藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用課件

藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用1

藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用1一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個(gè)重要系統(tǒng)。2一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

(biologyoftheimmu基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫監(jiān)視功能；3）免疫耐受；4）免疫調(diào)節(jié)功能組成：如圖所示3基本功能：3免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞外周粘膜相關(guān)淋巴組織T淋巴細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞細(xì)胞因子抗體補(bǔ)體B淋巴細(xì)胞骨髓胸腺脾淋巴結(jié)4免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞外周粘膜相關(guān)T淋

（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）

胸腺：T細(xì)胞發(fā)育成熟外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾

5（一）免疫器官5（二）免疫細(xì)胞分類：固有免疫的組成細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NKT細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞6（二）免疫細(xì)胞6T細(xì)胞胸腺依賴性淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志T細(xì)胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；

7T細(xì)胞7T細(xì)胞亞群輔助性T細(xì)胞（TH）：CD4＋/CD8－細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）：CD4－/CD8＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞初始T細(xì)胞

效應(yīng)T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞8T細(xì)胞亞群8B細(xì)胞骨髓依賴性淋巴細(xì)胞功能：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫9B細(xì)胞9（三）細(xì)胞因子（cytokines）概念：是一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等10（三）細(xì)胞因子（cytokines）10免疫應(yīng)答概念抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過程。即免疫細(xì)胞識(shí)別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。11免疫應(yīng)答11類型固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoralimmunity）適應(yīng)性免疫（特異性免疫）細(xì)胞免疫（cell-mediatedimmunity）12類型12適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征1）特異性：針對(duì)某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對(duì)該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。3）識(shí)別“自己”和“非己”：個(gè)體發(fā)育過中產(chǎn)生。13適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征13體液免疫

——B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫——特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)14體液免疫——B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)14二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.實(shí)質(zhì)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應(yīng)（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）15二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病

（drug-inducedimmu穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強(qiáng)可以導(dǎo)致對(duì)疾病的易感性增強(qiáng)可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾?。ǔ舴磻?yīng)、自身免疫）無作用圖4-1免疫調(diào)節(jié)的可能結(jié)果16穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強(qiáng)可以導(dǎo)致對(duì)疾病的易感性增強(qiáng)可以導(dǎo)致免疫介（一）免疫抑制1.概念藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組分損害，引起免疫功能的低下2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生17（一）免疫抑制173.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）183.免疫抑制的治療藥物18環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應(yīng)用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預(yù)處理。與DNA烷化作用而阻斷細(xì)胞復(fù)制免疫毒理學(xué)研究應(yīng)用：免疫抑制實(shí)驗(yàn)的陽性對(duì)照藥抑制體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答19環(huán)磷酰胺（CYP）19糖皮質(zhì)激素淋巴細(xì)胞減少抑制T細(xì)胞功能硫唑嘌呤應(yīng)用于同種異體移植排斥反應(yīng)抑制嘌呤生物合成20糖皮質(zhì)激素20環(huán)孢素A骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細(xì)胞活化臨床應(yīng)用：防治器官移植抗排斥反應(yīng)；自身免疫性疾病21環(huán)孢素A21齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用大麻素類臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時(shí)止吐體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用22齊多夫定224.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農(nóng)藥（有機(jī)磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）234.免疫抑制的毒物23免疫介導(dǎo)疾?。撼舴磻?yīng)自身免疫藥物導(dǎo)致免疫介導(dǎo)疾病的過程：圖4-124免疫介導(dǎo)疾病：24圖4-1化學(xué)物（藥物）導(dǎo)致超敏反應(yīng)或自身免疫的示意圖25圖4-1化學(xué)物（藥物）導(dǎo)致超敏反應(yīng)或自身免疫的示意圖25

