免疫抑制劑在移植中的作用課件

免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在概述眾所周知，器官移植的中心問題就是如何能夠抑制移植物的排斥反應(yīng)。因此，如何合理的應(yīng)用免疫抑制劑是維持移植物的良好功能的關(guān)鍵2概述眾所周知，器官移植的中心問題就是如何能夠抑制移植物的排斥免疫反應(yīng)

1．感應(yīng)期為處理和識別抗原的階段；先由巨噬細胞吞噬和處理，在胞漿內(nèi)降解、消化之，暴露出活性部位而及巨噬細胞mRNA結(jié)合形成復(fù)合體，使T、B細胞得以識別。2．增殖分化期抗原-mRNA復(fù)合體能刺激B或T細胞，使其轉(zhuǎn)化為免疫母細胞并進行增殖。B細胞增殖分化為漿細胞，可合成多種免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗體。T細胞增殖分化為致敏小淋巴細胞，分別對相應(yīng)抗原起特異作用。3免疫反應(yīng)1．感應(yīng)期為處理和識別抗原的階段；先由巨噬細胞吞3．效應(yīng)期

致敏小淋巴細胞或抗體再次及抗原相反應(yīng)，產(chǎn)生細胞免疫或體液免疫效應(yīng)。致敏小淋巴細胞再受抗原刺激時，可有直接殺傷作用或釋放淋巴毒素、炎癥因子等免疫活性物質(zhì)，使抗原所在細胞破壞或發(fā)生異體器官移植的排異反應(yīng)等。這稱為細胞免疫。抗原與抗體結(jié)合，直接或在補體協(xié)同下破壞抗原的過程稱為體液免疫。不論細胞免疫或體液免疫，其最終效果都是消除抗原，保護機體。

43．效應(yīng)期致敏小淋巴細胞或抗體再次及抗原相反應(yīng)，產(chǎn)生細胞免55同種免疫的三種信號模式第一信號：TCR識別由MHC分子遞交的抗原肽之后，通過TCR/CD3復(fù)合體傳遞抗原特異性識別信號第二信號：以CD28為主的細胞表面輔助分子，通過識別相應(yīng)配體B7傳遞非特異性協(xié)同刺激信號6同種免疫的三種信號模式第一信號：TCR識別由MHC分子遞交的抗原激活信號胞內(nèi)傳導(dǎo)

兩條主要途徑磷脂酰肌醇途徑：甘油二脂（DAG）→

蛋白激酶C（PKC）→轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）三磷酸肌醇(IP3)→

鈣調(diào)磷酸酶→轉(zhuǎn)錄因子NF-ATMAP激酶相關(guān)途徑：ras→Raf→MAP激酶→轉(zhuǎn)錄因子AP-17抗原激活信號胞內(nèi)傳導(dǎo)

兩條主要途徑磷脂酰肌醇途徑：7T細胞激活→IL-2和IL-2受體（CD25）的α鏈開始分泌→二者結(jié)合→啟動β和γ鏈所介導(dǎo)的第三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路→活化蛋白酪氨酸激酶（Jak)→二者結(jié)合招募PI3激酶→啟動mTOR→激活周期性依賴性激酶（CDK2）→激活周期素（cyclinsE)→使細胞進入分裂周期→T細胞開始分裂→排斥反應(yīng)8T細胞激活→IL-2和IL-2受體（CD25）的α鏈開99排斥反應(yīng)的效應(yīng)和損害

廣泛持續(xù)的炎癥是急性排斥的病理特點干擾血管功能：改變毛細血管的通透性

破壞組織結(jié)構(gòu)：侵犯腎小管（腎小管炎）和小動脈的內(nèi)膜（動脈炎）

炎性細胞釋放的細胞因子引起實質(zhì)細胞改變，降低其功能，使其更易被免疫系統(tǒng)所識別10排斥反應(yīng)的效應(yīng)和損害廣泛持續(xù)的炎癥是急性排斥的病理特點10預(yù)成抗體：天然抗體（ABO)和非天然抗體(HLA)預(yù)存抗體及血管內(nèi)皮細胞表面的抗原結(jié)合Ⅰ（即時結(jié)合），激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致超級性排斥反應(yīng)移植后的體液反應(yīng)移植物上新的抗原決定簇誘發(fā)抗體產(chǎn)生，與血管內(nèi)皮細胞表面的抗原結(jié)合Ⅱ，導(dǎo)致加速性排斥反應(yīng)11預(yù)成抗體：天然抗體（ABO)和非天然抗體(HLA)111212移植物耐受“不戰(zhàn)而屈人之兵乃上上之策”特性對一些特定的抗原長期不發(fā)生免疫反應(yīng)對其他抗原可發(fā)生正常的免疫反應(yīng)無須采用現(xiàn)行的免疫抑制13移植物耐受“不戰(zhàn)而屈人之兵乃上上之策”13清除耐受誘導(dǎo)的胸腺清除機制MHC/自身肽復(fù)合物特異性的TCR的胸腺細胞在胸腺內(nèi)接受通過凋亡引起死亡的信號耐受誘導(dǎo)的外周清除機制高劑量耐受用Fas-L誘導(dǎo)外周清除基因工程病毒載體轉(zhuǎn)基因14清除耐受誘導(dǎo)的胸腺清除機制14無能輸血效應(yīng)及無能的作用缺乏共刺激分子過客白細胞清除和無反應(yīng)性誘導(dǎo)封閉細胞共刺激作用與誘導(dǎo)耐受CTLA-4同種異體移植物在維持耐受中的作用自身的實質(zhì)細胞提供大量的MHC分子，缺乏共刺激分子15無能輸血效應(yīng)及無能的作用15調(diào)解/抑制和忽略抑制性細胞的存在盡管有抗原表達，但T細胞卻無反應(yīng)性16調(diào)解/抑制和忽略抑制性細胞的存在16免疫抑制藥物的分類

