基礎(chǔ)學(xué)習(xí)班白講義和大綱

執(zhí)業(yè)藥師考試輔導(dǎo)《藥物化學(xué)》第6頁(yè)第九章鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥本章的學(xué)習(xí)方法：

1.本章所有代表藥均有不同程度的中樞神經(jīng)抑制作用，在臨床上用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，一些藥還可抗癲癇，故講課中對(duì)每個(gè)藥不再論述其藥理作用。

2.藥物分兩大類，即苯二氮（艸卓）類和非苯二氮（艸卓）類

3.苯二氮（艸卓）類藥物均被列為國(guó)家二類精神藥品，其銷售和使用受到一定的限制。其中三唑侖屬于精一類

4、苯二氮（艸卓）類共有8個(gè)代表藥，以地西泮為典型，掌握苯二氮（艸卓）類共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝等，其他的代表藥只分析其不同點(diǎn)及特殊的考點(diǎn)，比照學(xué)習(xí)，不再詳細(xì)介紹。

一、苯二氮（艸卓）類

（一）地西泮（精二類）

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）苯并二氮（艸卓）基本母核

（2）1甲基，5苯基，7氯

2.性質(zhì)（苯并二氮（艸卓）的共有的性質(zhì)）

有內(nèi)酰胺（1,2位）和亞胺（4,5位）結(jié)構(gòu)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定

（1）水解開環(huán)發(fā)生在1,2位或4,5位，兩反應(yīng)平行進(jìn)行

（2）4,5位開環(huán)是可逆的，在體溫和酸性條件下，4,5位間開環(huán)水解，當(dāng)pH提高到中性時(shí)重新環(huán)合，不影響生物利用度

3.作用機(jī)制：與中樞苯二氮（艸卓）受體結(jié)合（共性）

4、代謝（在肝臟進(jìn)行）

可得到活性的代謝物

（1）N-1位去甲基

（2）C-3位羥基化

有活性的代謝過程是苯二氮（艸卓）的共性

（二）奧沙西泮（精二類）

半衰期短，適用老年人

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）同地西泮苯二氮（艸卓）類

（2）3羥基，5苯基，7氯

2.地西泮代謝產(chǎn)物，C-3位為手性中心，右旋體比左旋體強(qiáng)，用其外消旋體。

奧沙西泮（精二類）

3.特殊反應(yīng)：水解產(chǎn)物含芳伯氨基，重氮化后與β-萘酚偶合生成橙色

可與1位甲基取代的苯二氮（艸卓）藥物（如地西泮）相區(qū)別

（三）硝西泮（精二類）

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）同地西泮苯二氮（艸卓）類

（2）1位無(wú)甲基，5苯基，7硝基

對(duì)嬰兒痙攣也有效

（四）艾司唑侖（精二類）

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）區(qū)別是1,2位并環(huán)，拼入三氮唑

（2）6苯基，8氯

2.性質(zhì)：

（1）1,2位不易水解，增加了穩(wěn)定性。

（2）在酸性情況下，室溫即可使5,6位亞胺鍵水解，堿性條件下，也會(huì)可逆性閉環(huán)，不影響生物利用度

3.引入三唑環(huán)增強(qiáng)了與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性，增加了藥物的活性。

艾司唑侖

詞干：唑侖

（五）阿普唑侖（精二）

1.結(jié)構(gòu)1甲基

2.二類精神藥

3.4-羥基的代謝產(chǎn)物有抗焦慮活性。

（六）三唑侖（精一）

1、1甲基；苯2位氯

2.作用：作用強(qiáng)，起效快，按一類精神藥管理。

結(jié)構(gòu)：與三唑侖區(qū)別是苯2位氟

（八）依替唑侖

結(jié)構(gòu)：

噻吩環(huán)取代三唑侖類的苯環(huán)

作用機(jī)制：通過對(duì)大腦邊緣系統(tǒng)抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠作用。

構(gòu)效關(guān)系要點(diǎn)（6條）：

（1）3位引入羥基降低毒性，并產(chǎn)生手性碳，其光學(xué)異構(gòu)體活性有差別。奧沙西泮3位羥基為平伏鍵的構(gòu)象穩(wěn)定，對(duì)受體親和力強(qiáng)，故右旋體比左旋體作用強(qiáng)。

（2）7位有吸電子基可增加活性，吸電子越強(qiáng)，作用越強(qiáng)，其次序?yàn)镹O2>Br>CF3>Cl。

（3）5位的苯是產(chǎn)生藥效的重要基團(tuán)，5位苯環(huán)的2’位引入體積小的吸電子基團(tuán)（如F、Cl）可使活性增強(qiáng)。

（4）1,2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性，并提高與受體的親和力，活性顯著增加。

（5）苯環(huán)用生物電子等排體噻吩雜環(huán)置換，保留活性。

（6）1位取代基在體內(nèi)代謝去烴基，仍有活性。

二、非苯二氮（艸卓）類

苯二氮（艸卓）類對(duì)受體亞型無(wú)選擇性，具有耐藥性、依賴性等缺點(diǎn)，非苯二氮（艸卓）類特異性與苯二氮（艸卓）受體亞型結(jié)合

（一）唑吡坦（精二類）

1.結(jié)構(gòu)：咪唑并吡啶類

2.作用機(jī)制：選擇性與苯二氮（艸卓）ω1受體結(jié)合耐藥性依賴性低

3.性質(zhì)：有較弱的堿性（pKa=6.2）和較好的親脂性（lgP=3.85），生物利用度好

4、代謝：被氧化為帶有羧基的無(wú)活性代謝物，作用時(shí)間短。

（二）佐匹克隆

1.結(jié)構(gòu)：吡咯烷酮類

2.手性碳：含有一個(gè)手性中心，有旋光性，佐匹克隆為消旋異構(gòu)體，其5-S-（+）異構(gòu)體為艾司佐匹克隆。

3.作用機(jī)制：最早發(fā)現(xiàn)的對(duì)苯二氮口受體有高親和力的非苯二氮（艸卓）結(jié)構(gòu)類型。

與苯二氮（艸卓）類藥物類似，廣泛地作用GABAA受體。

4、藥物相互作用：與中樞抑制藥物（乙醇、抗驚厥藥、抗抑郁藥物、抗組胺藥物）合用時(shí)，可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，應(yīng)調(diào)整使用劑量。服藥時(shí)禁酒。

（三）扎來(lái)普隆

1.結(jié)構(gòu)：含有吡唑并嘧啶雜環(huán)

2.作用機(jī)制：與苯二氮（艸卓）ω1受體相互作用，形成中樞神經(jīng)GABAA受體-Cl-離子通道復(fù)合物，故副作用低，沒有精神依賴性。

3.代謝：首過代謝，氧化成5-氧代扎來(lái)普隆，及N-去乙基扎來(lái)普隆，均無(wú)活性。

（四）丁螺環(huán)酮

1.結(jié)構(gòu)：氮雜螺環(huán)癸烷雙酮

2.作用機(jī)制及特點(diǎn)：抗焦慮藥，5－HT1A受體部分激動(dòng)劑，高親和力，無(wú)苯二氮（艸卓）類的不良反應(yīng)（鎮(zhèn)靜、肌松、乙醇增效和濫用危險(xiǎn)）。

3.代謝：代謝產(chǎn)物之一是6-羥基丁螺環(huán)酮，對(duì)