（二）超敏反應(yīng)分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（圖4-2）共性：都需要預(yù)先接觸抗原，以激發(fā)初次反應(yīng)各型特點(diǎn)：見表4－126（二）超敏反應(yīng)26圖4-2超敏反應(yīng)分型示意圖27圖4-2超敏反應(yīng)分型示意圖27I型變態(tài)反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。其發(fā)生是當(dāng)某些過敏體質(zhì)的機(jī)體，初次接觸過敏原后，可產(chǎn)生IgE抗體，抗體結(jié)合于肥大細(xì)胞或嗜堿性細(xì)胞表面，而使機(jī)體產(chǎn)生致敏狀態(tài)。當(dāng)致敏的機(jī)體再次接觸過敏原時(shí)，過敏原即與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合,使細(xì)胞脫顆粒，并釋放多種活性物質(zhì)(或稱化學(xué)介質(zhì)),引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、腺體分泌增多及平滑肌收縮為特點(diǎn)的病理變化。如果這種作用發(fā)生在支氣管則產(chǎn)生支氣管哮喘，作用于皮膚可出現(xiàn)紅腫、蕁麻疹等．作用于胃腸道則出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。引起I型變態(tài)反應(yīng)的過敏原很多、除常見的花粉、霉菌、動(dòng)物皮片、灰塵和食物外，還有各種化學(xué)物質(zhì)包括吸入間苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和鉑鹽、鎳鹽等金屬化合物。吸入煙草、棉塵、谷塵、木塵等植物性有機(jī)粉塵也可引起支氣管哮喘或哮喘性支氣管炎。青霉素過敏也屬此型反應(yīng)。28I型變態(tài)反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。其發(fā)生是當(dāng)某些過敏體質(zhì)的圖4-3Ⅰ型超敏反應(yīng)示意圖29圖4-3Ⅰ型超敏反應(yīng)示意圖293030第lI型細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型。II型變態(tài)反應(yīng)是抗體(IgG或IgM)引起帶抗原的組織細(xì)胞的損傷或功能障礙。IgG或IgM抗體與機(jī)體細(xì)胞(靶細(xì)胞)表面的抗原結(jié)合，通過活化補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞吞噬或K細(xì)胞的抗體依賴細(xì)胞毒作用引起細(xì)胞的破壞死亡。常見的靶細(xì)胞有紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及一些內(nèi)分泌細(xì)胞等。長期接觸鉛的工人及慢性苯中毒患者和苯接觸工人，可發(fā)生溶血性貧血、白細(xì)胞減少癥或血小板減少性紫癜。31第lI型細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型。31圖4-4Ⅱ型超敏反應(yīng)示意圖32圖4-4Ⅱ型超敏反應(yīng)示意圖3233333434第III型免疫復(fù)合物型。III型變態(tài)反應(yīng)是由于抗原抗體復(fù)合物(免疫復(fù)合物)在組織中沉積而引起的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)涉及補(bǔ)體的活化和中性拉細(xì)胞的浸潤，釋放出許多水解酶，并造成組織損傷。這類變態(tài)反應(yīng)較常見于感染、藥物治療等引起的免疫復(fù)合物病。如細(xì)菌感染引起的亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，青霉素、磺胺引起的“血清病”，一些毒物如汞、鉛、鈾、金、砷等化學(xué)物質(zhì)可改變腎細(xì)胞或蛋白質(zhì)，引起免疫反應(yīng)，造成過敏性腎病綜合征。35第III型免疫復(fù)合物型。35圖4-5Ⅲ型超敏反應(yīng)示意圖36圖4-5Ⅲ型超敏反應(yīng)示意圖363737第IV型遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。IV型變態(tài)反應(yīng)是由免疫的TD或TK細(xì)胞與特異抗原的反應(yīng)而引起組織損傷。表面具有特異性受體的致敏淋巴細(xì)胞再次與抗原相遇．引起細(xì)胞增殖，其中TD細(xì)胞可釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性的巨噬細(xì)胞。由于細(xì)胞的增殖和浸潤，可誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。許多物質(zhì)可引起遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為接觸性皮炎與濕疹，這類職業(yè)性皮膚病約占整個(gè)職業(yè)性皮炎的60％。引起這類皮膚病的化學(xué)物質(zhì)有鎳、鉻、砷、汞、松節(jié)油、滑潤油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重鉻酸鹽、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂等。38第IV型遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。38圖4-6Ⅳ型超敏反應(yīng)示意圖39圖4-6Ⅳ型超敏反應(yīng)示意圖394040表4－1各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點(diǎn)類型作用類別反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)Ig常見實(shí)例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學(xué)試劑引起過敏反應(yīng)癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應(yīng)；尋麻疹；特應(yīng)性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細(xì)胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)貧血、血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥溶血性貧血；輸血反應(yīng)；血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥Ⅲ免疫復(fù)合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學(xué)物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應(yīng)41表4－1各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點(diǎn)類型作用反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)I（三）自身免疫自身免疫是指對(duì)自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)引起自身免疫反應(yīng)的常見藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾?。核幵葱岳钳従C合征42（三）自身免疫42藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同相同點(diǎn)：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征不同點(diǎn)：抗核抗體的類型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動(dòng)消失。43藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同43系統(tǒng)性紅斑狼瘡44系統(tǒng)性紅斑狼瘡44三、檢測(cè)免疫毒性的臨床試驗(yàn)

