偏頭痛病理生理課件

Draft偏頭痛的病理生理?xiàng)顣蕴K中南大學(xué)湘雅醫(yī)院Draft偏頭痛的病理生理?xiàng)顣蕴K目錄偏頭痛概況及誘因偏頭痛的遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)目錄偏頭痛概況及誘因什么是偏頭痛？

慢性發(fā)作性疾病多種發(fā)病機(jī)制和復(fù)雜的病理生理發(fā)作期

頭痛伴隨癥狀功能致殘發(fā)作間期

再發(fā)的恒定誘因焦慮腦功能改變,如感覺(jué)遲鈍或超敏傷（害）感閾下降BigalMEetal.Neurology.2008;71:848–855;BrandesJL.Headache.

2008;48:430–441;CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270;HautSRetal.LancetNeurol.2006;5:148–157;LovatiCetal.Headache.

2008;48:272–277;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.皮質(zhì)事件腦干神經(jīng)肽類(lèi)三叉神經(jīng)節(jié)腦膜和其他外周結(jié)構(gòu)三叉神經(jīng)脊束尾核什么是偏頭痛？

慢性發(fā)作性疾病發(fā)作期BigalMEet偏頭痛發(fā)作的癥候譜：CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.頭痛頭痛后期時(shí)間頭痛前期中度輕度重度前驅(qū)期情緒改變疲勞認(rèn)知改變肌肉疼痛食物渴求完全可逆神經(jīng)功能改變:視覺(jué)、軀體感覺(jué)先兆期頭部鈍痛鼻塞肌肉疼痛頭痛早期單側(cè)搏動(dòng)樣惡心，嘔吐畏光，畏聲，懼嗅失能頭痛晚期疲乏認(rèn)知改變肌肉疼痛頭痛后期偏頭痛發(fā)作的癥候譜：CadyRetal.Headac偏頭痛頭痛:并非總是逐漸加重CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.

LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.頭痛期頭痛后期時(shí)間頭痛前期嚴(yán)重單側(cè)搏動(dòng)樣惡心嘔吐畏光畏聲嚴(yán)重頭痛偏頭痛頭痛:并非總是逐漸加重CadyRetal.He偏頭痛誘因：提示神經(jīng)起源偏頭痛易感者正常生活事件誘發(fā)或伴隨易感者的發(fā)作CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;KelmanL.Cephalalgia.2007;27:394–402;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398.脫水飲食

環(huán)境刺激女性雌激素水平改變壓力饑餓

睡眠障礙偏頭痛誘因：提示神經(jīng)起源CoppolaGetal.C多數(shù)癥狀具有神經(jīng)起源CadyRetal.Headache.2002;42:204–216;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.疲勞認(rèn)知障礙感覺(jué)過(guò)敏

飲食沖動(dòng)頭痛后期疲勞厭食飲食沖動(dòng)認(rèn)知障礙情緒改變感覺(jué)過(guò)敏前驅(qū)期頭痛惡心和嘔吐

畏光畏聲懼嗅頭痛期暗點(diǎn)閃光暗點(diǎn)感覺(jué)異常無(wú)力眩暈先兆多數(shù)癥狀具有神經(jīng)起源CadyRetal.Headac

偏頭痛的遺傳基礎(chǔ)

偏頭痛概況及誘因偏頭痛的遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)

偏頭痛的遺傳基礎(chǔ)

偏頭痛概況及誘因StewartWFetal.Neurology.2006;66:344–348;RussellMBetal.Neurology.1993:43:1369–73.流行病學(xué)：部分偏頭痛患者具有遺傳基礎(chǔ)與雙卵雙生相比，偏頭痛更多見(jiàn)于單卵雙生偏頭痛先證者一級(jí)親屬的發(fā)病率增高

家族聚集(%)StewartWFetal.Neurology.2已確定部分偏頭痛亞型基因

FHM:偏頭痛罕見(jiàn)的遺傳類(lèi)型常染色體顯性遺傳PietrobonD.Neurotherapeutics.2007;4:274–284.

