低分子肝素在復發(fā)性流產治療中的作用培訓課件

1、背景Miyashita Y等報道運用達肝素成功治療兩例URSA患者，其中一例自然流產11次，另一例自然流產8次，曾經應用強的松，阿司匹林，淋巴細胞主動免疫治療皆失敗，此次妊娠從妊娠試驗陽性后即開始應用達肝素，至孕34周，結果兩例皆在孕36周分娩一活嬰。背景Miyashita Y等報道運用達肝素成功治療兩例URS背景另外還有研究報道對具有血栓形成傾向的RSA患者和無血栓形成傾向的URSA患者同時采用阿司匹林加LMWH治療后，兩組患者均取得較好療效，兩組妊娠成功率比較,無統計學差異以上資料提示無論有無血栓形成傾向，應用肝素治療都是有益的背景低分子肝素（LMWH）LMWH是普通肝素(或稱標準肝素或未

2、分級肝素，UFH)通過酶或化學解聚過程產生的小分子片段產物。主要成分為葡糖胺聚糖。其分子量相當于普通肝素的l/3，平均分子量為4000500OD(范圍20009000D)。D為道爾頓。低分子肝素（LMWH）LMWH是普通肝素(或稱標準肝素或未分與普通肝素相比，LMWH具有更多優(yōu)越之處LMWH在達到有效的抗血栓作用的同時可以減少出血等不良反應，在臨床應用上很有價值。LMWH較少與血小板及血小板因子4(PF4)結合，不易引起血小板減少。與普通肝素相比，LMWH具有更多優(yōu)越之處LMWH在達到有效LMWH與血漿非特異性蛋白、內皮細胞及巨噬細胞的親和性很低，因此，LMWH在機體內有更穩(wěn)定的量效關系，其生

3、物利用度高在皮下注射后可達90%左右。UFH和LMWH還可促進內皮細胞合成并釋放組織因子途徑抑制因子(TFPI)，通過形成FXa一TFPI復合物或直接與組織因子結合來抑制外源性凝血途徑:但LMWH刺激合成的TFPI具有更高的活性。與普通肝素相比，LMWH具有更多優(yōu)越之處LMWH與血漿非特異性蛋白、內皮細胞及巨噬細胞的親和性很低代謝LMWH在體內主要通過腎臟代謝，半衰期為UFH的24倍，皮下注射后為36小時;腎功能衰竭者其半衰期會有不同程度延長。LMWH分子量較大，同時具有豐富的負電荷，因此不通過胎盤;另外，LMWH也不分泌于乳汁中。代謝LMWH在體內主要通過腎臟代謝，半衰期為UFH的24倍用量

4、LMWH的使用可分為預防量和治療量兩種。如果無近期血管栓塞表現或相關病史的患者，推薦使用預防量;而有近期血管栓塞表現或相關病史的患者則提倡使用治療量。用量LMWH的使用可分為預防量和治療量兩種。用量LMWH的預防劑量一般為：達肝素鈉(法安明)2500或5000IU/d依諾肝素（克賽）40mg/d那曲肝素（速碧林，低分子肝素鈣）2850IU/d （0.3ml）用量LMWH的預防劑量一般為：用量LMWH的治療劑量一般為：達肝素鈉(法安明)200IU/Kg，皮下注射1-2次/d依諾肝素（克賽）1mg/Kg,皮下注射12h/次;或者1.5mg/Kg皮下注射24h/次那曲肝素（速碧林）171IU/Kg，

5、皮下注射1-2次/d用量LMWH的治療劑量一般為：用量或者居中用藥量為:16周前依諾肝素 40mg Qd , 達肝素鈉 5000IU Qd，16周后則改為依諾肝素 40mg Bid，達肝素鈉 5000IU Bid用量療程使用LMWH常從早孕期開始?？蛇x擇在血HCG診斷妊娠或者B超確定宮內妊娠后開始用藥。前者用藥時間相對較早;而后者則能排除異位妊娠及同時判斷胚胎宮內發(fā)育情況，兩者各具優(yōu)點。治療過程中，如果胎兒生長發(fā)育良好，與孕周相符，凝血一纖溶指標檢測項目恢復正常，可考慮停藥。但停藥后必須每月復查凝血一纖溶指標及監(jiān)測胎兒發(fā)育情況，有異常時重新用藥。必要時治療可維持整個孕期，一般在終止妊娠前24h

6、48h停止使用。療程使用LMWH常從早孕期開始。可選擇在血HCG診斷妊娠或者療程產褥期是否繼續(xù)使用LMWH存在爭議。D.WareBranch等提到: 在英國，推薦用法是在產后3一5天繼續(xù)使用肝素(尤其是剖宮產分娩者); 而在美國，推薦用法是到產后6周。 但是RajRai認為產褥期深靜脈血栓的風險非常低:在小于35歲的產婦中機率為0.30/1000，而在大于35歲的產婦中為0.72/1000。從而提出:在具有產后高血栓風險的產婦中繼續(xù)治療，比如剖宮產分娩者、肥胖者、發(fā)生先兆子癇者及年齡大于35歲者等。療程產褥期是否繼續(xù)使用LMWH存在爭議。D.WareBran監(jiān)測主要是出血事件及血小板減少兩方面

