治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件

1、治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物哈爾濱血液病腫瘤研究所馬 軍治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物哈爾濱血液病腫瘤研究所馬 軍治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件外周T細(xì)胞淋巴瘤及其治療現(xiàn)狀外周T細(xì)胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組起源于成熟T細(xì)胞、具有高度異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤疾病多數(shù) PTCL亞型屬于侵襲性淋巴瘤，預(yù)后遠(yuǎn)比B細(xì)胞NHL差PTCL在我國(guó)發(fā)病率約占所有NHL的29.639.1%，遠(yuǎn)高于西方國(guó)家，中位生存期大約2年，5年總體生存率僅25-30%之間；現(xiàn)有治療手段療效持續(xù)時(shí)間短且不良反應(yīng)嚴(yán)重，難治性復(fù)發(fā)患者缺乏有效治療

2、手段2014版NCCN指南對(duì)無(wú)論初診還是復(fù)發(fā)難治性PTCL，納入臨床試驗(yàn)仍是現(xiàn)行治療方案中重要的一個(gè)選擇，也反映了這類疾病的臨床治療效果迫切需要改善外周T細(xì)胞淋巴瘤及其治療現(xiàn)狀外周T細(xì)胞淋巴瘤（PeriphePTCL在現(xiàn)行治療手段下的預(yù)后情況在所有惡性腫瘤中屬于較差其中晚期NK/T淋巴瘤的預(yù)后更差PTCL患者預(yù)后PTCL亞型5-Year OS%IPI 0/1IPI 4/5外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指PTCL-NOS325011血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤Angioimmunoblastic325625鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤Nasal NKTCL42570鼻外NK/T細(xì)胞淋巴瘤Extranasal NKTC

3、L91720成人T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤ATLL14287ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤ALCL, ALK+709033ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤ALCL, ALK497413腸病型T細(xì)胞淋巴瘤Enteropathy-type202914原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤Primary cutaneous ALCL90100NA肝脾T細(xì)胞淋巴瘤Hepatosplenic700皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤Subcutaneous panniculitis-like64600Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Proje

4、ct. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008; 26(25):4124-30. PTCL在現(xiàn)行治療手段下的預(yù)后情況在所有惡性腫瘤中屬于較差P生存率無(wú)明顯改善Source: International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130 and courtesy of the T-CellP

5、roject Executive Committee, unpublished data.生存率無(wú)明顯改善Source: International 接受化療的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的PTCL患者(n = 89)第二次無(wú)進(jìn)展生存期(中位, 3.7 月) Mak V et al. JCO 2013;31:1970-19762013 by American Society of Clinical OncologyPTCL第一次復(fù)發(fā)后的總生存期（中位, 6.5 月)第一次復(fù)發(fā)后PTCL患者的生存率總生存非常差接受化療的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的PTCL患者(n = 89)第二次無(wú)進(jìn)接受化療的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的PTCL患者(n =

6、89)不同PS狀態(tài)下的第二次無(wú)進(jìn)展生存期 (中位PFS：PS 0 或 1, 5.0 月; PS 2, 1.8 月)Mak V et al. JCO 2013;31:1970-19762013 by American Society of Clinical OncologyPTCL第一次復(fù)發(fā)后不同PS狀態(tài)下的總生存期(中位OS PS 0 或 1 = 13.7 月; PS 2 = 3.4 月第一次復(fù)發(fā)后PTCL患者的生存率總生存非常差接受化療的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的PTCL患者(n = 89)不同PS狀2014NCCN中PTCL治療新藥二線治療方案選擇中： Brentuximab vedotin（CD30抗

7、體共軛藥物）僅用于結(jié)節(jié)型ALCL（不包括皮膚型） Pralatrexate（普拉曲沙，F(xiàn)olotyn，葉酸代謝抑制劑） 2009年9月， 被美國(guó)FDA以罕見(jiàn)病新藥審批方式，批準(zhǔn)為全球首個(gè)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性PTCL的上市新藥 Romidepsin（羅米地辛， Istodax, FK228，非選擇性HDAC抑制劑） 2011年6月，被美國(guó)FDA以罕見(jiàn)病新藥審批方式，批準(zhǔn)為全球第二個(gè)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性PTCL的上市新藥2014 ASH2014NCCN中PTCL治療新藥二線治療方案選擇中：201單藥治療復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤患者的研究資料有限數(shù)據(jù)主要來(lái)自小型，單中心研究沒(méi)有研究使用組織學(xué)或有效率的中心

