質(zhì)量風險分析與質(zhì)量風險控制方法

1、大容量注射劑質(zhì)量風險剖析與質(zhì)量風險控制方法一、大容量注射劑的劑型特點和其余無菌制劑對照,大容量注射劑的特點在于體積大,致使：發(fā)生微生物污染、內(nèi)毒素污染和微粒污染后對使用者的結(jié)果更嚴重；(2）降卑微生物、內(nèi)毒素和微粒污染的技術(shù)復雜性較高；（3）廠房面積大且高，保持廠房干凈度的難度大、成本高；生產(chǎn)設施體積大且固定,需要在線干凈和消毒滅菌；5)工藝管路和在線干凈消毒管路并存，連結(jié)復雜，發(fā)生污染和交叉污染的風險大；6）大規(guī)模地辦理物料和包裝資料，生產(chǎn)周期較長，發(fā)生微生物污染并在生產(chǎn)過程中生殖的概率增加。GMP的好多基本要求，以及對無菌制劑的特別要求,對本劑型而言需要特別關注并從嚴掌握.二、生產(chǎn)工藝流程

2、大容量注射劑的生產(chǎn)工藝流程圖（略）(一)原料稱重在D級區(qū)進行。應設計有足夠大的待稱重原料和己稱重原料的寄存場所。稱量用具的量程應合用.同一批產(chǎn)品使用的多種原料應集中寄存。應由中間控制人員對稱好的物料及重量進行雙重復核.技術(shù)先進的公司已采用計算機化的自動物料辨別一重量控制系統(tǒng)代替人工復核。(二）配制1濃配和稀配我國大部分公司采用濃配一稀配兩步.經(jīng)過加入活性炭粉末于熱的濃溶液中大的雜質(zhì),如細菌內(nèi)毒素.但該工藝有顯然的弊端：活性炭中的可溶性雜質(zhì)將進入藥液而無法除去;簡單污染干凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)。從風險一利益角度，更合理的配制工藝是一步配制。2一步配制法,以吸附分子量較眼前工業(yè)發(fā)達國家已寬泛取消了加活

3、性炭濃配一過濾一稀配的傳統(tǒng)工藝,而采用不加活性炭的一步配制工藝。一步配制法預防了傳統(tǒng)工藝的風險.采用一步配制法的前提是原料生產(chǎn)公司采用可靠的去除細菌內(nèi)毒素污染的工藝，如粗品溶解后加活性炭辦理后結(jié)晶，使活性炭帶入的可溶性雜質(zhì)留在母液中。原料生產(chǎn)公司還應采用防備微生物污染的舉措，能牢固可靠地供給微生物和細菌內(nèi)毒素污染受控的原料.配制投料過程中應經(jīng)過收集查對物料標簽等舉措進行投料復核,保證原輔料按要求加入.（三）過濾大容量注射劑過去采用孔徑為O22微米的彈筒式終端過濾器，并配合使用合適的預過濾器，截留溶液中的微粒和微生物。應在使用前后對終端過濾器進行完滿性試驗，如發(fā)泡點試驗，以保證過濾收效。也有采用

4、兩個串聯(lián)的022微米終端過濾器以進一步降低使用過程中過濾器損壞的風險。（四）灌封1洗瓶和洗塞洗瓶過去采用粗洗一精洗工藝。粗洗常用毛洗刷漱或超聲波沖洗，以去除瓶內(nèi)外壁的各種污染物.精洗多采用多道注射用水發(fā)射淋洗,以完整去除污染物。應付精洗后的輸液瓶進行可見異物檢查。丁基膠塞使用前應由洗塞機進行沖洗，必要時加入必然量的甲基硅油進行硅化。硅化的目的是防備膠塞粘連，并有利于膠塞在自動壓塞機軌道上的運動.但硅化后的膠塞可能向藥液釋放微量硅油，并吸附在玻璃瓶壁上造成掛壁現(xiàn)象，誠然對使用者無害,但簡單惹起輸液瓶未洗干凈的誤解。經(jīng)沖洗的膠塞如不立刻使用應滅菌。應采用純蒸汽，以過分殺滅程序進行滅菌。對膠塞的滅菌