（clinicaltestsdetectingimmunotoxicity）45三、檢測(cè)免疫毒性的臨床試驗(yàn)

（clinicaltests評(píng)價(jià)藥物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白濃度（2）T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度（3）皮膚無變態(tài)反應(yīng)性（4）體外試驗(yàn)（5）免疫抗核抗體分析46評(píng)價(jià)藥物免疫毒性的分析方法46四、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物檢測(cè)免疫毒性的試驗(yàn)47四、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物檢測(cè)免疫毒性的試驗(yàn)47目前分層研究推薦用于免疫毒性標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)。第一層，一套評(píng)價(jià)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫系統(tǒng)病理學(xué)評(píng)價(jià)；第二層，不考慮硬性的成套試驗(yàn)，而是根據(jù)第一套實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有選擇地進(jìn)行更特異的試驗(yàn)。（表4－2）48目前分層研究推薦用于免疫毒性標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)。48表4-2免疫毒性第一層和第二層評(píng)價(jià)內(nèi)容試驗(yàn)層次檢測(cè)指標(biāo)第一層血液學(xué)，包括細(xì)胞分化抗原分類和細(xì)胞分類計(jì)數(shù)體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢查，包括脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫，測(cè)試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂劑、混合－淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性非特異性免疫，測(cè)定NK細(xì)胞活性第二層血和脾中T細(xì)胞和B細(xì)胞群定量體液免疫，測(cè)試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，測(cè)定T細(xì)胞活性，以及遲發(fā)過敏反應(yīng)宿主抵抗力，對(duì)病原體或腫瘤的防御能力49表4-2免疫毒性第一層和第二層評(píng)價(jià)內(nèi)容試驗(yàn)層次免疫抑制可疑時(shí)，最直接的測(cè)定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型用于宿主抵抗力模型的微生物和腫瘤細(xì)胞：表4-350免疫抑制可疑時(shí)，最直接的測(cè)定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型5表4-3用于宿主抵抗力試驗(yàn)免疫刺激的病原體病原體類型名稱典型的接觸途徑病毒巨細(xì)胞病毒Ⅱ型單純皰疹病毒感冒病毒腹腔或氣管腹腔、靜脈或陰道鼻內(nèi)細(xì)菌小棒狀桿菌單核細(xì)胞增多性李斯特桿菌銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射寄生蟲瘧原蟲旋毛形線蟲靜脈或腹腔內(nèi)注射感染血胃內(nèi)腫瘤細(xì)胞B16-F10黑色素瘤PYB6纖維肉瘤靜脈內(nèi)注射細(xì)胞皮下注射細(xì)胞51表4-3用于宿主抵抗力試驗(yàn)免疫刺激的病原體病原體類型名稱典一、免疫反應(yīng)生物學(xué)免疫系統(tǒng)免疫應(yīng)答二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病免疫抑制超敏反應(yīng)（分型、機(jī)制、生物學(xué)特點(diǎn)）自身免疫三、評(píng)價(jià)免疫功能的方法本章小結(jié)52一、免疫反應(yīng)生物學(xué)本章小結(jié)52

藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用53

藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用1一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個(gè)重要系統(tǒng)。54一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

(biologyoftheimmu基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫監(jiān)視功能；3）免疫耐受；4）免疫調(diào)節(jié)功能組成：如圖所示55基本功能：3免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞外周粘膜相關(guān)淋巴組織T淋巴細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞細(xì)胞因子抗體補(bǔ)體B淋巴細(xì)胞骨髓胸腺脾淋巴結(jié)56免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞外周粘膜相關(guān)T淋

