不對(duì)稱碳碳鍵的合成

關(guān)于不對(duì)稱碳碳鍵的合成第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日

碳碳鍵的生成是有機(jī)合成中最主要和最常見的合成反應(yīng)。不對(duì)稱碳碳鍵的合成反應(yīng)，包括：不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)、不對(duì)稱α-烷基化反應(yīng)、Diels-Alder反應(yīng)和對(duì)羰基的催化加成反應(yīng)四種。第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日本部分內(nèi)容提要：1、不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)；2、不對(duì)稱α-烷基化反應(yīng)；3、羰基不對(duì)稱親核加成反應(yīng)。第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)：

第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日主講專題：1、不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)通式：2、醛醇縮合進(jìn)行手性控制的方法：3、產(chǎn)物構(gòu)型判斷的一般規(guī)律：4、Corey試劑控制反應(yīng)：第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日1、不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)通式：

醛醇縮合反應(yīng)，又稱為Aldol縮合反應(yīng)，是有機(jī)合成中構(gòu)建不對(duì)稱C—C鍵的最簡單、同時(shí)能滿足不對(duì)稱合成方法學(xué)最嚴(yán)格要求的一類化學(xué)轉(zhuǎn)化。

醛醇縮合反應(yīng)，既是親核試劑與親電的羰基基團(tuán)（及類似基團(tuán)）的縮合反應(yīng)。第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)通式：第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日2、醛醇縮合進(jìn)行手性控制的方法：

①底物控制法：非手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對(duì)手性醛的加成(一般在α-位)。

②試劑控制法：手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對(duì)非手性醛的加成。

③雙不對(duì)稱反應(yīng)法：手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對(duì)手性醛的加成。第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日對(duì)立體化學(xué)控制至關(guān)重要的參數(shù)：（1）烯醇鹽或烯丙基金屬中取代基部分的空間大小及手性；（2）合適試劑的選用；（3）烯醇化反應(yīng)的條件；（4）催化劑的手性及與催化劑配位結(jié)合的金屬元素。第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日3、產(chǎn)物構(gòu)型判斷的一般規(guī)律：

不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)中，可以生成兩個(gè)手性中心：毗鄰的羥基、甲基的立體化學(xué)排列有一對(duì)順式對(duì)映異構(gòu)體A和B，以及一對(duì)反式對(duì)映異構(gòu)體C和D。

簡式結(jié)構(gòu)式見下圖：第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日（1）順式烯醇鹽或順式烯丙基金屬鹽，傾向于產(chǎn)生順式產(chǎn)物(A或B)；第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日

反式烯醇鹽或反式烯丙基金屬鹽，產(chǎn)生的產(chǎn)物則以反式為主(C或

D)；第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日(2)產(chǎn)物中，羥基的絕對(duì)構(gòu)型則由烯醇鹽或烯丙基金屬鹽接近羰基底物的方向而定。從Re面進(jìn)攻時(shí)，產(chǎn)物主要是(B)或(D);第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日從Si面進(jìn)攻時(shí)，產(chǎn)物主要是(A)或(C).第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日4、Corey試劑控制反應(yīng)：

Corey手性試劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)見右圖：

根據(jù)五元雜環(huán)上兩個(gè)取代苯基絕對(duì)構(gòu)型的不同，又分為（R，R）型和（S，S）型兩種。第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日

利用Corey手性試劑，通過二乙酮與醛反應(yīng)，高非對(duì)映選擇性地得到醛醇加成物：第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日Corey反應(yīng)的特點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)研究顯示：

當(dāng)用(R,R)-型催化劑進(jìn)行醛醇縮合反應(yīng)時(shí)，親核試劑從Re面進(jìn)攻羰基；

而當(dāng)使用(S,S)-型催化劑進(jìn)行醛醇縮合反應(yīng)時(shí)，親核試劑從Si面進(jìn)攻羰基。因此，Corey反應(yīng)中產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型是可以預(yù)見的。第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、不對(duì)稱α-烷基化反應(yīng)第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日主講專題：1、不對(duì)稱α-烷基化反應(yīng)通式：2、烯醇結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的促進(jìn)劑—堿：3、?；莾?nèi)酰胺體系的應(yīng)用——

α-烷基羧酸和氨基酸的合成。第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日

在有機(jī)合成中，羰基是構(gòu)建C—C鍵的首要官能團(tuán)，它即可以表現(xiàn)親電試劑的功能；也可以通過它所衍生的烯醇結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出親核試劑的功能。

本部分內(nèi)容主要學(xué)習(xí)羰基化合物衍生的烯醇與烷基鹵化物親電試劑之間的不對(duì)稱α-烷基化反應(yīng)。第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日1、不對(duì)稱α-烷基化反應(yīng)通式：