7、。在出血事件方面，首先是觀察用藥過程患者的癥狀，如鼻出血、牙釀出血、皮膚粘膜出血等;LMWH引起血小板減少的機率極低，但是在用藥過程中定期監(jiān)測血小板計數可以更好地避免嚴重血小板減少的發(fā)生。一般為用藥初期每12周監(jiān)測1次。血常規(guī)或血小板計數，穩(wěn)定4次后可每1月/次一2月/次。監(jiān)測主要是出血事件及血小板減少兩方面。不良反應國內外文獻報道，孕期使用LMWH對于母、胎都是比較安全的。LMWH主要可引起母體的不良反應有:過敏反應、出血、血小板減少及骨質疏松等。從母體角度考慮，LMWH的藥物不良反應發(fā)生機會很小;但是在發(fā)生藥物過敏、嚴重的出血事件及HIT時仍要注意及時停藥。而對于骨質疏松，通?？梢院喜⑹褂?/p>

8、鈣劑及VitD預防。而LMWHc（速碧林） 中含有鈣離子,應用過程中不象一般的肝素,勿需大劑量補鈣不良反應國內外文獻報道，孕期使用LMWH對于母、胎都是比較安不良反應在對胎兒的安全性方面，目前尚未有發(fā)現LMWH引起胎兒畸形的報道;LMWH不通過胎盤屏障，也不會增加胎兒出血事件的發(fā)生。因此LMWH可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同樣可以安全使用。不良反應在對胎兒的安全性方面，目前尚未有發(fā)現LMWH引起胎兒聯合應用阿司匹林在多項研究中，LMWH都和小劑量阿司匹林一起使用。阿司匹林是通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成而起作用。許多報道指出單獨應用阿司匹林臨床效果

9、不及單獨應用LMWH或者兩者合用療效好。常用劑量在75mgQd一100mgQd。聯合應用阿司匹林在多項研究中，LMWH都和小劑量阿司匹林一起孕期阿司匹林安全性孕期使用小劑量阿斯匹林是否安全,以及對母兒付反應的嚴重程度,是一個普遍關心的問題。Jhon等1綜合了有關的報道,列出孕期長期使用阿斯匹林可能出現的不良反應.包括:( 一) 母體方面:使妊娠時間延長.增加產前、產后出血。( 二) 胎兒方面:1.胎兒畸形. 2.動脈導管關閉。3.羊水過少。( 三)新生兒方面:包括心室內出血,持續(xù)性肺動脈高壓,新生兒出血性疾病如新生兒紫斑、結膜下出血等。但這些報道多為回顧性的調查或個例報道,有的長期量300mg

10、/天。孕期阿司匹林安全性孕期使用小劑量阿斯匹林是否安全,以及對母兒孕期阿司匹林安全性Slon等2前瞻性監(jiān)測了50282例母體一新生兒配對資料,其中有14864 例于孕早期使用過阿斯匹林,未發(fā)現對胎兒有明顯的致畸作用,而且不增加圍產兒死亡率。孕期阿司匹林安全性Slon等2前瞻性監(jiān)測了50282例母孕期阿司匹林安全性有關資料報道，使用小劑量阿斯匹林( 50一150 mg/天 )后 新生兒窒息及圍產兒死亡率、剖宮產率、產后出血率、過期產或早產率、胎兒畸形及新生兒出血性疾病發(fā)生率等與對照組無明顯差異，血球壓積，血小板 計數及出凝血時間無明顯改變。均認為孕期使用,小劑量阿斯匹林不會對 母嬰產生不良影響，

11、無明顯副作用發(fā)生3 。孕期阿司匹林安全性有關資料報道，使用小劑量阿斯匹林( 50一孕期阿司匹林安全性總結阿司匹林孕期合理使用無明顯副作用，且無致胎兒畸形現象。很多學者認為為避免孕早期使用阿斯匹林可能產生的不利影響，最好在孕13周以后開始使用，可連續(xù)用至分娩結束阿司匹林使血小板壽命期710天內聚集性減退，因此，為避免術中出血，硬膜外麻醉出血，術前需停用阿司匹林710天孕期阿司匹林安全性總結阿司匹林孕期合理使用無明顯副作用，且聯合環(huán)孢素治療環(huán)胞素(CsA)是一種免疫抑制劑，臨床上主要用于肝腎以及心臟移植的抗排異反應，也可以用于一些免疫性疾病的治療.近來研究發(fā)現CsA在母胎免疫調節(jié)中可能起雙重調節(jié)作用，既可抑制妊娠失敗中母體對胚胎抗原的免疫排斥,又可促進細胞滋養(yǎng)細胞生長、 運動及侵襲力，從而可能成為治療URSA的有效藥物。聯合環(huán)孢素治療環(huán)胞素(CsA)是一種免疫抑制劑，臨床上主要用聯合環(huán)孢素治療據報道，CsA在有效劑量范圍內可刺激早孕期細胞滋養(yǎng)細胞生長，細胞形態(tài)改變及侵襲力增加.另外付錦華等在經強的松，阿司匹林，肝素靜脈注射免疫球蛋白制品治療皆失敗的患者中，篩選了7例患者，然后選擇性地加用了CsA治療，其中3例配合治療成功.上述資料提示了CsA在治療URSA可能具有廣闊前