用強(qiáng)于利舒脲；D1類受體激動作用較弱。作用時間長，適用于長期應(yīng)用L-DOPA出現(xiàn)療效減退的病人，可延長“開”的時間。培高利特(pergolide)激動D1類和D2類受體；羅匹尼羅(ropinirole)

普拉克索(pramipexole)非麥角生物堿類新型DA受體激動藥，選擇性激動D2類受體(特別是D2、D3受體)，對D1類受體幾乎沒有作用。相對溴隱亭和培高利特，患者耐受性好，用藥劑量可很快增加，一周以內(nèi)可達(dá)治療濃度。臨床上越來越多地作為PD的早期治療藥物，而不是僅僅作為L-DOPA的輔助藥物。羅匹尼羅(ropinirole)

普拉克索(pramipex阿撲嗎啡(apomorphine)多巴胺受體激動藥，用于治療PD，改善嚴(yán)重的“開-關(guān)反應(yīng)”，長期用藥會引起QT間期延長，腎功能損害和精神癥狀。僅用于其他藥物，如多巴胺激動藥或COMT抑制藥對“開-關(guān)反應(yīng)”無效時。阿撲嗎啡(apomorphine)多巴胺受體激動藥，金剛烷胺（Amantadine）可能通過促使患者黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)殘存的DA能神經(jīng)末梢釋放DA以及減少神經(jīng)元的重?cái)z取而起作用。近年來認(rèn)為與拮抗NMDA受體有關(guān)。

特點(diǎn)：顯效快，持續(xù)時間短，數(shù)天獲最大療效，6-8周逐漸減弱；對肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動障礙緩解作用較強(qiáng)，優(yōu)于抗膽堿藥物，不及L-DOPA。長期應(yīng)用可出現(xiàn)兩下肢網(wǎng)狀青斑。金剛烷胺（Amantadine）可能通過促使患者黑三.中樞抗膽堿藥

在L-dopa問世前的一個多世紀(jì)時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要地位。但是，抗膽堿藥對輕癥患者、由于副作用或禁忌癥不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效的患者仍然非常有效。此外，抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善。抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效。三.中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個多世苯海索(Benzhexol,安坦artane）

通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動障礙和肌肉強(qiáng)直。對僵直及運(yùn)動遲緩的療效較差。對外周抗膽堿作用為阿托品的1／3～1／10，不良反應(yīng)與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對PD療效不明顯，現(xiàn)已少用。苯海索(Benzhexol,安坦artane）苯扎托品Benzatropine

（芐托品，Benztropine）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮質(zhì)運(yùn)動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副反應(yīng)輕。苯扎托品Benzatropine

（芐托品，Benztro第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥主要病理特征是大腦萎縮（海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失）、細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥主要病理特征是大腦萎縮（海馬和前

至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥物，因此對AD的治療一直是臨床的一個十分棘手的問題。人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對象。至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥主要治療藥物：一、膽堿酯酶（AChE）抑制劑二、M受體激動藥三、NMDA受體非競爭性拮抗藥四、神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強(qiáng)藥五、代謝激活藥主要治療藥物：一、膽堿酯酶（AChE）抑制劑一、AChE抑制劑他克林Tacrine

可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。高度脂溶性，極易透過血腦屏障。一、AChE抑制劑他克林Tacrine高度脂溶性，極易

Tacrine既可抑制血漿中的AChE，又可抑制組織的AChE。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對毒蕈堿型受體的親和力是對煙堿型受體親和力的100倍。此外，還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。作用及作用特點(diǎn)Tacrine既可抑制血漿中的AChE，又可抑制作用機(jī)制研究

目前認(rèn)為tacrine促進(jìn)ACh釋放可能是通過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者用tacrine治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長抑素的濃度升高。推測tacrine部分或間接地通過多巴胺能、5-HT能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。

因此，tacrine對AD患者的治療作用機(jī)制是多方面共同作用的結(jié)果。作用機(jī)制研究目前認(rèn)為tacrine促進(jìn)ACh釋放主要不良反應(yīng)肝毒性尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復(fù)。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復(fù)正常。