醛、酮和羧酸及其衍生物是一類具有酸性質(zhì)子的特殊羰基化合物，可以按照各自的pKa值，采用不同的方法產(chǎn)生烯醇結(jié)構(gòu)。第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日2、烯醇結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的促進(jìn)劑—堿：

為了使羰基化合物產(chǎn)生烯醇結(jié)構(gòu)，必須使用Lewis堿作為促進(jìn)劑。所選用的Lewis堿應(yīng)該滿足以下兩個(gè)條件：（1）具有足夠的堿性，以確保生成烯醇結(jié)構(gòu)所需要的選擇性去質(zhì)子過程；（2）所選用的堿必須是具有空間位阻的，以便阻礙該堿對(duì)羰基中心碳原子的親核進(jìn)攻。第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日常用的Lewis堿有：LDA：二異丙基氨化鋰(Me2CH)2NLiLICA:

異丙基環(huán)己基氨化鋰

(Me2CH)(c-C6H11)NLiLTMP：四甲基哌啶鋰硅烷基氨化物：

(Me3Si)2NM第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日舉例說明:

抗癲癇新藥Pregabalin的合成:Pregabalin為美國Warner-LambertCo.研制的一種新型抗癲癇藥物,目前正處于II期臨床試驗(yàn)中。

該藥物的一種重要的手性合成路線中，即采用了不對(duì)稱α-烷基化，來構(gòu)建藥物手性中心。第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日3、?；莾?nèi)酰胺體系的應(yīng)用——

α-烷基羧酸和氨基酸的合成：

?；莾?nèi)酰胺是一種廉價(jià)的手性輔基。

在不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)中，應(yīng)用該體系手性輔基，可以高選擇性的得到目標(biāo)產(chǎn)物。第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日舉例說明：α-烷基羧酸及相應(yīng)醇的制備

磺內(nèi)酰胺輔基1，首先與NaH和酰氯衍生物反應(yīng)，制備得到?；莾?nèi)酰胺2；

2經(jīng)過正丁基鋰去質(zhì)子處理變?yōu)橹虚g過渡態(tài)3；

3在催化劑六甲基膦酰胺(HMPA)存在下，與親電試劑烷基鹵代物反應(yīng)，得到α-烷基化產(chǎn)物4；

4經(jīng)過重結(jié)晶精制后，用LiAlH4還原或用LiOH水解，即可以得到手性產(chǎn)物醇6或羧酸5。第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日舉例說明：

氨基酸的制備

保護(hù)的氨基酸2，與磺內(nèi)酰胺1反應(yīng)，得到氨基酰基磺內(nèi)酰胺3—手性氨基酸合成的中間體；

3在正丁基鋰存在下，與烷基鹵代物發(fā)生烷基化反應(yīng)的到5；此時(shí)，烷基進(jìn)攻的方向發(fā)生在Si面。為什么？

5經(jīng)過水解和皂化反應(yīng)脫除保護(hù)基后，即可以高對(duì)映選擇性的得到終產(chǎn)物7。第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日反應(yīng)的四個(gè)特點(diǎn)：（1）產(chǎn)物的立體化學(xué)可以預(yù)見。在烷基化反應(yīng)過程中，親電烷基（烷基鹵代物）的進(jìn)攻發(fā)生在與氮原子上的孤對(duì)電子方向相反的面上，一般非對(duì)映選擇性可以達(dá)到98%d.e.

。第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日（2）中間產(chǎn)物易于重結(jié)晶精制。（3）產(chǎn)物多樣化。例如：α-烷基羧酸、相應(yīng)的手性醇、氨基酸等。（4）輔基可以回收重復(fù)利用。第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日三、羰基不對(duì)稱親核

加成反應(yīng)第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日主講專題：1、羰基不對(duì)稱親核加成反應(yīng)通式：2、10-mercaptoisoborneol體系—

手性醇的合成：3、烷基金屬對(duì)羰基化合物的加成。第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日1、羰基不對(duì)稱親核加成反應(yīng)通式：第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日2、10-mercaptoisoborneol體系—

手性醇的合成：第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日10-mercaptoisoborneol的制備方法：第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日3、烷基金屬對(duì)羰基化合物的加成：

在手性配體存在下，烷基金屬化合物對(duì)羰基衍生物的親核加成是有機(jī)合成中受到最廣泛研究的反應(yīng)之一。

該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)在于：

在催化量的手性配體存在下，可以從非手性或潛手性的羰基化合物與非手性的烷基金屬反應(yīng)，得到高對(duì)映選擇性的產(chǎn)物——醇。第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日反應(yīng)通式為：第四十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日烷基金屬化合物的活性順序：

烷基鋰（RLi）>格氏試劑（RMgX）>三烷基鋁（R3Al）>二烷基銅鋰（LiCuR2）>二烷基鋅（R2Zn）第四十四頁，共四十八頁