8、回顧分析藥物作者, 年份*總患者數(shù)PTCL患者數(shù)單中心或多中心Central review阿倫單抗Enblad, Blood 200411414多中心no貝伐單抗Aguiar Bujanda, Ann Oncol 2008211單中心no硼替佐米Zinzani, J Clin Invest 20073122單中心no地尼白介素Dang, Br J Haematol 200642727單中心no吉西他濱Sallah, Br J Haematol 20015104單中心no吉西他濱Zinzani, Ann Oncol 19986138單中心no雷利度胺Reiman, Blood 200771010

9、多中心no奈拉濱Czuczman, Leuk Lymphoma 20078198多中心no噴司他丁Dearden, Br J Cancer 199196820單中心no噴司他丁Tsimberidou, Cancer 200410428 單中心no沙利度胺Henderson, Blood 20081133單中心no2014 ASH單藥治療復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤患者的研究資料有限數(shù)據(jù)主 復(fù)發(fā)/難治性PTCL：獲FDA批準(zhǔn)藥物藥品獲批時(shí)間作用機(jī)制適應(yīng)癥ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009葉酸代謝抑制劑R/R PTCL2781014Romidepsin（

10、羅咪酯肽）2011非選擇性HDAC抑制劑R/R PTCL25141711Brentuximab vedotin（抗CD30）2011藥物結(jié)合的CD30抗體復(fù)合體ALCL865712？Belinostat（泊力諾斯肽）2014非選擇性HDAC抑制劑R/R PTCL2611138Chidamide（西達(dá)苯胺）2014選擇性HDAC抑制劑R/R PTCL28141021+T-Cell Lymphoma Forum 2015.1 復(fù)發(fā)/難治性PTCL：獲FDA批準(zhǔn)藥物藥品獲批作用機(jī)制適應(yīng)Brentuximab Vedotin (SGN-35) 抗體-藥物耦聯(lián)3個(gè)組成部分：嵌合抗體SGN-30抗微管蛋白

11、藥物的合成類似物（MMAE）多拉司他汀10穩(wěn)定的藥物連接基提出的作用機(jī)制結(jié)合CD30內(nèi)化至腫瘤細(xì)胞MMAE 被釋放腫瘤細(xì)胞發(fā)生G2/M期細(xì)胞周期阻滯與凋亡在臨床前的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均觀察到活性靜脈注射給藥Reproduced with permission from Seattle Genetics, Inc.; Pro. 2009 ASCO Educational Book. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology. 2009;486; Younes. EHA. 2009 (abstract 0503).ADC=抗體-藥物耦聯(lián)

12、; MMAE=E單甲基金抑素-E.G2/M cell cycle arrest and apoptosisBrentuximab Vedotin (SGN-35) Brentuximab Vedotin治療復(fù)發(fā)/難治性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的II期臨床試驗(yàn)Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.多中心, 開(kāi)放標(biāo)簽研究(N =58)給藥方式1.8 mg/kg 每3周30-分鐘 靜脈滴注無(wú)需預(yù)處理患者特征既往化療：中位2線后62% 難治性病例50%對(duì)最近的治療無(wú)效 3/4 度副反應(yīng)( 10%)中性粒細(xì)胞減少外周感覺(jué)神經(jīng)病變有效率有效率: 86%完全緩

13、解: 57%中位 緩解時(shí)間:13.2 月Brentuximab Vedotin治療復(fù)發(fā)/難治性間變Brentuximab vedotin治療其他侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤最佳療效總有效率CR + PRn (%)CRn (%)PRn (%)SDn (%)PDn (%)成熟T-/NK-細(xì)胞 淋巴瘤 (n=22)6 (27)2 (9)6 (27)8 (36)8 (36)AITL (n=10)4 (40)1 (10)2 (20)3 (30)5 (50)PTCL-NOS (n=12)2 (17)1 (8)4 (33)5 (42)3 (25)客觀有效的中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到（迄今為止范圍為0.1+至18+周)Oki

14、 et al, ICML 2013)Brentuximab vedotin治療其他侵襲性T細(xì)胞淋Brentuximab Vedotin+化療一線治療間變性大細(xì)胞淋巴瘤I期臨床試驗(yàn)：39例高危間變性大細(xì)胞淋巴瘤(IPI 2)或其他CD30+ 成熟T細(xì)胞/NK細(xì)胞淋巴瘤患者隨機(jī)分至3組中的1組1.8 mg/kg brentuximab vedotin 每三周 X 2周期，CHOP x 6周期1.8 mg/kg brentuximab vedotin + CHP 每三周 x 6周期ORR: 100% (26/26); CR: 88% (23/26)Brentuximab vedotin最大耐受劑量不