Sanchez-del-RioMetal.CurrOpinNeurol.2006;19:294–298.基因蛋白結(jié)果FHM-1CACNA1AP/QCa2+

通道↑突觸前Ca2+FHM-2ATP1A2Na+/K+-ATPase↓K+and谷氨酸鹽清除率FHM-3SCN1ANa+通道持續(xù)Na+內(nèi)流已確定部分偏頭痛亞型基因

FHM:偏頭痛罕見(jiàn)的遺傳類(lèi)型基因偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)

偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)

偏頭痛概況及誘因血管源學(xué)說(shuō)

RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.偏頭痛是由于原發(fā)性腦血管功能障礙引起偏頭痛多呈現(xiàn)為與脈搏一致的搏動(dòng)樣頭痛血管性頭痛？血管源學(xué)說(shuō)

RayBS,WolffHG.ArchS血管源學(xué)說(shuō)

“血管性頭痛”是醫(yī)師對(duì)門(mén)診原發(fā)性頭痛病人作出的最多的一種診斷。1988年后，國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)(IHS)就推薦不再使用將偏頭痛診斷為“血管性頭痛”、“神經(jīng)性頭痛”或“血管神經(jīng)性頭痛”。血管源學(xué)說(shuō)

“血管性頭痛”是醫(yī)師對(duì)門(mén)診原發(fā)性頭痛病人作出的最血管源學(xué)說(shuō)

血管源學(xué)說(shuō)

血管源學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)炎癥

血管源學(xué)說(shuō):

偏頭痛是一種血管性頭痛誘因腦血管收縮血管反應(yīng)性擴(kuò)張先兆頭痛畏光畏聲惡心/嘔吐前驅(qū)期癥狀(?)局部腦血流下降(?)(?)(?)激活血管周?chē)杏X(jué)神經(jīng)RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.神經(jīng)炎癥

血管源學(xué)說(shuō):

偏頭痛是一種血管性頭痛誘因腦血管收

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：原發(fā)因素存在于腦部腦功能失調(diào)

背側(cè)橋腦活化CSD=皮層擴(kuò)散抑制.PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.

RightimagereproducedwithpermissionfromAfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.腦過(guò)度興奮?

CSD起源于視覺(jué)皮層

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：原發(fā)因素存在于腦部腦功能失調(diào)

背側(cè)橋腦HadjikhaniNetal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687;Pietrobon.DNeuroscientist.2005;11:373–386.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：皮層擴(kuò)散抑制皮層神經(jīng)元強(qiáng)烈的活動(dòng)波隨后被神經(jīng)元抑制速度:2-3mm/min可能是視覺(jué)先兆的基礎(chǔ)發(fā)生于臨床上的皮質(zhì)靜區(qū)?無(wú)先兆偏頭痛HadjikhaniNetal.ProcNatl

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：

CSD皮層神經(jīng)元強(qiáng)烈的活動(dòng)波↑rCBF隨后被神經(jīng)元抑制

↓rCBF常與頭痛發(fā)作同時(shí)發(fā)生速度:2-3mm/min可能是視覺(jué)先兆的基礎(chǔ)發(fā)生于臨床上的皮質(zhì)靜區(qū)?無(wú)先兆偏頭痛AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687-4692.Copyright2001NationalAcademyofSciences,U.S.A.GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257–386;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–270.時(shí)間(s)血氧

1min枕葉皮質(zhì)

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：CSD皮層神經(jīng)元強(qiáng)烈的活動(dòng)波Adapted神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：CSD激活三叉血管系統(tǒng)CSD在皮層擴(kuò)散H+,K+和其他物質(zhì),包括AAandNO,釋放在皮層向局部血管彌散及血管周?chē)嫔窠?jīng)末梢去極化激活的三叉神經(jīng)系統(tǒng)→激活腦干三叉神經(jīng)脊束核尾端→疼痛易感TG側(cè)枝軸突釋放促炎癥肽類(lèi)到腦膜及血管局部炎癥反應(yīng)→更加疼痛?AdaptedwithpermissionfromIadecolaC.NatMed.2002;8:110–112;

BolayHetal.NatMed.2002;8:136–142.K+AAH+NOCSD腦膜皮層三叉神經(jīng)節(jié)三叉神經(jīng)脊束尾核疼痛神經(jīng)炎癥偏頭痛是一種神經(jīng)血管性頭痛神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：CSD激活三叉血管系統(tǒng)CSD在皮層擴(kuò)散Adapt