5、有兩種形式：在洗塞機內(nèi)在線滅菌和裝袋后在滅菌釜內(nèi)滅菌.在線滅菌使用具備在線滅菌的洗塞機時,可采用在線滅菌。該類洗塞機與純蒸汽連結(jié).膠塞沖洗達成后，通入純蒸汽的同時，裝置膠塞的籃筐連續(xù)轉(zhuǎn)動，保證膠塞平均受熱。經(jīng)過分殺滅程序后,用經(jīng)0.22微米除菌過濾的空氣將膠塞吹干、冷卻.達成后在A級層流下裝入無菌塑料袋中寄存。由于最后包裝染菌的風險較高，膠塞寄存時間不宜過長。裝袋后滅菌經(jīng)沖洗的膠塞，在防備微粒污染的舉措下裝入可通透水蒸汽的塑料袋中并密封,再放入滅菌設備中滅菌.經(jīng)考證的滅菌程序能可靠地殺滅微生物，因此膠塞可寄存較長時間.兩種滅菌工藝都應經(jīng)過考證。2灌裝與壓塞灌裝和壓塞在C級背景下的A級層流下進行

6、。應采用自動灌裝和壓塞機達成灌裝和壓塞過程。應付灌封環(huán)境進行動向監(jiān)控。3軋蓋軋蓋會產(chǎn)生大量金屬微粒,對干凈區(qū)環(huán)境產(chǎn)生影響,故軋蓋間的設計應保證壓蓋過程不污染對環(huán)境要求最高的灌裝間及灌裝過程.其余，未軋蓋的產(chǎn)品,膠塞可能松脫，存在產(chǎn)品污染的風險，因此經(jīng)灌封的產(chǎn)品應趕快軋蓋。在廠房平面設計和工藝布局設計中必定權(quán)衡兩方面的風險和利益.目前實質(zhì)工業(yè)生產(chǎn)中軋蓋工序既有設計在與灌裝間一墻之隔的D級區(qū)的，也有設計在緊鄰灌裝間的c級區(qū)內(nèi)的。從盡量降低產(chǎn)品風險且簡化干凈地區(qū)布局，減少協(xié)助面積的角度，建議將軋蓋工序設計在與配制和灌裝同一級別c級,這樣能夠共用一個人員換衣通道，但應做到以下兩點，以防備微粒對產(chǎn)品的污

7、染：軋蓋機和灌裝機應分置于兩個房間。軋蓋間對灌裝間為相對負壓；或許軋蓋機安裝在有足夠排風的裝置內(nèi),該裝置對其外面環(huán)境為相對負壓?？刹捎闷溆喾纻湮⒘Ｎ廴撅L險的舉措,但應經(jīng)過考證證明其有效性。過去鋁蓋生產(chǎn)的最后沖洗和包裝應在D級區(qū)進行，鋁蓋的衛(wèi)生干凈是有保證的?？紤]到多次清洗會增加對鋁蓋表面涂層的傷害，而且鋁蓋在使用過程自己會產(chǎn)生大量微粒污染，大輸液生產(chǎn)公司在使用前對鋁蓋進行沖洗的意義不大.建議經(jīng)過對供給商的控制保證鋁蓋的干凈程度而不對鋁蓋進行再次沖洗。軋蓋工序應監(jiān)控鋁蓋的扭力矩.在達成軋蓋進行滅菌前，應依照需要取樣監(jiān)測產(chǎn)品滅菌前微生物污染及污染菌的耐熱性。（五)滅菌滅菌區(qū)應限制沒關人員進入.產(chǎn)品