（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）

胸腺：T細(xì)胞發(fā)育成熟外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾

57（一）免疫器官5（二）免疫細(xì)胞分類：固有免疫的組成細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NKT細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞58（二）免疫細(xì)胞6T細(xì)胞胸腺依賴性淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志T細(xì)胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；

59T細(xì)胞7T細(xì)胞亞群輔助性T細(xì)胞（TH）：CD4＋/CD8－細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）：CD4－/CD8＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞初始T細(xì)胞

效應(yīng)T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞60T細(xì)胞亞群8B細(xì)胞骨髓依賴性淋巴細(xì)胞功能：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫61B細(xì)胞9（三）細(xì)胞因子（cytokines）概念：是一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等62（三）細(xì)胞因子（cytokines）10免疫應(yīng)答概念抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過程。即免疫細(xì)胞識(shí)別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。63免疫應(yīng)答11類型固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoralimmunity）適應(yīng)性免疫（特異性免疫）細(xì)胞免疫（cell-mediatedimmunity）64類型12適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征1）特異性：針對(duì)某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對(duì)該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。3）識(shí)別“自己”和“非己”：個(gè)體發(fā)育過中產(chǎn)生。65適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征13體液免疫

——B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫——特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)66體液免疫——B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)14二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.實(shí)質(zhì)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應(yīng)（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）67二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病

（drug-inducedimmu穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強(qiáng)可以導(dǎo)致對(duì)疾病的易感性增強(qiáng)可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾病（超敏反應(yīng)、自身免疫）無作用圖4-1免疫調(diào)節(jié)的可能結(jié)果68穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強(qiáng)可以導(dǎo)致對(duì)疾病的易感性增強(qiáng)可以導(dǎo)致免疫介（一）免疫抑制1.概念藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組分損害，引起免疫功能的低下2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生69（一）免疫抑制173.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）703.免疫抑制的治療藥物18環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應(yīng)用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預(yù)處理。與DNA烷化作用而阻斷細(xì)胞復(fù)制免疫毒理學(xué)研究應(yīng)用：免疫抑制實(shí)驗(yàn)的陽性對(duì)照藥抑制體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答71環(huán)磷酰胺（CYP）19糖皮質(zhì)激素淋巴細(xì)胞減少抑制T細(xì)胞功能硫唑嘌呤應(yīng)用于同種異體移植排斥反應(yīng)抑制嘌呤生物合成72糖皮質(zhì)激素20環(huán)孢素A骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細(xì)胞活化臨床應(yīng)用：防治器官移植抗排斥反應(yīng)；自身免疫性疾病73環(huán)孢素A21齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用大麻素類臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時(shí)止吐體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用74齊多夫定224.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農(nóng)藥（有機(jī)磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）754.免疫抑制的毒物23免疫介導(dǎo)疾?。撼舴磻?yīng)自身免疫藥物導(dǎo)致免疫介導(dǎo)疾病的過程：圖4-176免疫介導(dǎo)疾病：24圖4-1化學(xué)物（藥物）導(dǎo)致超敏反應(yīng)或自身免疫的示意圖77圖4-1化學(xué)物（藥物）導(dǎo)致超敏反應(yīng)或自身免疫的示意圖25