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào)PAG=導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì);CGRP=降鈣素基因相關(guān)肽.GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)三叉神經(jīng)脊束尾核腦部突觸5-HT1D受體

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào)PAG=導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào):

外周感覺(jué)傳入過(guò)濾缺損與早期痛覺(jué)狀態(tài)有關(guān)

(1)引起外周和中樞感覺(jué)傳入過(guò)濾缺損

(2)不能抑制三叉神經(jīng)脊束核尾端三叉神經(jīng)自主反射可充當(dāng)前饋系統(tǒng)，引起外周血管擴(kuò)張

(3)GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14.ImageadaptedwithpermissionfromPietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;硬腦膜血管軟腦膜血管至丘腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)VIP

NO

AChCGRP

P物質(zhì)三叉神經(jīng)節(jié)涎核中縫背核三叉神經(jīng)脊束尾核藍(lán)斑蝶腭神經(jīng)節(jié)疼痛神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào):

外周感覺(jué)傳入過(guò)濾缺損與早期痛覺(jué)狀神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：偏頭痛發(fā)作期

導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)被激活ReproducedwithpermissionfromWeillerCetal.NatMed.1995;1:658–660.-25mm-23mm-20mm-18mm-16mm-14mm-11mm-9mm神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：偏頭痛發(fā)作期

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào)腦干核團(tuán)功能失調(diào)可能促進(jìn)中樞三叉神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮ReproducedwithpermissionfromBahraAetal.

Lancet.2001;357:1016-1017.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào)腦干核團(tuán)功能失調(diào)可能促進(jìn)中樞三叉神神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：

偏頭痛是一種涉及感覺(jué)敏感性的發(fā)作性疾病其基礎(chǔ)可能是中樞不正常處理正常信號(hào)三叉神經(jīng)自主反射可促進(jìn)急性發(fā)作，但偏頭痛的根本問(wèn)題在腦中央后回上行通路丘腦A-δ脊髓CGoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：偏頭痛是一種涉及感覺(jué)敏感性的發(fā)作性疾病中央后回神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：盡管一直爭(zhēng)論CSD是否引起疼痛……CSD的確發(fā)生了，并被認(rèn)為是偏頭痛先兆的基礎(chǔ)HadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687–4692.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：盡管一直爭(zhēng)論CSD是否引起疼痛……CSD的確發(fā)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：盡管爭(zhēng)論腦干功能失調(diào)是否是偏頭痛的主要問(wèn)題…GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;MayAetal.CurrOpinNeurol.2007;20:306–309;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.AfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.…已有記錄腦干功能失調(diào)可引起早期痛覺(jué)狀態(tài)三叉神經(jīng)脊束尾核三叉神經(jīng)節(jié)導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)疼痛神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：盡管爭(zhēng)論腦干功能失調(diào)是否是偏頭痛的主要問(wèn)題…GoGoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257-270;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;MoultonEAetal.PLoSONE.2008;3:e3799;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;StorerRJetal.BrJPharmacol.2004;142:1171–1181.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦的突觸丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層(C)

腦動(dòng)脈腦內(nèi)異常處理的信息（所有的傷害感受和感覺(jué)信息）

(A)…TNC促進(jìn)三叉神經(jīng)信號(hào)（疼痛）傳遞

(B)TGS激活可引起血管擴(kuò)張，可能伴有水腫和

(C)腦干導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)(A)(B)三叉神經(jīng)尾側(cè)核三叉神經(jīng)GoadsbyPJetal.NEnglJMed偏頭痛的外周事件偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)偏頭痛的外周事件偏頭痛概況及誘因丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)三叉神經(jīng)三叉神經(jīng)脊束尾核硬腦膜LongoniMetal.NeurolSci.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16–S20.偏頭痛的外周事件：神經(jīng)源性炎癥腦干5-HT1D受體5-HT1B受體(D)硬腦膜丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)三叉神經(jīng)三叉神經(jīng)脊束尾核硬腦

