藥物治療：白血病及其用藥

11藥物治療：白血病及其用藥白血病是造血干/祖細(xì)胞的克隆性惡性增生性疾病。白血病細(xì)胞的分化阻滯可出現(xiàn)在造血干/祖細(xì)胞發(fā)育的不同階段，急性白血病是阻滯發(fā)生在較早階段。根據(jù)白血病細(xì)胞的系別表型特征，急性白血病又分為急性髓性白血病(AML)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。按照FAB分型，急性髓性白血病又分為M0～M7八個(gè)類型，急性淋巴細(xì)胞白血病又分為急性B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞白血病。白血病主要臨床表現(xiàn)有貧血、感染、出血及肝脾淋巴結(jié)浸潤(rùn)等。目前化學(xué)藥物治療仍然是最基本的治療，急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3型白血病)首選維A酸、亞砷酸藥物治療。一、急性髓性白血病的化學(xué)藥物治療1、常用化療藥物常用化療藥主要用于急性髓性白血病的劑量范圍和用法：藥物名稱常用劑量給藥途徑給藥天數(shù)高三尖杉酯堿(HHRT)2.5～3mg/m2靜脈滴注7柔紅霉素(DNR)40～60mg/m2靜脈滴注3阿糖胞苷(AraC)100～200mg/m2一日分兩次，靜脈滴注7米托蒽醌(DHAD)2～12mg/m2靜脈滴注3伊達(dá)比星(Ida)8～12mg/m2靜脈滴注3依托泊苷(VP16)100mg/m2靜脈滴注5安吖啶(mAMSA)50～70mg/m2靜脈滴注5阿柔比星(ACM-A)15～20mg/d靜脈滴注5～7吡柔比星(THP)25～40mg/m2靜脈滴注3巰嘌呤(6MP)100mg/m2口服一日1次硫鳥嘌呤(6TG)100mg/m2口服一日1次2、常用化療方案①誘導(dǎo)緩解治療：標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解治療采用蒽環(huán)類或米托蒽醌或高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷，常用的有DA(DNR+AraC)、IA(Ida+AraC)和HA(HHRT+AraC)方案，在此基礎(chǔ)上還可加用VP16或6MP(或6TG)等。其中阿糖胞苷一般采用標(biāo)準(zhǔn)劑量,亦可采用大劑量(1～3g/m2/12h，3～4日)。②緩解后治療：常用緩解后治療方案主要為蒽環(huán)類聯(lián)合不同劑量AraC，共治療2～6療程，其中包括大劑量或中劑量阿糖胞苷(1～3g/m2/12h，3～4日)聯(lián)合化療1～4療程。3、伊達(dá)比星【適應(yīng)證】①用于成人未經(jīng)治療的急性髓性白血病的誘導(dǎo)緩解和成人復(fù)發(fā)和難治性急性髓性白血病的誘導(dǎo)緩解。②用于成人和兒童的急性淋巴細(xì)胞性白血病的二線治療?！咀⒁馐马?xiàng)】⑴應(yīng)在有白血病化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。⑵除非在利大于弊的情況下，否則由于先前藥物治療或放療引起骨髓抑制的患者不可使用本品。⑶開始治療前應(yīng)控制任何全身性感染。⑷已有心臟疾病以及先前使用高蓄積量蒽環(huán)類治療，或者其他具潛在心臟毒性藥物的使用都會(huì)增加本品誘發(fā)心臟毒性的危險(xiǎn)。(5)治療過(guò)程中應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血象、心臟功能。(6)治療前和治療中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)肝腎功能(以血清膽紅素和血清肌酐作為指標(biāo))。