其他尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。主要不良反應(yīng)肝毒性尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，多數(shù)多奈哌齊（Donepezil）

第二代中樞AChE可逆性抑制劑，增加腦內(nèi)Ach含量，加強(qiáng)腦細(xì)胞功能。與他克林相比，對中樞AChE有更高的選擇性和專屬性，對丁酰膽堿酯酶無作用。半衰期較長，約70小時，每天服用1次。肝毒性及外周抗膽堿副作用較他克林輕。多奈哌齊（Donepezil）第二代中樞AChE可利凡斯的明

(rivastigmine，卡巴拉汀)第二代AChE抑制藥，選擇性抑制大鼠大腦皮層和海馬中的AChE活性，對紋狀體、腦橋以及心臟的AChE活性抑制很小。可改善AD患者膽堿能神經(jīng)介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，提高認(rèn)知能力，如記憶力、注意力和方位感。具有安全、耐受性好、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)。無外周活性，尤其適用于伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者。利凡斯的明

(rivastigmine，卡巴拉汀)第二代AC加蘭他敏Galantamine

第二代AChE抑制藥，對神經(jīng)元中的AChE有高度選擇性（抑制神經(jīng)元中AChE的能力比抑制血液中丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是AChE競爭性抑制藥）。主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。

目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物。加蘭他敏Galantamine第二代AChE抑石杉堿甲

（HuperzineA，哈伯因）是中國學(xué)者從天然植物中提取的一種生物堿；強(qiáng)效可逆性膽堿酯酶抑制劑。具有顯著改善記憶和認(rèn)知功能的作用，藥理與臨床研究均表明，明顯優(yōu)于國外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。石杉堿甲

（HuperzineA，哈伯因）是中美曲膦酯

(metrifonate，敵百蟲）第一個AChE抑制藥，原用作殺蟲劑，20世紀(jì)80年代試用于治療AD；目前用于AD治療的惟一以無活性前藥形式存在的AChE抑制藥，服用數(shù)小時后轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮持久的療效；還能顯著提高大鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素濃度，易化記憶過程，能同時改善AD患者的行為和認(rèn)知功能；主要用于輕、中度AD。美曲膦酯

(metrifonate，敵百蟲）第一個AChE抑Exelon（rivastigminetartrate）新型AChE抑制劑。選擇性抑制大腦皮質(zhì)和海馬中的AChE，對紋狀體、腦橋/髓質(zhì)以及心臟中的AChE活性抑制效應(yīng)很弱。具有安全、耐受性好、幾無毒性等優(yōu)點(diǎn)，且無外周活性，對伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者具有獨(dú)特的療效。改善認(rèn)知能力的效果顯著，如記憶力、注意力和方位感的改善。本品是目前該類藥中唯一對日常生活中的認(rèn)知行動及綜合能力有顯著療效的AChE抑制劑。Exelon（rivastigminetartrate）二、M受體激動藥

呫諾美林Xanomeline

目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動劑之一，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱；皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高；服藥后，AD患者的認(rèn)知功能和動作行為有明顯改善。因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷治療。擬改經(jīng)皮給藥。二、M受體激動藥呫諾美林Xanomeline三、NMDA受體非競爭性拮抗藥美金剛(memantine，美金剛胺)

使用依賴性的NMDA受體非競爭性拮抗藥；與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。當(dāng)谷氨酸以病理量釋放時，美金剛可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當(dāng)谷氨酸釋放過少時，美金剛可改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞。第一個用于治療晚期AD的NMDA受體非競爭性拮抗藥，與AChE抑制藥同時使用效果更好。三、NMDA受體非競爭性拮抗藥美金剛(memantine，美RU35926Milameline本品是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體激動劑。與其他毒蕈堿受體激動劑相比，本品對M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對毒蕈堿受體有親和力。臨床劑量不引起外周膽堿能不良反應(yīng)，能提高認(rèn)知能力和中樞膽堿活性?；颊呖诜酒?2mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。不良反應(yīng)有出汗、流涎、惡心