卡托普利課件

邵麗萍、申凱莉、沈貞、屠建祺芮婷、裴彩虹、梅嶺、倪亞青卡托普利（一）：卡托普利簡介（二）：異構(gòu)體功效的差異（三）：手性藥物在手性上如何控制（四）：總共查出合成工藝路線（五）：選最佳合成路線并解析（六）：參考文獻(xiàn)卡托普利簡介

卡托普利是美國Squibb公司研制開發(fā)的第一個(gè)口服有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類抗高血壓藥物。（ACEI）是人類使用合理藥物設(shè)計(jì)方法研制成功的第一個(gè)新藥，在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有特殊地位！是2000年世界上銷售額最高的10個(gè)藥物之一?？ㄍ衅绽址Q甲巰丙脯酸，開博通，疏甲丙脯酸。本品為白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，有類似蒜的特臭，無味。熔點(diǎn)104~110℃。比旋度-126°～-132°在甲醇、乙醇、氯仿和丙酮中易溶，略溶于水?？ㄍ衅绽幚碜饔?.降壓，本品為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，使血管緊張素

Ⅰ不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，結(jié)果是血漿腎素活性增高，

醛固酮分泌減少，血管阻力降低。本品干擾緩激肽的降

解；也可直接作用于外周血管而降低阻力，心排血量不變

或增多，腎小球?yàn)V過率不變。臥位與立位降壓作用無差別。2.降低心臟負(fù)荷，心力衰竭時(shí)本品擴(kuò)張動(dòng)脈與靜脈，降低

周圍血管阻力，因而改善心排血量，運(yùn)動(dòng)耐量和時(shí)間延長。

主治適用于中：重度高血壓，急性心肌梗死，充血性心力

衰竭和肺動(dòng)脈高壓。

異構(gòu)體功效的差異1、藥物活性只取絕于優(yōu)對(duì)映體、2、性藥物對(duì)映體間具有類似的藥理活性3、對(duì)映體藥物間具有不同活性的藥理作用4、藥物對(duì)映體間具有完全不同的藥理活性5、物活性取決于優(yōu)對(duì)映體,其劣對(duì)映體存在著一定的毒副作用

由于手性藥物的對(duì)映體分子在手性固定相上或手性流動(dòng)相中的手性識(shí)別是多種因素綜合作用的結(jié)果,不同的體系可能存在完全不同的手性識(shí)別機(jī)理。因此,進(jìn)行手性藥物對(duì)映體拆分研究,設(shè)計(jì)合成新的手性選擇劑,研究對(duì)映體分離條件,探討對(duì)映體分離機(jī)理,對(duì)于優(yōu)化手性化合物分離條件,尋找具有廣泛分離能力的手性選擇劑具有重要意義。手性藥物在手性上如何控制卡托普利手性上的控制：1、高效液相色譜技術(shù)和薄層色譜技術(shù)（3-溴-2-甲基丙酰氯的制備）

2、重結(jié)晶與萃取技術(shù)（1-[3-溴-2(S)-甲基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸二環(huán)己胺鹽的制備）合成工藝路線1、先形成酰胺碳-氮鍵，后完成2s與2R構(gòu)型化合物分離的方法路線一（977年，Ondetti等公開了第一種合成卡托普利的方法）：

將L-脯氨酸與氯甲酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基，在與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。在Pb/C催化下氫解除去氨基保護(hù)基，所得化合物與3-乙?；虼?2-甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到胺基?；a(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保護(hù)基后，與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體，再經(jīng)過脫鹽、水解除去巰基保護(hù)基，得到卡托普利。如圖1。圖1特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：在反應(yīng)過程中分別對(duì)胺基和羧基進(jìn)行基團(tuán)保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后，再除去保護(hù)基。這種引入保護(hù)基的方法，可以在很大程度上減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)物純度，這也是多肽合成常用的方法。缺點(diǎn)：反應(yīng)步驟多，總收率低，只適合于新藥研發(fā)的基礎(chǔ)性研究路線二（1980年Ondetti）

將N-叔丁氧基羰基脯氨酸與氯甲酸乙酯、硫氫化鈉反應(yīng)得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，該化合物與2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脫除保護(hù)基后，經(jīng)DCC脫水環(huán)合得到雙環(huán)化合物的差向異構(gòu)體，該化合物經(jīng)水解、分離等步驟可制備卡托普利。如圖2圖2特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：在反應(yīng)過程中形成雙環(huán)中間體，在水解斷裂碳-硫鍵，可同時(shí)得到段基和筑基：此路線是ACE抑制劑研究早期使用的合成卡托普利及其類似物的方法之一，設(shè)計(jì)構(gòu)思巧妙缺點(diǎn)：但反應(yīng)收率不理想，目前沒有相關(guān)的實(shí)際應(yīng)用報(bào)道。路線三（二十世紀(jì)80年代常州制藥廠首先實(shí)現(xiàn)卡托普利的國產(chǎn)化）

用2-甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，制備3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯啞砜氯化得到3-乙?；虼?2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再與L-脯氨酸反應(yīng)制得I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2s構(gòu)型的二環(huán)己基胺鹽，再經(jīng)脫鹽、水解去乙?；玫娇ㄍ衅绽?。如圖3圖3特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：該路線具備原料廉價(jià)易得、反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)：首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖來制備，對(duì)環(huán)境造成一定的污染；其次作為副產(chǎn)物的(2R)-I-(3-乙?；虼?2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸并無合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化或消旋化轉(zhuǎn)化為2S體，只能將它水解回收L-脯氨酸。路線四（1984年Nam）

