項(xiàng)目十生物制品課件

生物制品及其質(zhì)量管理1主要內(nèi)容

一、生物制品定義二、生物制品種類三、生物制品的基本屬性和特點(diǎn)四、生物制品的管理五、生物制品GMP現(xiàn)場檢查要點(diǎn)2一、生物制品定義

生物制品(BiologicalProducts)是應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和液體等生物材料制備，用于疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。3細(xì)菌類疫苗

由細(xì)菌、螺旋體或其衍生物制備而成，包括：減毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等滅活疫苗：霍亂菌體疫苗、鉤端螺旋體疫苗等重組DNA疫苗：重組瘧疾疫苗、重組幽門螺桿菌疫苗等5病毒類疫苗

由病毒、衣原體、立克次體或其衍生物制備而成，包括：減毒活疫苗：乙型腦炎減毒疫苗、麻疹疫苗、風(fēng)疹疫苗等滅活疫苗：乙型腦炎滅活疫苗、出血熱疫苗、狂犬疫苗等重組DNA疫苗：重組乙肝疫苗等6聯(lián)合疫苗

由兩種或兩種以上疫苗抗原原液配制而成的具有多種免疫原性的疫苗。例如：吸附百白破聯(lián)合疫苗麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗

7抗毒素及免疫血清

——由特定抗原免疫的動(dòng)物血清而制備

主要產(chǎn)品：白喉抗毒素破傷風(fēng)抗毒素抗狂犬病血清等8免疫調(diào)節(jié)劑

——由健康人血細(xì)胞增殖、分離、提純或由重組技術(shù)制成的多肽類或蛋白類制劑。主要產(chǎn)品：干擾素(IFN)白細(xì)胞介素(IL)集落刺激因子(CSF)紅細(xì)胞生成素(EPO)等

10其他制品

由有關(guān)生物材料或特定方法制成的，上述5類產(chǎn)品以外的生物制品，如變態(tài)反應(yīng)原、微生態(tài)制劑、重組DNA產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、單克隆抗體制劑、某些細(xì)胞治療制劑等。12預(yù)防類生物制品減毒活疫苗與滅活疫苗的比較減毒活疫苗滅活疫苗優(yōu)點(diǎn)注射一次即可有效接種后似自然感染，形成完整免疫可多種抗原混合制成多價(jià)疫苗抗原性穩(wěn)定經(jīng)過滅活處理不會(huì)污染其它病原可提純抗原，加入佐劑增加免疫效果缺點(diǎn)抗原不穩(wěn)定，滅活即失效易污染其它病原一般需注射2~3次才明顯有效一般僅產(chǎn)生體液免疫抗原要求量大，制造工藝較繁瑣14三、生物制品的基本屬性和特點(diǎn)（一）

其起始材料均為生物活性物質(zhì)；生物制品生產(chǎn)加工全過程是生物學(xué)過程，是無菌操作過程；有些生物制品的生產(chǎn)過程是有毒或有菌的過程;生物制品多為蛋白質(zhì)或多肽類物質(zhì)，分子量較大，并具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu),較不穩(wěn)定，易失活，易被微生物污染，易被酶解破壞。15三、生物制品的基本屬性和特點(diǎn)（二）其質(zhì)量控制和質(zhì)量檢定是采用生物學(xué)分析方法，其效價(jià)或生物活性檢定有其變異性；生物制品原材料、中間品、成品、運(yùn)輸、貯存、甚至使用保持在“冷鏈”系統(tǒng)中；特別是預(yù)防制品使用對(duì)象不是病人，而是健康人群；生物制品的質(zhì)量控制實(shí)行生產(chǎn)全過程監(jiān)控;

生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)要充分考慮這些特點(diǎn)16四、生物制品的管理生物制品國家管理6項(xiàng)基本職能1．完整的疫苗和生物制品審批程序和審批標(biāo)準(zhǔn)的法規(guī)文件；2．審批結(jié)論要以實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)；3．國家質(zhì)控當(dāng)局對(duì)疫苗和生物制品出廠銷售實(shí)行國家批簽發(fā)制度；4．要有對(duì)疫苗和生物制品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)的法定的實(shí)驗(yàn)檢定機(jī)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)實(shí)施；5．對(duì)生物制品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP定期檢查；6．對(duì)生物制品有效性和不良反應(yīng)進(jìn)行上市后檢測。17生物制品實(shí)行國家批簽發(fā)《藥品管理法實(shí)施辦法》中規(guī)定，國家對(duì)所規(guī)定的生物制品實(shí)行國家批簽發(fā)制度。國家批簽發(fā)——國家藥品監(jiān)督管理部門授權(quán)國家藥品檢定機(jī)構(gòu)，對(duì)所規(guī)定的生物制品，在出廠前或進(jìn)口時(shí)，按批進(jìn)行審查和簽發(fā)，凡審查或檢定不合格的不允許銷售或者進(jìn)口。18菌種篩選#種子批的#建立及檢定菌種接種#原液合并半成品*配置殺菌原液收獲#擴(kuò)大培養(yǎng)原液保存分裝*包裝檢定圖-１細(xì)菌疫苗工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖20毒種篩選#種子批的#建立及檢定毒種接種#培養(yǎng)細(xì)胞原液合并半成品*配置病毒滅活病毒的收獲過濾#擴(kuò)大細(xì)胞培養(yǎng)病毒原液保存分裝*包裝檢定圖-２病毒疫苗工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖原代細(xì)胞的制備或傳代細(xì)胞復(fù)蘇減毒活疫苗21細(xì)菌和病毒類疫苗質(zhì)控要點(diǎn)