腦膜血管擴(kuò)張:

三叉神經(jīng)末梢釋放血管活性神經(jīng)肽BrainSDetal.Nature.1985;313:54-56;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;McCullochJetal.ProcNatlAcadSciUSA.1986;83:5731–5735;MoskowitzMA.NeurolClin.1990;8:801–815.CGRPP物質(zhì)

NO傷害性感受器5-HT1D受體5-HT1B受體激活的神經(jīng)末梢釋放CGRP，P物質(zhì)，NO引起

血管擴(kuò)張血漿蛋白外滲

腦膜血管擴(kuò)張:

三叉神經(jīng)末梢釋放血管活性神經(jīng)肽Brain炎癥應(yīng)答：

形成神經(jīng)源性炎癥EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44;LevyDetal.Headache.2006;46(suppl1):S13–S16;LevyDetal.Pain.2007;130:166–176;LongoniMetal.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16-S20;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;TheoharidesTCetal.BrainRes

Rev.2005;49:65–78.傷害性感受器降鈣素基因相關(guān)蛋白P物質(zhì)NO肥大細(xì)胞可以開(kāi)始炎癥應(yīng)答可以致敏疼痛感受器肥大細(xì)胞脫顆粒組胺5-羥色胺炎性物質(zhì)TNF-a,IL-1,IL-65-HT1D受體炎癥應(yīng)答：

形成神經(jīng)源性炎癥EdvinssonLeta偏頭痛的外周事件:

副交感神經(jīng)激活A(yù)daptedwithpermissionfromGoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4(5):386–398.TNC自身的激活也可通過(guò)源于SSN通路引起腦膜血管的舒張,(E)疼痛是由TNC(三叉神經(jīng)脊束尾核)向更高級(jí)投射的纖維介導(dǎo)EF三叉神經(jīng)脊束尾核腦膜SSN三叉神經(jīng)節(jié)SPG偏頭痛的外周事件:副交感神經(jīng)激活A(yù)daptedwith敏化與偏頭痛偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)敏化與偏頭痛偏頭痛概況及誘因敏化和偏頭痛腦干功能障礙疼痛三叉神經(jīng)脊束尾核激活中樞致敏腦膜神經(jīng)節(jié)三叉神經(jīng)脊束尾核三叉神經(jīng)系統(tǒng)激活外周致敏DodickDetal.Headache.2006;46(suppl4):S182–S191;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.CSD敏化和偏頭痛腦干功能障礙疼痛三叉神經(jīng)脊束尾核激活中樞致敏腦膜引起高級(jí)神經(jīng)元致敏

慢性偏頭痛危險(xiǎn)因素?皮膚異常疼痛發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)中樞致敏

三叉神經(jīng)脊束尾核神經(jīng)元過(guò)度興奮可能由于

CGRPCa2+

谷氨酸鹽(NMDA)敏化和偏頭痛NMDA=N-甲基-D-天冬氨酸.BigalMEetal.Neurology.2008:70:1525–1533;BuldyrevIetal.JNeurochem.2006:99:1338–1350;DodickDetal.Headache.2006:46(suppl4):S182–S191;PietrobonD.Neuroscientist.2005:11:373–386.腦干功能障礙外周致敏CSD引起高級(jí)神經(jīng)元致敏皮膚異常疼痛發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)中樞致敏

三叉血管舒張/

神經(jīng)炎癥

偏頭痛：一種神經(jīng)血管功能紊亂性疾病皮層過(guò)度興奮腦干功能失調(diào)TNC=三叉神經(jīng)脊束尾核;CSD=皮層擴(kuò)散抑制;TGS=三叉神經(jīng)系統(tǒng).CSDTNC激活(?)TGS激活(?)先兆遺傳易感性疼痛的持久誘因頭痛畏光畏聲惡心/嘔吐癥狀持續(xù)致敏前驅(qū)期癥狀下丘腦功能失調(diào)(?)PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398。

血管舒張/

神經(jīng)炎癥

偏頭痛：一種神經(jīng)血管功能紊亂性疾病皮痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)偏頭痛概況及誘因5-HT受體7種亞型：5-HT1A,1B,1D,1F5-HT2A,2B,2C5-HT