將2-甲基丙烯酸與氯化氫發(fā)生加成反應(yīng)得到3-氯-2-甲基丙酸。經(jīng)二氯亞砜氯化得到3-氯-2-甲基丙酰氯，酰氯與L-脯氨酸縮合得到l-(3-氯-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氯酸混旋物，與二環(huán)已基胺成鹽，分離得到2s構(gòu)型的二環(huán)已基胺鹽，再經(jīng)脫鹽、取代反應(yīng)得到卡托普利，如圖4。圖4特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：此法經(jīng)氯代和硫氫酸氨取代引入巰基，無需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過程中硫化氫對(duì)環(huán)境的污染缺點(diǎn)：仍有2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，L-脯氨酸單耗大。路線五（WO9002732報(bào)道）

以2-甲基丙烯酸為原料，與吡咯烷和二硫化碳加成引入巰基，再用二氯亞砜將羧基轉(zhuǎn)化成酰氯，再與L-脯氨酸反應(yīng)形成酰胺鍵，該化合物在甲氧基乙醇中重結(jié)晶，得到2S構(gòu)型產(chǎn)物，再經(jīng)水解得到卡托普利。如圖5.圖5特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：此方法通過吡咯烷與二硫化碳對(duì)雙鍵的加成導(dǎo)入巰基，避免了硫代乙酸的使用，所得化合物為2S和2R差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機(jī)堿成鹽，直接通過重結(jié)晶便得到2S的純品，大幅度地簡化了操作，總收率也有一定的提高。缺點(diǎn)：此路線同樣不可避免有2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，L-脯氨酸單耗大等不足之處。2、先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈后形成酰胺碳-氮鍵的路線路線一

以手性化合物2S-甲基-3-羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時(shí)氯化羥基和羧基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再與L-脯氨酸進(jìn)行酰化，所得氯化物與NaHS反應(yīng)便可制得卡托普利，如圖1。

原料2S-甲基-3-羥基丙酸可由異丁醇、異丁醛或異丁酰胺等通過微生物發(fā)酵法制備。圖1特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：避免了2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，從而大幅度降低了L·脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個(gè)路線的最后一步進(jìn)行，所用的試劑為硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對(duì)環(huán)境的污染。路線二

3-乙酰基硫代-2-甲基丙烯外消旋混合物通過手性有機(jī)堿進(jìn)行手性拆分后，得到(2S)-3-乙?；虼?2-甲基丙烯，該手性化合物與二氯亞砜反應(yīng)得到相應(yīng)酰氯，所得酰氯與L-脯氨酸反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)水解，酸化后得到卡托普利產(chǎn)品。如圖2。圖2

缺點(diǎn)：無法回避3-乙?；?2-甲基丙烯對(duì)環(huán)境的污染路線三

選擇2-甲基-3-溴丙酸外消旋混合物和硫氰化鉀為原料，經(jīng)反應(yīng)得到2-甲基-3-氰硫代丙酸，所得化合物在(S)-甲基芐基胺中成鹽拆分，得到(2S)-2-甲基-3-氰硫代丙酸，再與L-脯氨酸在氯甲酸異丙酯的作用下形成酰胺鍵，最后經(jīng)Pd/C催化氫化得到卡托普利。如圖3。圖3

特點(diǎn)：

優(yōu)點(diǎn)：此路線是近年報(bào)道的合成卡托將利的一個(gè)霞要方法，具有原料廉價(jià)、操作簡便、收率較高等優(yōu)點(diǎn)，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。缺點(diǎn)：硫氰化鉀的毒性較大，且對(duì)環(huán)境有一定的影響，易發(fā)生事故；氯甲酸異丙酯容易對(duì)眼睛及上呼吸到產(chǎn)生刺激，其蒸汽與空氣可形成爆炸性混合物，受熱分解放出劇毒的氣，且遇水或者水蒸氣反應(yīng)放熱并產(chǎn)生有毒的腐蝕性氣體，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。選最佳合成路線選擇：3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯原料與L脯氨酸縮合制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰硫基-2-甲

基丙酰-L-脯氨酸產(chǎn)品，路線如下：解析：①該反應(yīng)必須嚴(yán)格控制反應(yīng)溶液的pH值和溫度非常關(guān)鍵的，所以必須選擇用磷酸氫二鉀和氫氧化鉀溶液作縮合劑，反應(yīng)過程中形成磷酸氫二鉀-氫氧化鉀緩沖溶液，pH值很容易保持在7.5-8.5之間，反應(yīng)平穩(wěn)，也減少副產(chǎn)物產(chǎn)生，同時(shí)不需要經(jīng)過乙酸乙酯洗滌步驟，使工藝流程縮短，減少成本。②該反應(yīng)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線較簡短；③需用的原材料少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；④可在易于控制的條件下進(jìn)行制備，安全、無毒；⑤對(duì)設(shè)備要求不苛刻；⑥“三廢”少并且易于治理；（對(duì)環(huán)境無污染）⑦操作簡便，經(jīng)分離，純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；參考文獻(xiàn)[1]濮荷妹，楊志玲，殷學(xué)治，蘇淑芳，等.常州制藥廠有限公司[J].江蘇：廣東化工，2011：（38）[2]張曉利，高中洪，等.HuazhongUniversityofSciencea