15、超過(guò)1.8 mg/kg1 劑量限制性毒性:6例患者出現(xiàn)3級(jí)皮疹最常見(jiàn)的治療后出現(xiàn)的不良事件：惡心(58%)，疲乏(50%)，腹瀉 (50%)，外周感覺(jué)神經(jīng)病變(38%)，以及脫發(fā)(38%)CHP+brentuximab vedotin對(duì)比CHOP治療侵襲性CD30+T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60.Brentuximab Vedotin+化療一線治療間變性是否改變ALK-間變性大細(xì)胞淋巴瘤的治療?基于預(yù)后因素是否有預(yù)后良好的亞組?年齡，微球蛋白（基因組分析數(shù)據(jù)可能有助于患者的分層）Brentuximab聯(lián)

16、合化療(brentuximab-CHP對(duì)比CHOP)Brentuximab維持治療替代移植在預(yù)后良好患者中的作用？2014 ASH是否改變ALK-間變性大細(xì)胞淋巴瘤的治療?基于預(yù)后因素是否有 第一類HDAC 1, 2, 3, 8RPD2 HomologueNuclearSingle DomainTSA SensitiveNAD-IndependentExpressed in most cell types 第二類HDAC 4, 5, 6, 7, 9, 10HDA1 HomologueNucleo-cytoplasmicBipartiteTSA-SensitiveNAD-IndependentE

17、xpression tissue restricted第三類SIRT 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7Homologous to yeast Sir2Single DomainTSA-InsensitiveNAD DependentFound in nucleus, cytoplasm, mitochondria第四類HDAC 11Found almost exclusively in nucleus Expressed in most cell types4種主要的組蛋白乙酰化酶抑制劑Pan-HDACI(Bcl-6, Hsp etc)Niacinamide(p53)Isotype Se

18、lective (MGCD0103)2014 ASH 第一類HDAC 1, 2, 3, 8RPD2 HomoloHDAC inhibitorsHDAC生長(zhǎng)受阻: p21 cyclins衰老激活外源性凋亡通路既往內(nèi)源性凋亡通路活性氧的積累 HSP90 激活 Aktvia HDAC 6有絲分裂細(xì)胞死亡自噬細(xì)胞死亡抗血管生成: HIF 1 function VEGFBcl6乙?；阴；?(HAT)去乙?；?(HDAC)乙酰化 (HAT)去乙酰化 (HDAC)正常細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞Xu WS et al. Oncogene. 2007組蛋白乙?；敢种苿┑亩嘈訦DAC inhibitorsHDAC生長(zhǎng)

19、受阻:衰老激活外源Plasma membraneLysosomecysteinecysteinecysteinecysteinePDXPDX(& Natural Folates)FPGSATP + MgCl2PDX(G)nPDXFPGH + SHGn?ATPADPRFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)nTMTX給藥途徑：靜脈注射與MTX對(duì)比，PDX能夠更有效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞（RFC-1）以及更容易谷氨?；‵PGS） 普拉曲沙（Pralatrexate）：一種新型的葉酸拮抗劑Plasma membraneLysosomecystein普拉曲沙（Pralatrexate） 復(fù)發(fā)/難治

20、性外周T細(xì)胞淋巴瘤之前接受全身化療的中位療程數(shù)：3(范圍為1-12)最常見(jiàn)3/4級(jí)不良事件(N=111例可評(píng)估):血小板減少癥(32%)黏膜炎(22%)中性粒細(xì)胞減少癥(22%)貧血(18%)OConnor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189.OutcomePatients (N=109 evaluable)ORR29% CR11% PR18%中位緩解時(shí)間10.1 月中位 PFS3.5 月中位 OS14.5 月36912151800.250.501.000.75MonthsProportion刪失(如, 移植) (n = 8)繼續(xù)隨訪(n =

21、8)普拉曲沙（Pralatrexate） 復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)羅咪酯肽（Romidepsin）組蛋白去乙?；敢种苿〢ctivation of apoptosis4Caspase 3Caspase 8PARPBAXBAKHDI + HAT HDACControlHDICell cycle arrest4100806040200CountsFL2-AFL2-A0102030CountsFL2-AGene regulation1Protein acetylation3Anti-angiogenesis5Histone acetylation/Transcription induction2Romi

