治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

關(guān)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第1頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五學(xué)習(xí)指南目的與要求1.左旋多巴藥理作用及其機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。2.卡比多巴、司來(lái)吉蘭、托卡朋、溴隱亭、金剛烷胺的藥理作用及臨床應(yīng)用；治療阿爾茨海默病藥的分類及各藥的特點(diǎn)。3.苯海索及苯扎托品的應(yīng)用。第2頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性病理學(xué)改變是其共同的特征。帕金森?。╬arkinsondisease,PD）阿爾茨海默病（alzheimerdisease，AD）亨廷頓病（huntingtondisease，HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）第3頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五目前除帕金森病患者通過(guò)合理用藥可延長(zhǎng)其壽命和提高生活質(zhì)量外，其余疾病的治療效果還難以令人滿意。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，帕金森病和阿爾茨海默病主要發(fā)生于中老年。本組疾病僅次于心血管疾病和癌癥。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病和阿爾茨海默病藥。第4頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五第一節(jié)抗帕金森病藥

第5頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五原發(fā)性動(dòng)脈硬化老年性腦炎后遺癥化學(xué)藥物中毒

帕金森病分類第6頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五第7頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五病因

DA(-)↓Ach(+)↑△第8頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五正常人中腦有一條狹長(zhǎng)的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。第9頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五oxidativestressDAO3-+H2O2MAOFe2+羥自由基氧化神經(jīng)膜類脂破壞DA神經(jīng)元膜功能破壞細(xì)胞DNA神經(jīng)元變性complexⅠ↓谷胱甘肽消失兩多兩少第10頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥（二）左旋多巴的增效藥（三）多巴胺受體激動(dòng)藥（四）促多巴胺釋放藥二、抗膽堿藥1.ADCC抑制藥2.MAO-B抑制藥3.COMT抑制藥藥物分類第11頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五一、擬多巴胺類藥

（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa,L-DOPA)【藥理作用及應(yīng)用】

1．抗帕金森病外周（>99%）DA→不良反應(yīng)中樞（<1%）DA→治療作用第12頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五特點(diǎn)：(1)起效慢：用藥2～3周開(kāi)始起效，1～6月獲最大療效。(2)對(duì)輕癥及較年輕患者療效較好,對(duì)重癥及年老體弱者療效差。(3)對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好,對(duì)肌肉震顫療效差。(4)對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征無(wú)效。第13頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五左旋多巴抗帕金森病機(jī)制第14頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五2．治療肝昏迷假遞質(zhì)學(xué)說(shuō)：代謝產(chǎn)物蛋白質(zhì)：苯乙胺

酪胺假遞質(zhì)：苯乙醇胺羥苯乙醇胺假遞質(zhì)導(dǎo)致中樞腎上腺素能神經(jīng)功能障礙提供L-DOPA→DA→NA→恢復(fù)NA活動(dòng)→蘇醒（但不改善肝功能）第15頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五（1）胃腸道反應(yīng)（2）心血管反應(yīng)2.長(zhǎng)期反應(yīng)（1）運(yùn)動(dòng)障礙（3）精神障礙1.早期反應(yīng)（2）癥狀波動(dòng)【不良反應(yīng)】

第16頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五（1）胃腸道反應(yīng)：80％1.早期反應(yīng)D2-R阻斷藥多潘立酮（嗎丁林）DA刺激胃腸道；興奮嘔吐中樞D2-R第17頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五（2）心血管反應(yīng)①直立性低血壓：30%②心律不齊DA作用神經(jīng)末梢→抑制釋放NE（＋）血管壁的DA-R→血管舒張（＋）心臟β－R第18頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五2.長(zhǎng)期反應(yīng)DA-R過(guò)度興奮→手足、軀體和舌的不自主運(yùn)動(dòng)←左旋千金藤啶堿（1）運(yùn)動(dòng)障礙第19頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五（2）癥狀波動(dòng)：40%～80％“開(kāi)－關(guān)現(xiàn)象”，兩種現(xiàn)象交替出現(xiàn)開(kāi)：突然多動(dòng)不安關(guān)：隨后又出現(xiàn)全身肌肉僵硬強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)不能機(jī)制：DA的貯存能力↓加用溴隱亭、司來(lái)吉蘭等調(diào)整用藥方法（3）精神障礙10％～15％←氯氮平第20頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五【藥物相互作用】1．維生素B6（多巴脫羧酶輔基）可增加L-DOPA外

周不良反應(yīng)。2．抗精神病藥能對(duì)抗L-DOPA作用。第21頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五（二）左旋多巴的增效藥

1.AADC抑制藥

卡比多巴2.MAO-B抑制藥

司來(lái)吉蘭3.COMT抑制藥

托卡朋第22頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五L-DOPAAADCDACOMT3-OMD(-)↘競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)

載體降解MAO-B降解≠BBBBBB卡比多巴司來(lái)吉蘭托卡朋

左旋多巴的增效藥第23頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五1.氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥卡比多巴（carbidopa）本藥單用基本無(wú)藥理作用，與左旋多巴合用提高療效，減少副作用。卡比多巴與左旋多巴以1∶10的比例配伍，稱為信尼麥或心寧美（sinemet）芐絲肼（benserazide）