糖皮質(zhì)激素

小分子藥物蛋白藥物DepletingantibodiesNondepletingantibodies和融合蛋白靜脈內(nèi)免疫球蛋白17免疫抑制藥物的分類糖皮質(zhì)激素171818小分子藥物硫唑嘌呤：體內(nèi)轉(zhuǎn)化為六巰基嘌呤，再轉(zhuǎn)化為六硫代次黃嘌呤核苷酸，整合入細胞DNA分子中，干擾嘌呤核苷酸的合成和代謝，及RNA的合成及功能其他機制包括：轉(zhuǎn)協(xié)同刺激信號為凋亡信號。對于初次免疫反應(yīng)有抑制作用，而對于再次反應(yīng)無作用，因此僅用作預(yù)防排斥反應(yīng)。發(fā)明環(huán)孢素后其退為二線用藥19小分子藥物硫唑嘌呤：體內(nèi)轉(zhuǎn)化為六巰基嘌呤，再轉(zhuǎn)化為六硫代次黃鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑

環(huán)孢素A：藥理學(xué)特點：小腸上段吸收，移植術(shù)后初期吸收較低，4-26%，后期吸收明顯增加，50%以上作用機理：及cyclophilin結(jié)合成復(fù)合物→在與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合→NF-AT不能脫磷酸根→轉(zhuǎn)錄失效→T細胞無法激活20鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑環(huán)孢素A：20毒性作用腎毒性：血栓素釋放增加，腎血管痙攣收縮高血壓：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)糖尿病：抑制胰島細胞功能高膽固醇血癥：增加脂蛋白和膽固醇的合成高尿酸血癥：影響近曲小管的重吸收功能高鈣血癥：抽搐，驚厥，震顫其他：多毛，唑瘡，齒齦增生，肝功能損害21毒性作用21FK506作用機理：及FK結(jié)合蛋白結(jié)合，余同CsA，作用使后者的10-100倍，排斥反應(yīng)發(fā)生較少但最近的報道二者的效果差不多。更容易產(chǎn)生移植后的糖尿病。FK506要比環(huán)孢素產(chǎn)生更多的BK相關(guān)的多瘤病毒腎病，特別是合用MMF。移植后衡量應(yīng)用FK506和環(huán)孢素的標準還是依賴于個體22FK50622次黃嘌呤核苷一磷酸鹽脫氫酶抑制劑

驍悉（Mycophenolatemofetil,霉酚酸酯，嗎替麥考酚酯）是一種新型的免疫抑制劑，其活性成份為次黃嘌呤5’磷酸脫氫酶抑制劑-霉酚酸。后者則是三磷酸鳥苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴細胞的增殖高度依賴于嘌呤的合成途徑，而其它細胞則可通過替代途徑增殖。因此，霉酚酸酯可選擇性抑制淋巴細胞的增殖。除此之外，驍悉尚可抑制新血管的形成、抗體的產(chǎn)生及淋巴細胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表達

23次黃嘌呤核苷一磷酸鹽脫氫酶抑制劑驍悉（Mycophenol

MMF及硫唑嘌呤相比，最大的特點是沒有肝毒性、腎毒性和骨髓抑制作用，亦無致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用MMF與環(huán)孢素A等免疫抑制劑合用時，抑制排斥反應(yīng)的同時可減少皮質(zhì)類固醇、抗淋巴細胞抗體的用藥次數(shù)，降低這些藥物引起的非免疫反應(yīng)毒性MMF的常見副作用胃腸道反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和胃腸炎造血系統(tǒng)毒性，尤其是白細胞減少和貧血感染，MMF和其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時，可能引發(fā)機會感染24

MMF及硫唑嘌呤相比，最大的特點是沒有肝毒性、腎毒性和骨髓雷帕霉素

盡管RAPA和FK506為結(jié)構(gòu)相似的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，結(jié)合在相同的免疫親和蛋白（immunophilin）FKBP12上，形成RAPA-FKBP12復(fù)合物，但卻有非常不同的免疫抑制機制。FK506抑制T淋巴細胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA則通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程