（二）超敏反應(yīng)分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（圖4-2）共性：都需要預(yù)先接觸抗原，以激發(fā)初次反應(yīng)各型特點(diǎn)：見表4－178（二）超敏反應(yīng)26圖4-2超敏反應(yīng)分型示意圖79圖4-2超敏反應(yīng)分型示意圖27I型變態(tài)反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。其發(fā)生是當(dāng)某些過敏體質(zhì)的機(jī)體，初次接觸過敏原后，可產(chǎn)生IgE抗體，抗體結(jié)合于肥大細(xì)胞或嗜堿性細(xì)胞表面，而使機(jī)體產(chǎn)生致敏狀態(tài)。當(dāng)致敏的機(jī)體再次接觸過敏原時(shí)，過敏原即與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合,使細(xì)胞脫顆粒，并釋放多種活性物質(zhì)(或稱化學(xué)介質(zhì)),引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、腺體分泌增多及平滑肌收縮為特點(diǎn)的病理變化。如果這種作用發(fā)生在支氣管則產(chǎn)生支氣管哮喘，作用于皮膚可出現(xiàn)紅腫、蕁麻疹等．作用于胃腸道則出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。引起I型變態(tài)反應(yīng)的過敏原很多、除常見的花粉、霉菌、動(dòng)物皮片、灰塵和食物外，還有各種化學(xué)物質(zhì)包括吸入間苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和鉑鹽、鎳鹽等金屬化合物。吸入煙草、棉塵、谷塵、木塵等植物性有機(jī)粉塵也可引起支氣管哮喘或哮喘性支氣管炎。青霉素過敏也屬此型反應(yīng)。80I型變態(tài)反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。其發(fā)生是當(dāng)某些過敏體質(zhì)的圖4-3Ⅰ型超敏反應(yīng)示意圖81圖4-3Ⅰ型超敏反應(yīng)示意圖298230第lI型細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型。II型變態(tài)反應(yīng)是抗體(IgG或IgM)引起帶抗原的組織細(xì)胞的損傷或功能障礙。IgG或IgM抗體與機(jī)體細(xì)胞(靶細(xì)胞)表面的抗原結(jié)合，通過活化補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞吞噬或K細(xì)胞的抗體依賴細(xì)胞毒作用引起細(xì)胞的破壞死亡。常見的靶細(xì)胞有紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及一些內(nèi)分泌細(xì)胞等。長期接觸鉛的工人及慢性苯中毒患者和苯接觸工人，可發(fā)生溶血性貧血、白細(xì)胞減少癥或血小板減少性紫癜。83第lI型細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型。31圖4-4Ⅱ型超敏反應(yīng)示意圖84圖4-4Ⅱ型超敏反應(yīng)示意圖3285338634第III型免疫復(fù)合物型。III型變態(tài)反應(yīng)是由于抗原抗體復(fù)合物(免疫復(fù)合物)在組織中沉積而引起的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)涉及補(bǔ)體的活化和中性拉細(xì)胞的浸潤，釋放出許多水解酶，并造成組織損傷。這類變態(tài)反應(yīng)較常見于感染、藥物治療等引起的免疫復(fù)合物病。如細(xì)菌感染引起的亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，青霉素、磺胺引起的“血清病”，一些毒物如汞、鉛、鈾、金、砷等化學(xué)物質(zhì)可改變腎細(xì)胞或蛋白質(zhì)，引起免疫反應(yīng)，造成過敏性腎病綜合征。87第III型免疫復(fù)合物型。35圖4-5Ⅲ型超敏反應(yīng)示意圖88圖4-5Ⅲ型超敏反應(yīng)示意圖368937第IV型遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。IV型變態(tài)反應(yīng)是由免疫的TD或TK細(xì)胞與特異抗原的反應(yīng)而引起組織損傷。表面具有特異性受體的致敏淋巴細(xì)胞再次與抗原相遇．引起細(xì)胞增殖，其中TD細(xì)胞可釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性的巨噬細(xì)胞。由于細(xì)胞的增殖和浸潤，可誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。許多物質(zhì)可引起遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為接觸性皮炎與濕疹，這類職業(yè)性皮膚病約占整個(gè)職業(yè)性皮炎的60％。引起這類皮膚病的化學(xué)物質(zhì)有鎳、鉻、砷、汞、松節(jié)油、滑潤油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重鉻酸鹽、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂等。90第IV型遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。38圖4-6Ⅳ型超敏反應(yīng)示意圖91圖4-6Ⅳ型超敏反應(yīng)示意圖399240表4－1各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點(diǎn)類型作用類別反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)Ig常見實(shí)例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學(xué)試劑引起過敏反應(yīng)癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應(yīng)；尋麻疹；特應(yīng)性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細(xì)胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)貧血、血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥溶血性貧血；輸血反應(yīng)；血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥Ⅲ免疫復(fù)合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學(xué)物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應(yīng)93表4－1各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點(diǎn)類型作用反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)I（三）自身免疫自身免疫是指對(duì)自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)引起自身免疫反應(yīng)的常見藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾?。核幵葱岳钳従C合征94（三）自身免疫42藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同相同點(diǎn)：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征不同點(diǎn)：抗核抗體的類型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動(dòng)消失。95藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同43系統(tǒng)性紅斑狼瘡96系統(tǒng)性紅斑狼瘡44三、檢測(cè)免疫毒性的臨床試驗(yàn)

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