8、應在規(guī)準時間內(nèi)進行滅菌。產(chǎn)品滅菌主要有蒸汽滅菌和過熱水噴淋或過熱水浴三種。蒸汽滅菌采用干凈蒸汽(工業(yè)蒸汽經(jīng)過濾除去鐵銹等異物)為加熱介質(zhì)。冷卻介質(zhì)為經(jīng)消毒辦理的水。過熱水噴淋采用純化水為直接接觸產(chǎn)品的介質(zhì)。在滅菌腔室中加入必然量的純化水，經(jīng)過循環(huán)泵經(jīng)噴嘴均勻噴灑在產(chǎn)品上。純化水經(jīng)過由工業(yè)蒸汽加熱的熱互換器達到滅菌需要的溫度。在冷卻階段該純化水又經(jīng)過低溫水冷卻的熱互換器降溫，并使產(chǎn)品降溫.過熱水浴與過熱水噴淋相同的加熱一冷卻原理。差別在于產(chǎn)品完滿淹沒在水中.國際上寬泛要求擁有防備滅菌后產(chǎn)品二次污染微生物的舉措，主要方法有：蒸汽滅菌采用的冷卻介質(zhì)為經(jīng)消毒辦理的水，消毒方法主若是化學消毒法，如加入次

9、氯酸使游離氯濃度達到lOppm以上并最少保持1小時，能夠殺滅生長態(tài)的微生物。但該方法無法保證殺滅細菌芽孢，可靠性較差，已趨于裁汰。過熱水滅菌采用的冷卻介質(zhì)即經(jīng)過腔室加入熱互換器冷卻熱互換器-腔室循環(huán)的純化水。在產(chǎn)品滅菌階段該純化水自己也被滅菌，在關閉狀態(tài)下冷卻后照常保持無菌,是最可靠的防備產(chǎn)品二次污染的設計。若是能對所有產(chǎn)品進行檢漏，保證有密封弊端的產(chǎn)品能被剔除，則可不控制產(chǎn)品冷卻水的微生物污染。(六）燈檢,經(jīng)過燈檢剔除個別有異物的產(chǎn)品。應經(jīng)過生產(chǎn)工藝及其控制保證產(chǎn)品中有異物的概率很低。檢僅為防備有異物產(chǎn)品上市的最后舉措。（七）包裝產(chǎn)品經(jīng)貼標簽、裝箱后成為成品。包裝線最重要的是防備混雜.應保證

10、標簽正確，批號、生產(chǎn)日期和有效期等信息正確.產(chǎn)品數(shù)、標簽耗資數(shù)等應合理平衡。為防備混雜，包裝區(qū)應防備沒關人員進入.燈三、工藝布局大容量注射劑因加工辦理的物料量大，在布局時應注意生產(chǎn)現(xiàn)場有足夠的空間知足人流和物流的合理流動。布局圖（略)傳統(tǒng)灌封工藝包括洗瓶，灌裝，加塞三個步驟。過去洗瓶結(jié)束到密封達成需要數(shù)秒以致數(shù)十秒的時間，來自環(huán)境的微粒和微生物污染的風險較大，應采用C級背景的局部A級保護裸露的容器和藥液。輸液瓶經(jīng)最后沖洗后由A級層流保護的傳達帶送入灌裝機.歐盟GMP對污染風險不高的產(chǎn)品灌裝環(huán)境要求為C級。所謂污染風險不高指產(chǎn)品不易長菌、裝速度很快、采用非敞口的容器、容器裸露于空氣數(shù)秒以內(nèi)即密封

11、等情況。近來幾年國際國內(nèi)越來越多地采用吹-灌-封系統(tǒng).該系統(tǒng)實質(zhì)上使得容器從高溫塑料顆粒制備后即刻達成灌裝和密封，與外界幾乎沒有空氣溝通。歐盟GMP贊同在D級區(qū)安裝該系統(tǒng)，用于最后滅菌的大容量注射液的生產(chǎn)。灌四、質(zhì)量風險剖析與質(zhì)量風險控制方法大容量注射劑質(zhì)量保證的重點在于無菌保證、細菌內(nèi)毒素和微粒污染的控制。其余,防備混雜和交叉污染也需要特別關注。生產(chǎn)人員的技術(shù)、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的重點因素。生產(chǎn)必定嚴格依照以風險剖析和控制為基礎精心設計并經(jīng)考證的方法和規(guī)程進行。產(chǎn)品無菌或其余質(zhì)量特點絕不能夠只依靠于任何形式的最后辦理或成品查驗。風險管理的理念應貫串于生產(chǎn)與質(zhì)量管理的全過程