(7)老年人用本藥后易出現(xiàn)骨髓抑制，故應(yīng)予以積極的支持治療。(8)由于白血病細(xì)胞迅速崩解，可能會(huì)引起繼發(fā)性的高尿酸血癥。因此必須監(jiān)測(cè)血中尿酸濃度，如高尿酸血癥繼續(xù)發(fā)展，應(yīng)予以適當(dāng)?shù)闹委煛?9)外溢于靜脈注射部位時(shí)可能引起嚴(yán)重的局部組織壞死。注射部位的刺痛和灼傷感意味著少量外滲，此時(shí)應(yīng)停止輸注，改用其他靜脈。(10)育齡婦女應(yīng)被告誡采取避孕。(11)使用本品1～2天后，尿出現(xiàn)紅染，應(yīng)告知患者無(wú)須驚慌。【禁忌證】妊娠及哺乳期婦女，肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷的患者，感染未得到控制的患者，對(duì)本品及其他蒽環(huán)類抗腫瘤藥過(guò)敏者?！静涣挤磻?yīng)】主要的不良反應(yīng)為嚴(yán)重的骨髓抑制(表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板減少)和心臟毒性(表現(xiàn)為致命性充血性心力衰竭、急性心律失常和心肌病)。其他不良反應(yīng)有：脫發(fā)，絕大多數(shù)患者為可逆性；惡心、嘔吐；黏膜炎，通常主要是口腔黏膜炎，出現(xiàn)于開始治療后3～10天；食管炎和腹瀉；發(fā)熱，寒戰(zhàn)，皮疹；肝臟酶類和膽紅素增高的發(fā)生率為20%～30%，單獨(dú)使用本品或與阿糖胞苷合用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的，有時(shí)甚至是致命的感染。

【用法與劑量】通常根據(jù)體表面積計(jì)算劑量?？诜河糜诔扇思毙运栊园籽。瑔为?dú)用藥，一日30mg/m2，給藥3天；或與其他抗白血病藥物合用，一日15～30mg/m2，給藥3天。靜脈注射(1)成人急性髓性白血?。号c阿糖胞苷聯(lián)合用藥，推薦劑量為一日12mg/m2，連續(xù)3天。另一用法為單獨(dú)和聯(lián)合用藥，推薦劑量為一日8mg/m2，連續(xù)5天。(2)急性淋巴細(xì)胞性白血病：作為單獨(dú)用藥，成人的推薦劑量為一日12mg/m2，連續(xù)3天；兒童10mg/m2，連續(xù)3天。所有的給藥方案均應(yīng)考慮到患者的血象，以及在聯(lián)合用藥期間其他細(xì)胞毒藥物的使用劑量而調(diào)整。配制：每瓶5mg溶于5ml注射用水，每瓶10mg溶于10ml注射用水。溶解后經(jīng)過(guò)通暢的輸注管與0.9%氯化鈉注射液一起在5～10分鐘內(nèi)注入靜脈內(nèi)。這樣可減少血栓形成的危險(xiǎn)和藥物外溢后引起的嚴(yán)重蜂窩組織炎及壞死。小靜脈注射或在同一靜脈內(nèi)反復(fù)注射可能造成靜脈硬化。

【制劑與規(guī)格】鹽酸伊達(dá)比星膠囊：(1)5mg；(2)10mg；(3)25mg。注射用鹽酸伊達(dá)比星：(1)5mg；(2)10mg。4、安吖啶【適應(yīng)證】用于成人急性白血病，尤其是成人急性髓性白血病的誘導(dǎo)緩解及緩解后繼續(xù)治療階段的治療，本品可與其他類型的抗急性白血病藥物組成聯(lián)合化療方案以治療成人復(fù)發(fā)性、難治性的急性白血病、慢性髓性白血病急變期。【注意事項(xiàng)】⑴妊娠及哺乳期婦女慎用。(2)在使用本藥階段密切觀察外周血象，肝、腎功能，血電解質(zhì)等動(dòng)態(tài)改變。(3)對(duì)有血鉀低等電解質(zhì)紊亂的患者，在用本藥前應(yīng)予糾正，以免發(fā)生心律失常等心臟毒性。