35-HT45-HT5A,5B5-HT65-HT7ArchNeurol2002;59:1084-10885-HT受體7種亞型：ArchNeurol2002;55-HT1B/1D受體在腦部的分布

ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層腦動(dòng)脈腦干三叉神經(jīng)尾側(cè)核5-HT1D受體5-HT1D受體5-HT1B受體5-HT1B/1D受體在腦部的分布

ArchNeurol中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號(hào)的調(diào)節(jié)藍(lán)斑腦干三叉神經(jīng)節(jié)導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)疼痛丘腦5-HT1D受體ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.三叉神經(jīng)脊束尾核5-HT1D受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號(hào)的調(diào)節(jié)藍(lán)斑腦干三叉神經(jīng)節(jié)導(dǎo)水管疼痛丘腦5丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層三叉神經(jīng)硬腦膜三叉神經(jīng)脊束尾核腦干5-HT1B/1D受體參與外周痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)傷害性感受器5-HT1D受體5-HT1B受體ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.5-HT1D受體5-HT1B受體丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層三叉神經(jīng)硬腦膜三叉神經(jīng)脊束尾核腦干5-HT5-HT1B/1D受體在偏頭痛中的作用5-HT1B1D受體參與偏頭痛病理生理機(jī)制的許多環(huán)節(jié)中樞作用調(diào)節(jié)痛覺(jué)信號(hào)向三叉神經(jīng)尾側(cè)核突觸傳遞

外周作用抑制神經(jīng)源性炎癥血管舒張12丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層腦動(dòng)脈腦干三叉神經(jīng)尾側(cè)核5-HT1D受體5-HT1D受體5-HT1B受體ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.5-HT1B/1D受體在偏頭痛中的作用5-HT1B1D受體參偏頭痛：一種神經(jīng)血管功能紊亂性疾病偏頭痛：THANKYOU~THANKYOU~Draft偏頭痛的病理生理?xiàng)顣蕴K中南大學(xué)湘雅醫(yī)院Draft偏頭痛的病理生理?xiàng)顣蕴K目錄偏頭痛概況及誘因偏頭痛的遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)目錄偏頭痛概況及誘因什么是偏頭痛？

慢性發(fā)作性疾病多種發(fā)病機(jī)制和復(fù)雜的病理生理發(fā)作期

頭痛伴隨癥狀功能致殘發(fā)作間期

再發(fā)的恒定誘因焦慮腦功能改變,如感覺(jué)遲鈍或超敏傷（害）感閾下降BigalMEetal.Neurology.2008;71:848–855;BrandesJL.Headache.

2008;48:430–441;CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270;HautSRetal.LancetNeurol.2006;5:148–157;LovatiCetal.Headache.

2008;48:272–277;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.皮質(zhì)事件腦干神經(jīng)肽類(lèi)三叉神經(jīng)節(jié)腦膜和其他外周結(jié)構(gòu)三叉神經(jīng)脊束尾核什么是偏頭痛？

慢性發(fā)作性疾病發(fā)作期BigalMEet偏頭痛發(fā)作的癥候譜：CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.頭痛頭痛后期時(shí)間頭痛前期中度輕度重度前驅(qū)期情緒改變疲勞認(rèn)知改變肌肉疼痛食物渴求完全可逆神經(jīng)功能改變:視覺(jué)、軀體感覺(jué)先兆期頭部鈍痛鼻塞肌肉疼痛頭痛早期單側(cè)搏動(dòng)樣惡心，嘔吐畏光，畏聲，懼嗅失能頭痛晚期疲乏認(rèn)知改變肌肉疼痛頭痛后期偏頭痛發(fā)作的癥候譜：CadyRetal.Headac偏頭痛頭痛:并非總是逐漸加重CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.

LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.頭痛期頭痛后期時(shí)間頭痛前期嚴(yán)重單側(cè)搏動(dòng)樣惡心嘔吐畏光畏聲嚴(yán)重頭痛偏頭痛頭痛:并非總是逐漸加重CadyRetal.He偏頭痛誘因：提示神經(jīng)起源偏頭痛易感者正常生活事件誘發(fā)或伴隨易感者的發(fā)作CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;KelmanL.Cephalalgia.2007;27:394–402;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398.脫水飲食

環(huán)境刺激女性雌激素水平改變壓力饑餓

睡眠障礙偏頭痛誘因：提示神經(jīng)起源CoppolaGetal.C多數(shù)癥狀具有神經(jīng)起源CadyRetal.Headache.2002;42:204–216;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.疲勞認(rèn)知障礙感覺(jué)過(guò)敏

飲食沖動(dòng)頭痛后期疲勞厭食飲食沖動(dòng)認(rèn)知障礙情緒改變感覺(jué)過(guò)敏前驅(qū)期頭痛惡心和嘔吐

畏光畏聲懼嗅頭痛期暗點(diǎn)閃光暗點(diǎn)感覺(jué)異常無(wú)力眩暈先兆多數(shù)癥狀具有神經(jīng)起源CadyRetal.Headac

偏頭痛的遺傳基礎(chǔ)

偏頭痛概況及誘因偏頭痛的遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)

偏頭痛的遺傳基礎(chǔ)

偏頭痛概況及誘因StewartWFetal.Neurology.2006;66:344–348;RussellMBetal.Neurology.1993:43:1369–73.流行病學(xué)：部分偏頭痛患者具有遺傳基礎(chǔ)與雙卵雙生相比，偏頭痛更多見(jiàn)于單卵雙生偏頭痛先證者一級(jí)親屬的發(fā)病率增高

家族聚集(%)StewartWFetal.Neurology.2已確定部分偏頭痛亞型基因

FHM:偏頭痛罕見(jiàn)的遺傳類(lèi)型常染色體顯性遺傳PietrobonD.Neurotherapeutics.2007;4:274–284.

Sanchez-del-RioMetal.CurrOpinNeurol.2006;19:294–298.基因蛋白結(jié)果FHM-1CACNA1AP/QCa2+

通道↑突觸前Ca2+FHM-2ATP1A2Na+/K+-ATPase↓K+and谷氨酸鹽清除率FHM-3SCN1ANa+通道持續(xù)Na+內(nèi)流已確定部分偏頭痛亞型基因

FHM:偏頭痛罕見(jiàn)的遺傳類(lèi)型基因偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)

偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)

偏頭痛概況及誘因血管源學(xué)說(shuō)

RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.偏頭痛是由于原發(fā)性腦血管功能障礙引起偏頭痛多呈現(xiàn)為與脈搏一致的搏動(dòng)樣頭痛血管性頭痛？血管源學(xué)說(shuō)

RayBS,WolffHG.ArchS血管源學(xué)說(shuō)

“血管性頭痛”是醫(yī)師對(duì)門(mén)診原發(fā)性頭痛病人作出的最多的一種診斷。1988年后，國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)(IHS)就推薦不再使用將偏頭痛診斷為“血管性頭痛”、“神經(jīng)性頭痛”或“血管神經(jīng)性頭痛”。血管源學(xué)說(shuō)

“血管性頭痛”是醫(yī)師對(duì)門(mén)診原發(fā)性頭痛病人作出的最血管源學(xué)說(shuō)

血管源學(xué)說(shuō)

血管源學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)炎癥

血管源學(xué)說(shuō):

偏頭痛是一種血管性頭痛誘因腦血管收縮血管反應(yīng)性擴(kuò)張先兆頭痛畏光畏聲惡心/嘔吐前驅(qū)期癥狀(?)局部腦血流下降(?)(?)(?)激活血管周?chē)杏X(jué)神經(jīng)RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.神經(jīng)炎癥

血管源學(xué)說(shuō):

偏頭痛是一種血管性頭痛誘因腦血管收

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：原發(fā)因素存在于腦部腦功能失調(diào)

背側(cè)橋腦活化CSD=皮層擴(kuò)散抑制.PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.

RightimagereproducedwithpermissionfromAfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.腦過(guò)度興奮?