12、。無菌保證的風險主要來自以下四個重要方面，即：產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平滅菌工藝的可靠性,保證能實時發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)容器密封完滿性無菌保證管理系統(tǒng)每個方面都包括有多個常有的風險峻素.詳細的風險峻素,不相同的公司和生產(chǎn)線各不相同，需要詳細問題詳細剖析。以下分別闡述常有的風險峻素及其控制方法。（一)無菌保證風險與質(zhì)量風險控制點1產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)品滅菌前往常都存在必然程度的微生物污染，污染的程度用一瓶產(chǎn)品或單位體積藥液中的微生物個數(shù)表示.微生物污染數(shù)大概受五類因素影響，分別為:(1）原資料和包裝資料中的微生物存在于原資料和包裝資料中的微生物可能進入產(chǎn)品.而固體原料中的微生物散布可能是不平均的，致

13、使樣品查驗結(jié)果不用然能代表該批原料的整體情況。質(zhì)量風險控制方法:制定原輔料采買標準,規(guī)定微生物限度。過去應不高出lOOcfug，其實不得檢出致病菌。進行供給商確實認時應重點關注供給商的生產(chǎn)過程對微生物污染、細菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風險的控制舉措.對供給商及其供給的原料進行年度質(zhì)量回首剖析，以評估其質(zhì)量情況。對有質(zhì)量不良趨勢的供給商應采用針對性的舉措，如增加現(xiàn)場檢查的頻次,更嚴格的抽樣方案。嚴格管理倉儲條件，保證原料貯備過程中質(zhì)量受控。如干燥、防蟲、防鼠等。包裝資料如玻璃瓶應定點采買，其包裝應能防備昆蟲進入，貯備過程防備受潮長霉。（2）生產(chǎn)環(huán)境大容量注射劑的生產(chǎn)從原料稱量開始直至達成密

14、封，都分別在相應的衛(wèi)生干凈區(qū)中進行。上述生產(chǎn)步驟中都存在藥物直接裸露于環(huán)境的環(huán)節(jié)，存在來自于生產(chǎn)環(huán)境中的微生物污染的風險。為控制上述風險，國際上較寬泛地采用A、B、C、D四個等級的干凈區(qū)標準，分別對應注射劑的各生產(chǎn)工序。其中與大容量注射劑有關的主要為A、C、D三級。若是能證明在動向下生產(chǎn)區(qū)的干凈度能吻合上述標準，則來自環(huán)境的微生物污染風險是較低的。但是,眼前國內(nèi)多半公司還沒有有計劃、有標準地張開對干凈區(qū)的動向監(jiān)控，或許監(jiān)控計劃不夠完滿。質(zhì)量風險控制方法：干凈區(qū)應配置設計優(yōu)秀并經(jīng)過考證、如期再考證且優(yōu)秀保護的空調(diào)凈化系統(tǒng).干凈區(qū)新風和人員數(shù)量的關系，應最少達到GB504572008醫(yī)藥工業(yè)干凈廠

15、房設計規(guī)范規(guī)定的室內(nèi)每人新3鮮空襟懷應不小于40mh的標準.空調(diào)凈化系統(tǒng)停機高出規(guī)準時間后,應從頭進行干凈區(qū)的考證。應精心設計、推行動向環(huán)境監(jiān)控方案，保證監(jiān)控數(shù)據(jù)能反應干凈區(qū)的實質(zhì)情況.每年對環(huán)境監(jiān)控結(jié)果進行環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計剖析。依照環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計結(jié)果制定、校正環(huán)境監(jiān)控警備標準和糾偏標準境惡化的趨勢。養(yǎng)成優(yōu)秀的個人衛(wèi)生習慣和意識,即環(huán)境監(jiān)控取樣時段與非取樣時段的行為一致制定SOP明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調(diào)凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標等偏差后相應的舉措(3)生產(chǎn)設施大容量注射劑過去采用固定的設施，安裝了生產(chǎn)及在線沖洗、消毒等多種工藝管道.因此設施存在殘留微生物的可能，對產(chǎn)品有潛藏風險。質(zhì)量風險控制方法設施在