(4)當(dāng)采用較大劑量本品或與其他抗白血病藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制，要重視防治感染和出血的處理。【禁忌證】對(duì)本品過(guò)敏者，妊娠早期婦女?！静涣挤磻?yīng)】(1)嚴(yán)重的不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中以周圍血白細(xì)胞減低最常見，其次為血小板減少，嚴(yán)重者可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。造血抑制的程度與藥物劑量和用藥前的骨髓造血功能情況有關(guān)。當(dāng)本品的療程總量超過(guò)200mg/m2時(shí)多伴程度不一的骨髓抑制。(2)消化道較常見的是口腔炎、黏膜炎、胃納減退，較少見的有惡心、呃逆、嘔吐、腹瀉等。(3)心血管不良反應(yīng)雖較少，但如發(fā)生也可能很嚴(yán)重。(4)其他會(huì)出現(xiàn)肝腎功能損害，可有脫發(fā)，個(gè)別可發(fā)生癲癇?！居梅ê陀昧俊砍扇耍赫T導(dǎo)緩解：須根據(jù)患者血象、病情及耐受程度，按體表面積一日靜脈滴注70、100或120mg/m2,如患者能耐受則可考慮連續(xù)滴注5日，一療程總量約350mg/m2為宜，每3~4周重復(fù)一療程，如患者不能耐受則用藥日數(shù)可減少。成人緩解后繼續(xù)治療劑量為誘導(dǎo)緩解的半量，靜脈滴注，每4～8周重復(fù)一療程?！局苿┡c規(guī)格】安吖啶注射液：1.5ml:75mg。二、急性早幼粒細(xì)胞白血病的化學(xué)藥物治療1、誘導(dǎo)緩解采用全反式維A酸(ATRA)一日40mg/m2，連續(xù)口服)聯(lián)合砷劑，酌情可加小劑量蒽環(huán)類或羥基脲為基礎(chǔ)的治療；即ATRA+砷劑±小劑量化療(砷劑用量為0.1%亞砷酸注射液5～10ml,緩慢靜滴，一日1次。亦可用口服含砷制劑與規(guī)格代替)。2、緩解后治療以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案鞏固至少2療程，再采用每天0.1%亞砷酸注射液10ml，靜滴3～4周為一療程，之后可采用化療藥物與亞砷酸交替治療，待證明已取得分子生物學(xué)水平完全緩解后，應(yīng)用ATRA一日(40mg/m2，每3月用15天)加6MP，一日60mg/m2和MTX，一周10mg/m2間斷治療至少2年。3、維A酸【適應(yīng)證】用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，并可作為維持治療藥物?！咀⒁馐马?xiàng)】口服本品出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)控制劑與規(guī)格量或與谷維素、維生素B1、B6等同服，可使頭痛等癥狀減輕或消失【禁忌證】對(duì)本品及阿維酸A酯、異維A酸和其他維生素A衍生物過(guò)敏者，嚴(yán)重肝、腎功能損害者和妊娠期婦女?！静涣挤磻?yīng)】常見口干、水腫、唇炎，皮膚和黏膜干燥，結(jié)膜炎，甲溝炎，脫發(fā)；高血脂，多發(fā)生于治療后2～3個(gè)月；可出現(xiàn)頭痛、頭暈(50歲以下者較老年人多)、顱內(nèi)壓增高、目眩、憂郁、疲勞、嗜睡、心律失常、咳嗽、呼吸困難、胸痛、關(guān)節(jié)及肌肉痛、骨增厚、脫屑以及對(duì)光過(guò)敏、皮膚色素變化等；亦有腦水腫、白細(xì)胞增高以及肝、腎損害等?！居梅ê陀昧俊考毙栽缬琢＜?xì)胞白血?。阂话阋蝗?0～45mg/m2(或40～80mg)，分次口服(一次20mg，一日2～4次，也可增至一日100mg)，療程4～8周。兒童劑量一日0.5～1mg/kg，分1～3次口服。