25雷帕霉素盡管RAPA和FK506為結(jié)構(gòu)相似的大環(huán)內(nèi)酯類抗生CsA和FK506及藥物源性的腎功能障礙有關(guān)，特別是在移植腎功能延遲恢復(fù)的過程中治療上應(yīng)盡量避免有腎毒性的藥物！尚未發(fā)現(xiàn)RAPA有明顯的腎毒性Hong等應(yīng)用RAPA于6名移植腎功能延遲恢復(fù)的高危腎功能受者，2～12mg/day，血藥濃度10～20ng/ml結(jié)果：最初2個月，無一例患者出現(xiàn)急排、細胞因子釋放綜合癥或過敏反應(yīng)。所有病人在術(shù)后8周內(nèi)腎功能恢復(fù)研究者認為移植術(shù)后早期應(yīng)用RAPA可避免應(yīng)用CsA，促進器官缺血及再灌注損傷的恢復(fù)26CsA和FK506及藥物源性的腎功能障礙有關(guān)，特別是在移植腎RAPA單獨給藥的劑量，及聯(lián)合CsA或FK506等藥物使用的劑量區(qū)別較大。維持的血藥濃度亦各有差別Groth等以RAPA為基礎(chǔ)免疫抑制治療，RAPA初始劑量16-24mg/m2/day，隨后7-10天8-12mg/m2/day，血藥濃度30ng/ml，2個月后調(diào)整RAPA用量直至血藥濃度穩(wěn)定在15ng/ml。前12周每周監(jiān)測血藥濃度1次，之后每月監(jiān)測1次。研究發(fā)現(xiàn)，RAPA血藥濃度與藥物毒性成正比，但其副作用是可逆的。Groth認為血藥濃度保持10-20ng/ml為宜。27RAPA單獨給藥的劑量，及聯(lián)合CsA或FK506等藥物使用的RAPA及FK506聯(lián)合應(yīng)用，血藥濃度保持6-12ng/ml，可降低急性排斥率，毒性小肝、腎、胰腺移植病人，服用5mg/dayRAPA及低劑量FK506（0.03mg/kg/day）預(yù)防急性排斥，各自濃度水平維持3-7及6-12ng/ml，取得非常滿意的移植物功能與CsA合用時，RAPA用量較單獨使用時少，建議RAPA濃度維持于5-15ng/ml，同時CsA用量亦可減少，但CsA濃度最少要維持50-150ng/ml28RAPA及FK506聯(lián)合應(yīng)用，血藥濃度保持6-12ng/ml二氫孕酮脫氫酶抑制劑

二氫孕酮脫氫酶是嘧啶合成的關(guān)鍵酶，leflunomide(來氟米特）是二氫孕酮脫氫酶抑制劑，已批準在風(fēng)濕炎中，但尚未廣泛應(yīng)用于移植中。該藥活性代謝產(chǎn)物A771726通過轉(zhuǎn)化FK778，已應(yīng)用在二期臨床中。FK778可減少BK相關(guān)的多瘤病毒，并且胃腸道副反應(yīng)比MMF低。但是他的非免疫毒性如貧血也值得關(guān)注

29二氫孕酮脫氫酶抑制劑二氫孕酮脫氫酶是嘧啶合成的關(guān)鍵酶，leFTY720FTY720是一種新型移植用藥。磷酸化后的FTY720可作為1-磷酸鞘氨醇受體阻滯劑，從而減少淋巴細胞在血液和外周組織，包括炎性病灶和移植物的再次循環(huán)誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡加速外周循環(huán)的成熟淋巴細胞歸巢抑制T細胞從胸腺向外周血循環(huán)的轉(zhuǎn)移30FTY720FTY720是一種新型移植用藥。磷酸化后的FTFTY720可使天然及活化的CD4和CD8T細胞及B細胞從血液進入外周淋巴結(jié)，但及淋巴細胞清除藥物不同的是，它不會永遠消滅這些細胞正常大鼠單次口服FTY7200.1mg/kg-10mg/kg，用藥3小時內(nèi)外周淋巴細胞數(shù)明顯下降，1到2周后完全恢復(fù)正常FTY72031FTY720可使天然及活化的CD4和CD8T細胞及B細胞從血高選擇性作用于外周淋巴細胞，既不減少外周單核細胞、粒細胞及紅細胞的數(shù)目，也不損傷淋巴細胞對機體病毒感染后的活化、增殖和免疫記憶功能。不抑制混合淋巴細胞反應(yīng)的細胞增殖，也不抑制TCR和LFA-1、VLA－4、CD28的協(xié)同刺激純化T細胞引起的增殖，這及傳統(tǒng)的免疫抑制劑形成鮮明的對比FTY72032高選擇性作用于外周淋巴細胞，既不減少外周單核細胞、粒細胞及紅體內(nèi)及體外試驗證明，F(xiàn)TY720對抗原處理及抗原呈遞、淋巴細胞增殖及效應(yīng)功能無直接影響FTY720與CsA、雷帕霉素、FK506沒有相互作用，這些都決定了兩者之間可能存在協(xié)同作用，并且由于傳統(tǒng)免疫抑制劑用量的減少而降低其毒副作用FTY72033體內(nèi)及體外試驗證明，F(xiàn)TY720對抗原處理及抗原呈遞、淋巴細3434Depletingantibodies多克隆抗胸腺細胞球蛋白是用人的淋巴細胞免疫馬或兔血清后，產(chǎn)生IgG，耗盡毒性抗體，如抗血小板和紅細胞的抗體作為一種誘導(dǎo)劑，多克隆抗胸腺細胞球蛋白通常用3-10天產(chǎn)生較廣泛且持久的淋巴細胞減少，可持續(xù)一年免疫缺陷的并發(fā)癥即其毒副作用，如血小板減少、細胞因子釋放綜合癥、血清病或過敏反應(yīng)35Depletingantibodies多克隆抗胸腺細胞球蛋ALEMTUZUMAB