CSD起源于視覺(jué)皮層

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：原發(fā)因素存在于腦部腦功能失調(diào)

背側(cè)橋腦HadjikhaniNetal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687;Pietrobon.DNeuroscientist.2005;11:373–386.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：皮層擴(kuò)散抑制皮層神經(jīng)元強(qiáng)烈的活動(dòng)波隨后被神經(jīng)元抑制速度:2-3mm/min可能是視覺(jué)先兆的基礎(chǔ)發(fā)生于臨床上的皮質(zhì)靜區(qū)?無(wú)先兆偏頭痛HadjikhaniNetal.ProcNatl

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：

CSD皮層神經(jīng)元強(qiáng)烈的活動(dòng)波↑rCBF隨后被神經(jīng)元抑制

↓rCBF常與頭痛發(fā)作同時(shí)發(fā)生速度:2-3mm/min可能是視覺(jué)先兆的基礎(chǔ)發(fā)生于臨床上的皮質(zhì)靜區(qū)?無(wú)先兆偏頭痛AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687-4692.Copyright2001NationalAcademyofSciences,U.S.A.GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257–386;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–270.時(shí)間(s)血氧

1min枕葉皮質(zhì)

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：CSD皮層神經(jīng)元強(qiáng)烈的活動(dòng)波Adapted神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：CSD激活三叉血管系統(tǒng)CSD在皮層擴(kuò)散H+,K+和其他物質(zhì),包括AAandNO,釋放在皮層向局部血管彌散及血管周?chē)嫔窠?jīng)末梢去極化激活的三叉神經(jīng)系統(tǒng)→激活腦干三叉神經(jīng)脊束核尾端→疼痛易感TG側(cè)枝軸突釋放促炎癥肽類(lèi)到腦膜及血管局部炎癥反應(yīng)→更加疼痛?AdaptedwithpermissionfromIadecolaC.NatMed.2002;8:110–112;

BolayHetal.NatMed.2002;8:136–142.K+AAH+NOCSD腦膜皮層三叉神經(jīng)節(jié)三叉神經(jīng)脊束尾核疼痛神經(jīng)炎癥偏頭痛是一種神經(jīng)血管性頭痛神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：CSD激活三叉血管系統(tǒng)CSD在皮層擴(kuò)散Adapt

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào)PAG=導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì);CGRP=降鈣素基因相關(guān)肽.GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)三叉神經(jīng)脊束尾核腦部突觸5-HT1D受體

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào)PAG=導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào):

外周感覺(jué)傳入過(guò)濾缺損與早期痛覺(jué)狀態(tài)有關(guān)

(1)引起外周和中樞感覺(jué)傳入過(guò)濾缺損

(2)不能抑制三叉神經(jīng)脊束核尾端三叉神經(jīng)自主反射可充當(dāng)前饋系統(tǒng)，引起外周血管擴(kuò)張

(3)GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14.ImageadaptedwithpermissionfromPietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;硬腦膜血管軟腦膜血管至丘腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)VIP

NO

AChCGRP

P物質(zhì)三叉神經(jīng)節(jié)涎核中縫背核三叉神經(jīng)脊束尾核藍(lán)斑蝶腭神經(jīng)節(jié)疼痛神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào):

外周感覺(jué)傳入過(guò)濾缺損與早期痛覺(jué)狀神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：偏頭痛發(fā)作期

導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)被激活ReproducedwithpermissionfromWeillerCetal.NatMed.1995;1:658–660.-25mm-23mm-20mm-18mm-16mm-14mm-11mm-9mm神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：偏頭痛發(fā)作期

神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào)腦干核團(tuán)功能失調(diào)可能促進(jìn)中樞三叉神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮ReproducedwithpermissionfromBahraAetal.

Lancet.2001;357:1016-1017.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦干功能失調(diào)腦干核團(tuán)功能失調(diào)可能促進(jìn)中樞三叉神神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：