6～8周為一療程，達(dá)完全緩解所需總劑量平均4000mg。完全緩解后，應(yīng)繼續(xù)治療(與其他化療藥物交替治療)，至少維持2～3年?！局苿┡c規(guī)格】維A酸片：(1)5mg；(2)10mg；(3)20mg。維A酸膠囊：20mg4、亞砷酸【適應(yīng)證】首選急性早幼粒細(xì)胞白血病，其次用于慢性髓性白血病及其加速期及原發(fā)性肝癌晚期?！咀⒁馐马?xiàng)】⑴在M3型白血病治療過(guò)程中部分患者有白細(xì)胞增高現(xiàn)象，常在用藥2～3周時(shí)，不必停止治療，1周后白細(xì)胞可自行下降，必要時(shí)可口服羥基脲降低白細(xì)胞。⑵用藥過(guò)程中部分患者AST及ALT可輕度增高，可加用保肝藥，停藥2周后可恢復(fù)至用藥前水平。(3)用藥期間不宜哺乳。(4)兒童不宜作為首選藥。(5)用藥期間出現(xiàn)外周血白細(xì)胞過(guò)高時(shí)，可酌情選用白細(xì)胞單采分離，或應(yīng)用羥基脲、高三尖杉酯堿、阿糖胞苷等藥。(6)本品為醫(yī)療用毒性藥物，遇未按規(guī)定用法與用量用藥而發(fā)生急性中毒者，可用二巰基丙醇等藥物解救?！窘勺C】長(zhǎng)期接觸砷或有砷中毒者，非白血病所致的嚴(yán)重肝、腎功能損害者，孕婦禁用?！静涣挤磻?yīng)】可見消化道不適、皮膚干燥、色素沉著、心電圖異常改變等、停藥或相應(yīng)處理后可逐漸恢復(fù)正常。【用法和用量】一日5～10mg，日劑量不超過(guò)10mg，本品加入250～500ml氯化鈉注射液或5%葡萄糖溶液中，一日1次，靜脈滴注，3～4小時(shí)滴完。

誘導(dǎo)緩解治療連續(xù)用藥30天為1療程，未緩解者繼續(xù)治療直至完全緩解；復(fù)發(fā)及難治患者連續(xù)用藥30天而效果不明顯者，可適當(dāng)增加劑量。

鞏固維持治療完全緩解后必須給予鞏固治療，30天為1療程，連續(xù)用藥5年，第1、2、3年各療程之間間隔為1、2、3個(gè)月，第4、5年各療程間隔4～5個(gè)月。兒童一次0.16mg/kg?！局苿┡c規(guī)格】亞砷酸注射液：(1)5ml：5mg；(2)10ml：10mg。三、急性淋巴細(xì)胞白血病的化學(xué)藥物治療1、常用化療藥物常用急性淋巴細(xì)胞白血病化療藥物的劑量范圍和用法藥物名稱常用劑量給藥途徑給藥天數(shù)環(huán)磷酰胺(CY)400～800mg/m2靜脈注射每周2次甲氨蝶呤(MTX)10～30mg/m2靜注或口服每周1～2次長(zhǎng)春新堿(VCR)1.5mg/m2靜脈注射一周1次左旋門冬酰胺酶(L-ASP)6000U/m2靜脈注射每天或隔日1次替尼泊苷(VM26)165mg/m2靜脈注射每周2次潑尼松40～60mg/m2口服每天2、常用化療方案(1)前體B-ALL和前體T-ALL誘導(dǎo)緩解治療：通常采用VCR、潑尼松和蒽環(huán)類(主要是DNR)為主的常規(guī)誘導(dǎo)緩解方案，上述三藥方案基礎(chǔ)上還可加用L-ASP和/或CY(T-ALL亦可加用AraC)，治療周期一般為4～6周。緩解后治療：聯(lián)合多種藥物(蒽環(huán)類、鬼臼類、AraC、MTX、CY、VCR、潑尼松等)進(jìn)行周期性強(qiáng)化治療。鞏固強(qiáng)化治療中常使用大劑量AraC(1～3g/m2/12h,4～12次，適用于T-ALL)和大劑量MTX(0.5～6g/m2/次，適用于B-ALL)。維持治療使用6MP(或6TG)75～100mg/m2，一日1次和MTX20mg/m2，一周1次，需歷時(shí)2～3年，其間可加用原誘導(dǎo)方案作定期再?gòu)?qiáng)化治療。(2)Burkitt白血病采用特殊短程強(qiáng)烈化療。前期治療先予CY200mg/m2/d加潑尼松60mg/m2共5天。繼予大劑量MTX(1.5g/m2