人源化的抗CD52的單克隆抗體，可大量消耗淋巴細胞的數(shù)量。已批準用于治療難以控制的B細胞性慢性淋巴細胞白血病，但尚未用于移植中小部分移植研究中，此藥可誘導(dǎo)耐受有人認為雷帕霉素和ALEMTUZUMAB合用可誘導(dǎo)耐受。這種聯(lián)合及排斥反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，包括抗體介導(dǎo)的排斥副作用：首劑反應(yīng)，白細胞減少，貧血，全血細胞減少，自身免疫病，溶血性貧血，血小板減少36ALEMTUZUMAB人源化的抗CD52的單克隆抗體，可大Rituximab(美羅華)

可減少許多B細胞已批準治療難治性的非何杰金淋巴瘤，包括治療移植術(shù)后的淋巴細胞增生癥作為非標準用藥及其他主要的免疫抑制劑、血漿置換及靜脈注射免疫球蛋白合用來抑制嚴重的自身抗體反應(yīng)這種藥應(yīng)用于治療抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)和一些嚴重的T細胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，在移植前抑制自身抗體的形成，再次需要對照組試驗證實37Rituximab(美羅華)可減少許多B細胞已批準治療難Nondepletingantibodies和融合蛋白

舒萊（Simulect，或BasiliXimab）是一種新型的嵌合性人／鼠單克隆抗體，能特異性抑制T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，對抗排斥反應(yīng)特異性地及活化的T淋巴細胞表面的白介素-2受體（IL-2R）的α亞單位（Tac／CD25）相結(jié)合。由于該抗體大部分是IgG，但同時也保留了小鼠的鼠源性高變區(qū)，作用時由此高變區(qū)同CD25進行識別，然后進行抗原-抗體的中和反應(yīng)，發(fā)揮免疫學(xué)作用38Nondepletingantibodies和融合蛋白舒成人若采用術(shù)前2小時，術(shù)后第4天分別給藥20mg，舒萊在IL-2R上的飽和度持續(xù)達4～6周，90％以上外用血中的T細胞上的IL-2R在術(shù)后30～45天內(nèi)不能及IL-2結(jié)合，而4～6周正是急性排斥發(fā)生的高峰期，因而可產(chǎn)生最佳抗排斥效果小兒若按12mg／m２，同樣方法給藥，對外周血T細胞上IL-2R抑制可達29天塞呢哌（Zenapax，或Daclizumab）39成人若采用術(shù)前2小時，術(shù)后第4天分別給藥20mg，舒萊在ILLEA29Y

LEA29Y是一個二級的細胞毒性T細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）免疫球蛋白，是一種通過免疫球蛋白的Fc段及CTLA-4結(jié)合的融合蛋白盡管CTLA-4表現(xiàn)出與CD28家族成員的共同特征，

但是CTLA-4（CD152）傳遞的是抑制性信號。CTLA-4與B7-1/2結(jié)合較CD28具有較高的親和力（Kd0.2-0.4μΜ對4.0μΜ），相差40-100倍40LEA29YLEA29Y是一個二級的細胞毒性T細胞相關(guān)抗原4141其他藥物

下圖所描述的許多關(guān)鍵步驟可產(chǎn)生許多關(guān)鍵藥物。這些未來的小分子藥物針對包括上述的鈣調(diào)磷酸酶和一些其他的酶（如酪氨酸激酶，C蛋白激酶、MAP激酶如JunN-terminal激酶，磷酸肌醇-3激酶、以及一些化學(xué)因子的受體）42其他藥物下圖所描述的許多關(guān)鍵步驟可產(chǎn)生許多關(guān)鍵藥物。這些未4343治療方案的發(fā)展趨勢