22、depsinHsp70Hsp70AcAc+ HDIProteasomeHsp70 acetylation andclient protein degradation1. Peart MJ, et al. Proc Nat Acad Sci. 2005;102:3697-3702. 2. Bolden JE, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:769-784. 3. Wang Y, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;356:998-1003. 4. Celgene Corp. Data on file. 5. Kw

23、on HJ, et al. Int J Cancer. 2002;97:290-296.羅咪酯肽（Romidepsin）組蛋白去乙?；敢种苿〢c給藥途徑：靜脈注射達(dá)到CR/CRu的患者比總研究人群的PFS與OS更長(zhǎng)PFS: 29 對(duì)比 4個(gè)月OS: 未達(dá)到 vs 11.3個(gè)月3/4級(jí)不良事件( 10%)：中性粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，貧血，感染Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631636. 100755025001020304050MosPatients (% in Response)*Patient went to transplanta

24、tion.CRORRMedian DOR: not reachedRange: 1,* 48+ mosMedian DOR: 28 mosRange: 3m 例數(shù) (%)13 (12)NA19(24)主要療效指標(biāo)結(jié)果NA:沒(méi)有此數(shù)據(jù)2014（中國(guó)上市會(huì)）24療效指標(biāo)PralatrexateRomidepsin西達(dá)治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細(xì)胞淋巴瘤的新型藥物課件Romidepsin+ICE治

25、療初治PTCLRomidepsin14mg/m2ICE標(biāo)準(zhǔn)量CR39%CRu10%PR20%ORR69%T-Cell Lymphoma Forum 2015.1Romidepsin+ICE治療初治PTCLRomideps羅咪酯肽（Romidepsin）+ 雷那度胺（Lenalidomide）治療R/R惡性淋巴瘤療效羅咪酯肽14mg/m2雷那度胺25mg d1-21 POPTCLORR 66%HLORR 40%MCLORR 58%DLBCLORR 62%T-Cell Lymphoma Forum 2015.1羅咪酯肽（Romidepsin）+ 雷那度胺（Lenalid羅咪酯肽（Romidepsi

26、n）+ CHOP治療初治惡性淋巴瘤臨床療效羅咪酯肽14mg/m2CHOP標(biāo)準(zhǔn)量（21d）PTCLCR 38% PR 21% CR+PR 59%AITLCR 36% PR 18% CR+PR 54%ALCLCR 32% PR 16% CR+PR 48%T-Cell Lymphoma Forum 2015.1羅咪酯肽（Romidepsin）+ CHOP羅咪酯肽14mg西達(dá)苯胺（Chidamide）+ CHOP治療初治PTCL臨床療效（討論）西達(dá)苯胺20mg30mgCHOP標(biāo)準(zhǔn)量21d西達(dá)苯胺（Chidamide）+ CHOP西達(dá)苯胺20mg3西達(dá)苯胺20mg30mgCHOP或類CHOP方案西達(dá)苯胺

27、（Chidamide）+CHOP（或類CHOP方案）治療R/R PTCL（討論）西達(dá)苯胺20mg30mgCHOP或類CHOP方案西達(dá)苯胺（C西達(dá)苯胺+吉西他濱西達(dá)苯胺+ICE西達(dá)苯胺+其它（化療、單抗、抗血管生長(zhǎng)因子、 沙利度胺、雷那度胺）西達(dá)苯胺（Chidamide）+ X 治療R/R PTCL（討論）西達(dá)苯胺+吉西他濱西達(dá)苯胺（Chidamide）+ X 治療NK/T淋巴瘤應(yīng)用SMILE方案后CR+PR應(yīng)用西達(dá)苯胺維持NK/T淋巴瘤應(yīng)用SMILE方案后NK/T淋巴瘤應(yīng)用P-Gemox誘導(dǎo)CR+PR應(yīng)用西達(dá)苯胺維持中國(guó)特色方案NK/T淋巴瘤應(yīng)用P-Gemox誘導(dǎo)中國(guó)特色方案PTCL淋巴瘤CHOP CR+PR后也可應(yīng)用西達(dá)苯胺維持PTCL淋巴瘤CHOP CR+PR后也可應(yīng)用DrugDisease subtypesNORR/CR(%)PFS/DOR(months)Prior TherapiesPralatrexatePTCL 53%ALCL 15%AILT 12%(18% tMF,Blastic NK, ATLL)11129%/19%3.5 / 12.43 (1-13)RomidepsinPTCL 53%AILT 21%13025%/15%4 / 162 (1-8)BrentuximabPTCL 77