偏頭痛是一種涉及感覺(jué)敏感性的發(fā)作性疾病其基礎(chǔ)可能是中樞不正常處理正常信號(hào)三叉神經(jīng)自主反射可促進(jìn)急性發(fā)作，但偏頭痛的根本問(wèn)題在腦中央后回上行通路丘腦A-δ脊髓CGoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：偏頭痛是一種涉及感覺(jué)敏感性的發(fā)作性疾病中央后回神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：盡管一直爭(zhēng)論CSD是否引起疼痛……CSD的確發(fā)生了，并被認(rèn)為是偏頭痛先兆的基礎(chǔ)HadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687–4692.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：盡管一直爭(zhēng)論CSD是否引起疼痛……CSD的確發(fā)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：盡管爭(zhēng)論腦干功能失調(diào)是否是偏頭痛的主要問(wèn)題…GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;MayAetal.CurrOpinNeurol.2007;20:306–309;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.AfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.…已有記錄腦干功能失調(diào)可引起早期痛覺(jué)狀態(tài)三叉神經(jīng)脊束尾核三叉神經(jīng)節(jié)導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)疼痛神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：盡管爭(zhēng)論腦干功能失調(diào)是否是偏頭痛的主要問(wèn)題…GoGoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257-270;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;MoultonEAetal.PLoSONE.2008;3:e3799;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;StorerRJetal.BrJPharmacol.2004;142:1171–1181.神經(jīng)源學(xué)說(shuō)：腦的突觸丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層(C)

腦動(dòng)脈腦內(nèi)異常處理的信息（所有的傷害感受和感覺(jué)信息）

(A)…TNC促進(jìn)三叉神經(jīng)信號(hào)（疼痛）傳遞

(B)TGS激活可引起血管擴(kuò)張，可能伴有水腫和

(C)腦干導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)(A)(B)三叉神經(jīng)尾側(cè)核三叉神經(jīng)GoadsbyPJetal.NEnglJMed偏頭痛的外周事件偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)偏頭痛的外周事件偏頭痛概況及誘因丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)三叉神經(jīng)三叉神經(jīng)脊束尾核硬腦膜LongoniMetal.NeurolSci.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16–S20.偏頭痛的外周事件：神經(jīng)源性炎癥腦干5-HT1D受體5-HT1B受體(D)硬腦膜丘腦三叉神經(jīng)節(jié)皮層導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)三叉神經(jīng)三叉神經(jīng)脊束尾核硬腦

腦膜血管擴(kuò)張:

三叉神經(jīng)末梢釋放血管活性神經(jīng)肽BrainSDetal.Nature.1985;313:54-56;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;McCullochJetal.ProcNatlAcadSciUSA.1986;83:5731–5735;MoskowitzMA.NeurolClin.1990;8:801–815.CGRPP物質(zhì)

NO傷害性感受器5-HT1D受體5-HT1B受體激活的神經(jīng)末梢釋放CGRP，P物質(zhì)，NO引起

血管擴(kuò)張血漿蛋白外滲

腦膜血管擴(kuò)張:

三叉神經(jīng)末梢釋放血管活性神經(jīng)肽Brain炎癥應(yīng)答：

形成神經(jīng)源性炎癥EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44;LevyDetal.Headache.2006;46(suppl1):S13–S16;LevyDetal.Pain.2007;130:166–176;LongoniMetal.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16-S20;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;TheoharidesTCetal.BrainRes

Rev.2005;49:65–78.傷害性感受器降鈣素基因相關(guān)蛋白P物質(zhì)NO肥大細(xì)胞可以開(kāi)始炎癥應(yīng)答可以致敏疼痛感受器肥大細(xì)胞脫顆粒組胺5-羥色胺炎性物質(zhì)TNF-a,IL-1,IL-65-HT1D受體炎癥應(yīng)答：

形成神經(jīng)源性炎癥EdvinssonLeta偏頭痛的外周事件:

副交感神經(jīng)激活A(yù)daptedwithpermissionfromGoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4(5):386–398.TNC自身的激活也可通過(guò)源于SSN通路引起腦膜血管的舒張,(E)疼痛是由TNC(三叉神經(jīng)脊束尾核)向更高級(jí)投射的纖維介導(dǎo)EF三叉神經(jīng)脊束尾核腦膜SSN三叉神經(jīng)節(jié)SPG偏頭痛的外周事件:副交感神經(jīng)激活A(yù)daptedwith敏化與偏頭痛偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎(chǔ)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的爭(zhēng)論血管源學(xué)說(shuō)神經(jīng)源學(xué)說(shuō)偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)敏化與偏頭痛偏頭痛概況及誘因敏化和偏頭痛腦