20年中，免疫抑制治療包括三聯(lián)免疫抑制劑現(xiàn)在有上百種聯(lián)合應(yīng)用方案和一些新的治療方案，減少了對糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑的依賴移植有很大進步，但移植物丟失率仍然較高美國每年4500個腎移植患者發(fā)展成為尿毒癥，肝移植中肝炎的復(fù)發(fā)率，心臟移植中冠心病的復(fù)發(fā)率都不低移植物功能較好患者死亡率也較高，很大程度及免疫抑制劑心血管并發(fā)癥和其他并發(fā)癥有關(guān)44治療方案的發(fā)展趨勢20年中，免疫抑制治療包括三聯(lián)免疫抑制劑應(yīng)減少免疫抑制劑的非免疫和免疫缺陷的并發(fā)癥主要的非免疫毒性：腎毒性，高血壓，高脂血癥，糖尿病和貧血非腎移植的移植患者5年后有7-21%出現(xiàn)嚴重腎損害，最后有許多病人導(dǎo)致腎功能衰竭鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑是導(dǎo)致腎功能衰竭的一個很重要因素45應(yīng)減少免疫抑制劑的非免疫和免疫缺陷的并發(fā)癥45腎移植3年后有24%的患者出現(xiàn)糖尿病高脂血癥和貧血更為普遍減少毒性的方案：選擇更多的藥物，避免毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用，提高毒性的警惕性腫瘤和感染在移植后經(jīng)常發(fā)生，現(xiàn)在兒童心臟移植中感染已經(jīng)超過了排斥選擇更多的藥物可降低這種風(fēng)險例如，抗CD25的單克隆抗體腫瘤和感染的風(fēng)險就較少新的方案必須強調(diào)減少腫瘤和感染的風(fēng)險而不能只強調(diào)減少排斥反應(yīng)46腎移植3年后有24%的患者出現(xiàn)糖尿病46新方案要想取得理想結(jié)果須由有經(jīng)驗醫(yī)生進行長期隨訪移植物失功不能輕易就認為是慢性排斥而放棄治療，最好要找出它的原因如：是T細胞還是抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，原病復(fù)發(fā)，藥物中毒或是感染？不能武斷用以前的原因去治療，這樣有可能使問題惡化，失去治療機會藥物基因?qū)W也給免疫抑制劑的應(yīng)用個體化帶來了希望47474848謝謝！4949謝謝觀賞！502020/11/5謝謝觀賞！502020/11/5免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在移植中的作用免疫抑制劑在概述眾所周知，器官移植的中心問題就是如何能夠抑制移植物的排斥反應(yīng)。因此，如何合理的應(yīng)用免疫抑制劑是維持移植物的良好功能的關(guān)鍵52概述眾所周知，器官移植的中心問題就是如何能夠抑制移植物的排斥免疫反應(yīng)

1．感應(yīng)期為處理和識別抗原的階段；先由巨噬細胞吞噬和處理，在胞漿內(nèi)降解、消化之，暴露出活性部位而及巨噬細胞mRNA結(jié)合形成復(fù)合體，使T、B細胞得以識別。2．增殖分化期抗原-mRNA復(fù)合體能刺激B或T細胞，使其轉(zhuǎn)化為免疫母細胞并進行增殖。B細胞增殖分化為漿細胞，可合成多種免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗體。T細胞增殖分化為致敏小淋巴細胞，分別對相應(yīng)抗原起特異作用。53免疫反應(yīng)1．感應(yīng)期為處理和識別抗原的階段；先由巨噬細胞吞3．效應(yīng)期

致敏小淋巴細胞或抗體再次及抗原相反應(yīng)，產(chǎn)生細胞免疫或體液免疫效應(yīng)。致敏小淋巴細胞再受抗原刺激時，可有直接殺傷作用或釋放淋巴毒素、炎癥因子等免疫活性物質(zhì)，使抗原所在細胞破壞或發(fā)生異體器官移植的排異反應(yīng)等。這稱為細胞免疫?？乖c抗體結(jié)合，直接或在補體協(xié)同下破壞抗原的過程稱為體液免疫。不論細胞免疫或體液免疫，其最終效果都是消除抗原，保護機體。

543．效應(yīng)期致敏小淋巴細胞或抗體再次及抗原相反應(yīng)，產(chǎn)生細胞免555同種免疫的三種信號模式第一信號：TCR識別由MHC分子遞交的抗原肽之后，通過TCR/CD3復(fù)合體傳遞抗原特異性識別信號第二信號：以CD28為主的細胞表面輔助分子，通過識別相應(yīng)配體B7傳遞非特異性協(xié)同刺激信號56同種免疫的三種信號模式第一信號：TCR識別由MHC分子遞交的抗原激活信號胞內(nèi)傳導(dǎo)

兩條主要途徑磷脂酰肌醇途徑：甘油二脂（DAG）→

蛋白激酶C（PKC）→轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）三磷酸肌醇(IP3)→

鈣調(diào)磷酸酶→轉(zhuǎn)錄因子NF-ATMAP激酶相關(guān)途徑：ras→Raf→MAP激酶→轉(zhuǎn)錄因子AP-157抗原激活信號胞內(nèi)傳導(dǎo)