作用與卡比多巴相似。芐絲肼與左旋多巴以1∶4的比例配伍，制劑名為美多巴（madopar）。第24頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五2.MAO-B抑制藥單胺氧化酶（MAO）分類MAO-A→腸道→食物中、腸道內(nèi)和血液循環(huán)→黑質(zhì)－紋狀體→降解DAMAO-B第25頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五低劑量（＜10mg/d）→抑制MAO－B司來(lái)吉蘭（selegiline,思吉寧）大劑量（＞10mg/d）→抑制MAO－A神經(jīng)保護(hù)劑→抑制超氧陰離子和羥自由基生成→延遲神經(jīng)元變性和PD的發(fā)展第26頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五一種半合成的麥角生物堿，DA-R激動(dòng)劑。1.抗帕金森病激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體，療效與L-DOPA相似。2.減少催乳素及生長(zhǎng)激素釋放用于回乳，治療催乳素分泌過(guò)多癥與肢端肥大癥等。（三）DA受體激動(dòng)藥溴隱亭（bromocriptine）第27頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五金剛烷胺（amantadine）特點(diǎn)：1.機(jī)制促進(jìn)L-DOPA進(jìn)入腦循環(huán)促使DA合成、釋放減少DA的再攝?。ㄋ模┐俣喟桶丰尫潘?/p>

第28頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五

金剛烷胺（amantadine）

特點(diǎn)：2.肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動(dòng)障礙的緩解抗膽堿藥＜金剛烷胺＜L-DOPA第29頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五二、抗膽堿藥苯海索（benzhexol,安坦artane）阻斷中樞M膽堿受體，減弱紋狀體Ach的作用，治療PD。療效不如L-DOPA，抗震顫效果好，對(duì)動(dòng)作遲緩、僵直療效較差。第30頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五【適應(yīng)證】

輕癥患者；

難耐受或禁用L-DOPA者；

合用L-DOPA可使半數(shù)患者癥狀進(jìn)一步改善；

對(duì)抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效。

第31頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五【不良反應(yīng)及禁忌】口干、散瞳、尿潴留、便秘等窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用第32頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥第33頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五1.定義老年性癡呆癥可分為阿爾茨海默?。╝lzheimerdisease，AD）、血管性癡呆（vasculardementia，VD）和兩者的混合型，其中AD最為常見(jiàn)，約占70%。第34頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五

AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮，ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。第35頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五藥物分類：

★膽堿酯酶抑制藥

★

M膽堿受體激動(dòng)藥

★

NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

★神經(jīng)生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥和神經(jīng)保護(hù)藥第36頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五一、膽堿酯酶抑制藥是目前常用于治療AD的藥物之一。按藥物研制開(kāi)發(fā)的順序，大致分為三代：第37頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五1．第一代如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、個(gè)體差異大、作用時(shí)間短、不良反應(yīng)多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。2．第二代如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇性高且作用時(shí)間較長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。3．第三代如他克林、多奈哌齊等，是目前治療AD較常用藥物。第38頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五他克林tacrine【體內(nèi)過(guò)程】口服個(gè)體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，t1/2約2～4h?！舅幚碜饔谩颗R床使用始于1993年。脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，對(duì)AChE有抑制作用，是常用藥物。第39頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五【機(jī)制】①

抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②

促進(jìn)腦內(nèi)AChE的釋放。③

增加大腦皮質(zhì)和海馬的N型膽堿受體密度。④促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。第40頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五【臨床應(yīng)用】

多與卵磷脂合用治療AD，可延緩病程6～12個(gè)月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力。第41頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五【不良反應(yīng)】

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)。多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。第42頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五石杉?jí)A甲【藥理作用】

為高選擇性第三代AChE抑制藥，有很強(qiáng)的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對(duì)改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用。第43頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五【臨床應(yīng)用】

可用于各型癡呆癥的治療。對(duì)老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認(rèn)知能力。第44頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五二、M膽堿受體激動(dòng)藥

占諾美林

占諾美林為M1受體激動(dòng)藥，易透過(guò)血腦屏障。用藥后，AD患者的認(rèn)知功能和行為能力可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動(dòng)過(guò)緩、低血壓）的不良反應(yīng)。第45頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥美金剛(memantine，美金剛胺)

是具有使用依賴性的NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥?？膳cNMDA受體上的環(huán)苯B哌啶(phencyclidine)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。當(dāng)谷氨酸大量釋放時(shí)，本藥可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當(dāng)谷氨酸釋放過(guò)少時(shí)，美金剛可改善記憶過(guò)程所需谷氨酸的傳遞。第46頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五美金剛是第一個(gè)用于治療晚期AD的NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥。美金剛與AChE抑制藥同時(shí)使用效果更好。第47頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】

①服后有輕微眩暈不安、頭重、口干等。飲酒可能加重不良反應(yīng)；

②肝功能不良、意識(shí)紊亂患者以及孕婦哺乳期婦女禁用；

③腎功能不良時(shí)減量。第48頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五

四、神經(jīng)生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥和神經(jīng)保護(hù)藥（一）神經(jīng)生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素等，第49頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)36分，星期五1.促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。2.具有保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化、存活、修復(fù)損傷作用。3.以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用。有望成為新的抗老年癡呆藥。第50頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，5點(diǎn)3