5．細(xì)菌類及病毒類的滅活疫苗，加入滅活劑后，必須要做活菌或活毒試驗(yàn)，確保徹底滅活；6．原材料、半成品及成品，應(yīng)按現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢定；7．對(duì)制品的安全、效價(jià)或免疫力試驗(yàn)等項(xiàng)目檢定所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)符合清潔級(jí)；8．從起始材料直至使用，全過程，必須無菌操作，制品2—8℃保存；9．生物制品生產(chǎn)用水均為注射用水。23血漿合并病毒滅活精洗滅菌除熱原低溫乙醇法超濾濃縮入庫外包材血漿內(nèi)包材圖-３血液制品工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖除菌過濾*分裝*包裝粗洗24細(xì)胞復(fù)蘇擴(kuò)大培養(yǎng)大罐培養(yǎng)粗純擴(kuò)大培養(yǎng)發(fā)酵粗純接種＊滅菌除熱原精洗粗洗內(nèi)包材菌種細(xì)胞種子原液除菌過濾除菌過濾＊配制及除菌過濾＊分裝＊包裝入庫外包裝圖-４重組產(chǎn)品工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖原核表達(dá)真核表達(dá)26重組DNA產(chǎn)品質(zhì)量控制要點(diǎn)

1．生產(chǎn)用工程菌株或工程細(xì)胞株要建立原始種子批、主代種子批、生產(chǎn)種子批系統(tǒng)，定期進(jìn)行質(zhì)粒穩(wěn)定性檢查；2．發(fā)酵用培養(yǎng)基應(yīng)不含抗生素，生產(chǎn)用細(xì)胞培養(yǎng)液應(yīng)不含血清和抗生素；3．發(fā)酵培養(yǎng)過程中應(yīng)根據(jù)工藝要求控制其培養(yǎng)溫度、pH、溶氧、輔料及培養(yǎng)時(shí)間；4．根據(jù)其工藝要求，通過初步純化和高度純化達(dá)到規(guī)定質(zhì)量要求；5．重組產(chǎn)品的原液，應(yīng)做：蛋白質(zhì)含量、比活性、純度、效價(jià)、高效液相色譜法、分子量、外源性DNA殘留含量、宿主蛋白殘留含量、等電點(diǎn)；27重組DNA產(chǎn)品質(zhì)量控制要點(diǎn)