兩條主要途徑磷脂酰肌醇途徑：7T細胞激活→IL-2和IL-2受體（CD25）的α鏈開始分泌→二者結(jié)合→啟動β和γ鏈所介導(dǎo)的第三信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路→活化蛋白酪氨酸激酶（Jak)→二者結(jié)合招募PI3激酶→啟動mTOR→激活周期性依賴性激酶（CDK2）→激活周期素（cyclinsE)→使細胞進入分裂周期→T細胞開始分裂→排斥反應(yīng)58T細胞激活→IL-2和IL-2受體（CD25）的α鏈開599排斥反應(yīng)的效應(yīng)和損害

廣泛持續(xù)的炎癥是急性排斥的病理特點干擾血管功能：改變毛細血管的通透性

破壞組織結(jié)構(gòu)：侵犯腎小管（腎小管炎）和小動脈的內(nèi)膜（動脈炎）

炎性細胞釋放的細胞因子引起實質(zhì)細胞改變，降低其功能，使其更易被免疫系統(tǒng)所識別60排斥反應(yīng)的效應(yīng)和損害廣泛持續(xù)的炎癥是急性排斥的病理特點10預(yù)成抗體：天然抗體（ABO)和非天然抗體(HLA)預(yù)存抗體及血管內(nèi)皮細胞表面的抗原結(jié)合Ⅰ（即時結(jié)合），激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致超級性排斥反應(yīng)移植后的體液反應(yīng)移植物上新的抗原決定簇誘發(fā)抗體產(chǎn)生，與血管內(nèi)皮細胞表面的抗原結(jié)合Ⅱ，導(dǎo)致加速性排斥反應(yīng)61預(yù)成抗體：天然抗體（ABO)和非天然抗體(HLA)116212移植物耐受“不戰(zhàn)而屈人之兵乃上上之策”特性對一些特定的抗原長期不發(fā)生免疫反應(yīng)對其他抗原可發(fā)生正常的免疫反應(yīng)無須采用現(xiàn)行的免疫抑制63移植物耐受“不戰(zhàn)而屈人之兵乃上上之策”13清除耐受誘導(dǎo)的胸腺清除機制MHC/自身肽復(fù)合物特異性的TCR的胸腺細胞在胸腺內(nèi)接受通過凋亡引起死亡的信號耐受誘導(dǎo)的外周清除機制高劑量耐受用Fas-L誘導(dǎo)外周清除基因工程病毒載體轉(zhuǎn)基因64清除耐受誘導(dǎo)的胸腺清除機制14無能輸血效應(yīng)及無能的作用缺乏共刺激分子過客白細胞清除和無反應(yīng)性誘導(dǎo)封閉細胞共刺激作用與誘導(dǎo)耐受CTLA-4同種異體移植物在維持耐受中的作用自身的實質(zhì)細胞提供大量的MHC分子，缺乏共刺激分子65無能輸血效應(yīng)及無能的作用15調(diào)解/抑制和忽略抑制性細胞的存在盡管有抗原表達，但T細胞卻無反應(yīng)性66調(diào)解/抑制和忽略抑制性細胞的存在16免疫抑制藥物的分類

糖皮質(zhì)激素

小分子藥物蛋白藥物DepletingantibodiesNondepletingantibodies和融合蛋白靜脈內(nèi)免疫球蛋白67免疫抑制藥物的分類糖皮質(zhì)激素176818小分子藥物硫唑嘌呤：體內(nèi)轉(zhuǎn)化為六巰基嘌呤，再轉(zhuǎn)化為六硫代次黃嘌呤核苷酸，整合入細胞DNA分子中，干擾嘌呤核苷酸的合成和代謝，及RNA的合成及功能其他機制包括：轉(zhuǎn)協(xié)同刺激信號為凋亡信號。對于初次免疫反應(yīng)有抑制作用，而對于再次反應(yīng)無作用，因此僅用作預(yù)防排斥反應(yīng)。發(fā)明環(huán)孢素后其退為二線用藥69小分子藥物硫唑嘌呤：體內(nèi)轉(zhuǎn)化為六巰基嘌呤，再轉(zhuǎn)化為六硫代次黃鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑

環(huán)孢素A：藥理學(xué)特點：小腸上段吸收，移植術(shù)后初期吸收較低，4-26%，后期吸收明顯增加，50%以上作用機理：及cyclophilin結(jié)合成復(fù)合物→在與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合→NF-AT不能脫磷酸根→轉(zhuǎn)錄失效→T細胞無法激活70鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑環(huán)孢素A：20毒性作用腎毒性：血栓素釋放增加，腎血管痙攣收縮高血壓：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)糖尿?。阂种埔葝u細胞功能高膽固醇血癥：增加脂蛋白和膽固醇的合成高尿酸血癥：影響近曲小管的重吸收功能高鈣血癥：抽搐，驚厥，震顫其他：多毛，唑瘡，齒齦增生，肝功能損害71毒性作用21FK506作用機理：及FK結(jié)合蛋白結(jié)合，余同CsA，作用使后者的10-100倍，排斥反應(yīng)發(fā)生較少但最近的報道二者的效果差不多。更容易產(chǎn)生移植后的糖尿病。FK506要比環(huán)孢素產(chǎn)生更多的BK相關(guān)的多瘤病毒腎病，特別是合用MMF。移植后衡量應(yīng)用FK506和環(huán)孢素的標準還是依賴于個體72FK50622次黃嘌呤核苷一磷酸鹽脫氫酶抑制劑