6．半成品及成品應(yīng)按現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢定；7．工程菌株應(yīng)進(jìn)行菌落形態(tài)、革蘭氏染色、抗生素的抗性、電鏡檢查、生化反應(yīng)、表達(dá)量、質(zhì)粒酶切圖譜等檢查；8．工程細(xì)胞應(yīng)進(jìn)行外源因子（細(xì)菌、真菌、支原體、病毒）檢查、致病性實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞鑒別試驗(yàn)、表達(dá)量測定等；9．重組DNA產(chǎn)品生產(chǎn)，必須按其生產(chǎn)所用工程菌株或工程細(xì)胞株、將原核細(xì)胞系與真核細(xì)胞系徹底分離分別進(jìn)行生產(chǎn)。281．強(qiáng)毒與弱毒“強(qiáng)毒”系指生物制品生產(chǎn)及檢定用細(xì)菌株及病毒株，其致病力強(qiáng)，傳染性強(qiáng)，感染的機(jī)率高，感染后癥狀較重，可危及生命健康，甚至引起傳染病爆發(fā)流行的細(xì)菌菌株及病毒株?！叭醵尽毕抵干镏破飞a(chǎn)及檢定用細(xì)菌株及病毒株，經(jīng)過天然或人工改造方法，去除或封閉其毒力因子，使其致病力減弱，一般不引起感染或發(fā)病的細(xì)菌菌株及病毒株。強(qiáng)毒株與弱毒株，不允許混放在一起，其生產(chǎn)及檢定操作場所須嚴(yán)格分開，并有專用設(shè)備。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)302．死毒與活毒“活毒”是制備滅活疫苗的第一階段或減毒活疫苗生產(chǎn)時(shí)，將生產(chǎn)用細(xì)菌或病毒株進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備，其生產(chǎn)過程和生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備、器材含有大量活的細(xì)菌或活的病毒生物體，稱之為“活毒”?！八蓝尽笔侵苽錅缁钜呙鐣r(shí)，第一階段生產(chǎn)出大量活細(xì)菌或或病毒后，到第二階段，對(duì)活生物體加入一定量甲醛或適宜滅活劑，將全部細(xì)菌或病毒殺死，稱之為“死毒”?！盎疃尽迸c“死毒”的生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備及器材，須嚴(yán)格分開。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)313．“脫毒前”與“脫毒后”“脫毒前”系指破傷風(fēng)梭狀菌、白喉?xiàng)U菌繁殖培養(yǎng)時(shí)，生產(chǎn)大量破傷風(fēng)毒素及白喉毒素，對(duì)人體有致病性，這一階段為“脫毒前”。“脫毒后”系指毒素中加入一定量甲醛或適宜脫毒劑，將毒素去掉毒性，不再具有致病性，仍保留其抗原性和免疫原性，稱之為“脫毒后”?！懊摱厩啊迸c“脫毒后”的生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備及器材須嚴(yán)格分開。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)324．血液制品、抗血清、人和動(dòng)物組織制備的制品，其生產(chǎn)所用的原材料為人血漿、動(dòng)物免疫血清、人和動(dòng)物器官、組織及組織液等，均含有大量的人和動(dòng)物的異種蛋白質(zhì)或細(xì)胞活性物質(zhì)，具有較強(qiáng)的致敏原物質(zhì)，不經(jīng)過相應(yīng)處理和加工，可致人體過敏反應(yīng)或血清病。因此，血液制品、抗血清、人和動(dòng)物組織生產(chǎn)制備制品時(shí)，須有專用生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備及器材，不可與其他生物制品混用。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)335．芽孢菌制品，系用炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌、肉毒梭菌等含有芽孢菌來生產(chǎn)制備的制品，芽孢菌是微生物對(duì)外周環(huán)境抵抗力最強(qiáng)的生命單位。芽孢菌在自然界可存活數(shù)十年及百年之久，100℃可耐受2小時(shí)以上，在70％酒精中存活20年，低溫和干燥對(duì)其毫無作用。生產(chǎn)芽孢菌制品的生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備和器材須專用，與其他制品生產(chǎn)嚴(yán)格分開。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)346．卡介苗與結(jié)核菌制品生產(chǎn)場所，必須嚴(yán)格分開，其生產(chǎn)設(shè)備、器材、生產(chǎn)用菌種必須專用，不能混用。1930年德國Lubeck地方，給251名嬰兒誤用結(jié)核菌液，而不是減毒的卡介苗，造成72名嬰兒死亡，病死率為28.68％，有142名嬰兒感染結(jié)核，感染率為56.5％，稱之為“Lubeck疫苗接種事故”。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)357．衛(wèi)生部衛(wèi)藥第11號(hào)文《中國醫(yī)學(xué)微生物菌毒種保藏管理辦法》，規(guī)定一類、二類菌種和毒種為“強(qiáng)毒微生物”。一類：鼠疫桿菌、霍亂弧菌、天花病毒（已消滅）、黃熱病毒、馬腦炎病毒、猴皰疹病毒等。二類：布氏菌、炭疽桿菌、肉毒梭菌、麻風(fēng)桿菌、結(jié)核分枝桿菌等?？袢《荆ń侄荆⒘餍行猿鲅獰岵《?、登革熱病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、艾滋病病毒等。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)368．強(qiáng)毒操作區(qū)空氣潔凈特殊要求——必須設(shè)置氣閘和緩沖區(qū)；——與其他區(qū)域分開，自成一區(qū)；——通過兩道連鎖門，更衣進(jìn)入；——在生物安全柜內(nèi)操作；——操作區(qū)有高壓滅菌設(shè)備；——相對(duì)操作區(qū)外部保持相對(duì)負(fù)壓，相對(duì)壓強(qiáng)-30Pa～-40Pa，緩沖相對(duì)壓強(qiáng)-15Pa～-20Pa。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)379．生產(chǎn)用菌、毒種三級(jí)種子批系統(tǒng)——原始種子批，來源清楚，生物特性典型最原始來源的單一培養(yǎng)物；——主代種子批，由原始種子批而來的單一培養(yǎng)物；——工作種子批，由主代種子批而來的單一培養(yǎng)物，可直接用于疫苗生產(chǎn)；——只有原研發(fā)單位才擁有原始種子批，一般企業(yè)可能只有主代種子批或工作種子批。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)3810．生產(chǎn)用細(xì)胞三級(jí)細(xì)胞庫系統(tǒng)——原始細(xì)胞庫，由原始細(xì)胞群而來的單一細(xì)胞株，來源清楚，細(xì)胞特性典型；——主代細(xì)胞庫，由原始細(xì)胞庫而來的單一細(xì)胞株；——工作細(xì)胞庫，由主代細(xì)胞庫而來的單一細(xì)胞株，可直接用于疫苗生產(chǎn)；——原始細(xì)胞庫只有原研發(fā)單位才擁有，一般企業(yè)可能只有主代細(xì)胞庫或工作細(xì)胞庫。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)3911．血液制品的原料血漿采集、分離和檢測、血漿組份分離及制備、半成品及成品生產(chǎn)和檢定，除須嚴(yán)格按現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》所規(guī)定的工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行外，還必須嚴(yán)格按照1996年12月30日國務(wù)院第208號(hào)令《血