驍悉（Mycophenolatemofetil,霉酚酸酯，嗎替麥考酚酯）是一種新型的免疫抑制劑，其活性成份為次黃嘌呤5’磷酸脫氫酶抑制劑-霉酚酸。后者則是三磷酸鳥苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴細胞的增殖高度依賴于嘌呤的合成途徑，而其它細胞則可通過替代途徑增殖。因此，霉酚酸酯可選擇性抑制淋巴細胞的增殖。除此之外，驍悉尚可抑制新血管的形成、抗體的產(chǎn)生及淋巴細胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表達

73次黃嘌呤核苷一磷酸鹽脫氫酶抑制劑驍悉（Mycophenol

MMF及硫唑嘌呤相比，最大的特點是沒有肝毒性、腎毒性和骨髓抑制作用，亦無致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用MMF與環(huán)孢素A等免疫抑制劑合用時，抑制排斥反應(yīng)的同時可減少皮質(zhì)類固醇、抗淋巴細胞抗體的用藥次數(shù)，降低這些藥物引起的非免疫反應(yīng)毒性MMF的常見副作用胃腸道反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和胃腸炎造血系統(tǒng)毒性，尤其是白細胞減少和貧血感染，MMF和其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時，可能引發(fā)機會感染74

MMF及硫唑嘌呤相比，最大的特點是沒有肝毒性、腎毒性和骨髓雷帕霉素

盡管RAPA和FK506為結(jié)構(gòu)相似的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，結(jié)合在相同的免疫親和蛋白（immunophilin）FKBP12上，形成RAPA-FKBP12復(fù)合物，但卻有非常不同的免疫抑制機制。FK506抑制T淋巴細胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA則通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程

75雷帕霉素盡管RAPA和FK506為結(jié)構(gòu)相似的大環(huán)內(nèi)酯類抗生CsA和FK506及藥物源性的腎功能障礙有關(guān)，特別是在移植腎功能延遲恢復(fù)的過程中治療上應(yīng)盡量避免有腎毒性的藥物！尚未發(fā)現(xiàn)RAPA有明顯的腎毒性Hong等應(yīng)用RAPA于6名移植腎功能延遲恢復(fù)的高危腎功能受者，2～12mg/day，血藥濃度10～20ng/ml結(jié)果：最初2個月，無一例患者出現(xiàn)急排、細胞因子釋放綜合癥或過敏反應(yīng)。所有病人在術(shù)后8周內(nèi)腎功能恢復(fù)研究者認為移植術(shù)后早期應(yīng)用RAPA可避免應(yīng)用CsA，促進器官缺血及再灌注損傷的恢復(fù)76CsA和FK506及藥物源性的腎功能障礙有關(guān)，特別是在移植腎RAPA單獨給藥的劑量，及聯(lián)合CsA或FK506等藥物使用的劑量區(qū)別較大。維持的血藥濃度亦各有差別Groth等以RAPA為基礎(chǔ)免疫抑制治療，RAPA初始劑量16-24mg/m2/day，隨后7-10天8-12mg/m2/day，血藥濃度30ng/ml，2個月后調(diào)整RAPA用量直至血藥濃度穩(wěn)定在15ng/ml。前12周每周監(jiān)測血藥濃度1次，之后每月監(jiān)測1次。研究發(fā)現(xiàn)，RAPA血藥濃度與藥物毒性成正比，但其副作用是可逆的。Groth認為血藥濃度保持10-20ng/ml為宜。77RAPA單獨給藥的劑量，及聯(lián)合CsA或FK506等藥物使用的RAPA及FK506聯(lián)合應(yīng)用，血藥濃度保持6-12ng/ml，可降低急性排斥率，毒性小肝、腎、胰腺移植病人，服用5mg/dayRAPA及低劑量FK506（0.03mg/kg/day）預(yù)防急性排斥，各自濃度水平維持3-7及6-12ng/ml，取得非常滿意的移植物功能與CsA合用時，RAPA用量較單獨使用時少，建議RAPA濃度維持于5-15ng/ml，同時CsA用量亦可減少，但CsA濃度最少要維持50-150ng/ml78RAPA及FK506聯(lián)合應(yīng)用，血藥濃度保持6-12ng/ml二氫孕酮脫氫酶抑制劑

二氫孕酮脫氫酶是嘧啶合成的關(guān)鍵酶，leflunomide(來氟米特）是二氫孕酮脫氫酶抑制劑，已批準在風(fēng)濕炎中，但尚未廣泛應(yīng)用于移植中。該藥活性代謝產(chǎn)物A771726通過轉(zhuǎn)化FK778，已應(yīng)用在二期臨床中。FK778可減少BK相關(guān)的多瘤病毒，并且胃腸道副反應(yīng)比MMF低。但是他的非免疫毒性如貧血也值得關(guān)注

79二氫孕酮脫氫酶抑制劑二氫孕酮脫氫酶是嘧啶合成的關(guān)鍵酶，leFTY720FTY720是一種新型移植用藥。磷酸化后的FTY720可作為1-磷酸鞘氨醇受體阻滯劑，從而減少淋巴細胞在血液和外周組織，包括炎性病灶和移植物的再次循環(huán)誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡加速外周循環(huán)的成熟淋巴細胞歸巢抑制T細胞從胸腺向外周血循環(huán)的轉(zhuǎn)移80FTY720FTY720是一種新型移植用藥。磷酸化后的FTFTY720可使天然及活化的CD4和CD8T細胞及B細胞從血液進入外周淋巴結(jié)，但及淋巴細胞清除藥物不同的是，它不會永遠消滅這些細胞正常大鼠單次口服FTY7200.1mg/kg-10mg/kg，用藥3小時內(nèi)外周淋巴細胞數(shù)明顯下降，1到2周后完全恢復(fù)正常FTY72081FTY720可使天然及活化的CD4和CD8T細胞及B細胞從血高選擇性作用于外周淋巴細胞，既不減少外周單核細胞、粒細胞及紅細胞的數(shù)目，也不損傷淋巴細胞對機體病毒感染后的活化、增殖和免疫記憶功能。不抑制混合淋巴細胞反應(yīng)的細胞增殖，也不抑制TCR和LFA-1、VLA－4、CD28的協(xié)同刺激純化T細胞引起的增殖，這及傳統(tǒng)的免疫抑制劑形成鮮明的對比FTY72082高選擇性作用于外周淋巴細胞，既不減少外周單核細胞、粒細胞及紅體內(nèi)及體外試驗證明，F(xiàn)TY720對抗原處理及抗原呈遞、淋巴細胞增殖及效應(yīng)功能無直接影響FTY720與CsA、雷帕霉素、FK506沒有相互作用，這些都決定了兩者之間可能存在協(xié)同作用，并且由于傳統(tǒng)免疫抑制劑用量的減少而降低其毒副作用FTY72083體內(nèi)及體外試驗證明，F(xiàn)TY720對抗原處理及抗原呈遞、淋巴細8434Depletingantibodies多克隆抗胸腺細胞球蛋白是用人的淋巴細胞免疫馬或兔血清后，產(chǎn)生IgG，耗盡毒性抗體，如抗血小板和紅細胞的抗體作為一種誘導(dǎo)劑，多克隆抗胸腺細胞球蛋白通常用3-10天產(chǎn)生較廣泛且持久的淋巴細胞減少，可持續(xù)一年免疫缺陷的并發(fā)癥即其毒副作用，如血小板減少、細胞因子釋放綜合癥、血清病或過敏反應(yīng)85Depletingantibodies多克隆抗胸腺細胞球蛋ALEMTUZUMAB

人源化的抗CD52的單克隆抗體，可大量消耗淋巴細胞的數(shù)量。已批準用于治療難以控制的B細胞性慢性淋巴細胞白血病，但尚未用于移植中小部分移植研究中，此藥可誘導(dǎo)耐受有人認為雷帕霉素和ALEMTUZUMAB合用可誘導(dǎo)耐受。這種聯(lián)合及排斥反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，包括抗體介導(dǎo)的排斥副作用：首劑反應(yīng)，白細胞減少，貧血，全血細胞減少，自身免疫病，溶血性貧血，血小板減少86ALEMTUZUMAB人源化的抗CD52的單克隆抗體，可大Rituximab(美羅華)

可減少許多B細胞已批準治療難治性的非何杰金淋巴瘤，包括治療移植術(shù)后的淋巴細胞增生癥作為非標準用藥及其他主要的免疫抑制劑、血漿置換及靜脈注射免疫球蛋白合用來抑制嚴重的自身抗體反應(yīng)這種藥應(yīng)用于治療抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)和一些嚴重的T細胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，在移植前抑制自身抗體的形成，再次需要對照組試驗證實87Rituximab(美羅華)可減少許多B細胞已批準治療難Nondepletingantibodies和融合蛋白

舒萊（Simulect，或BasiliXimab）是一種新型的嵌合性人／鼠單克隆抗體，能特異性抑制T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，對抗排斥反應(yīng)特異性地及活化的T淋巴細胞表面的白介素-2受體（IL-2R）的α亞單位（Tac／CD25）相結(jié)合。由于該抗體大部分是IgG，但同時也保留了小鼠的鼠源性高變區(qū)，作用