16、線干凈和在線滅菌的方法應足夠詳確，應包括所有影響干凈收效的參數(shù)，如水溫、清潔劑濃度、流速、時間、閥門的開閉序次和時間、蒸汽溫度、壓力等的書面規(guī)定，以保證干凈收效的重現(xiàn)性。設施干凈與滅菌方法，包括干凈、滅菌后最長寄存時間應經(jīng)過考證。認真履行、記錄干凈和滅菌過程,發(fā)生偏差應實時檢查、糾正。應制定、履行可靠的設施狀態(tài)管理舉措，保證設施的狀態(tài)受控。最好采用經(jīng)考證的計算機化系統(tǒng),自動履行、記錄干凈和滅菌程序，設施狀態(tài)管原因計算機達成。(4)人員與生產(chǎn)操作人員及其活動被視為最大的污染源。一方面經(jīng)過人員對環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量,另一方面，某些生產(chǎn)操作，人員與物料或藥液有可能相互接觸，進而直接污染產(chǎn)品。

17、生產(chǎn)設施的情況、特別是對降低藥液帶菌量有顯然作用的過濾器、沖洗輸液瓶和膠塞的設施、滅菌設施等的狀態(tài)和性能，都對產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)生影響。質(zhì)量風險控制方法生產(chǎn)操作人員應掌握微生物的基本知識,養(yǎng)成優(yōu)秀的衛(wèi)生習慣.設施設計、工藝及生產(chǎn)操作設計應能盡量降低人員和生產(chǎn)操作致使污染的風險。應裝備質(zhì)地優(yōu)秀的個人防備服飾。采用質(zhì)量可靠的藥液終端過濾器，配合使用合適的預過濾器，以截留藥液中的微生物過濾器使用后必定經(jīng)完滿性測試,使用周期經(jīng)過考證.滅菌前各工序的最長時限應經(jīng)過考證。生產(chǎn)設施或生產(chǎn)過程發(fā)生偏差后應分批,并增補產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平樣品價供給依照。.終端,為質(zhì)量評包裝資料的沖洗設施,如洗瓶機應

18、經(jīng)沖洗收效和微生物殘留考證。應設置設施重點參數(shù)監(jiān)控和報警裝置。(5)微生物在產(chǎn)品中的增殖活微生物在合適的條件下能快速生殖而使產(chǎn)品帶菌量急劇增加。充分的水分是必要條件。不相同的微生物合適的生殖溫度跨度很大。藥液的性質(zhì),如有無抑菌性、pH等也能顯然影響微生物的生殖速度。過去可將原料和水混雜作為生產(chǎn)的開頭時間。一般分為配制時間,從配制結(jié)束到灌裝結(jié)束的時間,從灌裝開始到最后一瓶產(chǎn)品開始滅菌的時間等。在配制罐或灌裝前的儲罐中的藥液的微生物和內(nèi)毒素污染可視為平均的，但經(jīng)過灌裝后，就有可能存在污染不平均的情況。質(zhì)量風險控制方法依照經(jīng)驗和考證制定各步驟的時限。對每一種產(chǎn)品都應進行微生物生殖考證.經(jīng)過在產(chǎn)品中接

19、入有代表性的菌株并在生產(chǎn)工藝溫度下培養(yǎng)，可直觀地獲得微生物數(shù)量和時間的關系曲線。在生產(chǎn)過程中嚴格履行各步驟時限。發(fā)生偏差后應分批、取樣。對以上各風險峻素細風險控制方法收效的談論，可經(jīng)過對必然周期內(nèi)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平檢查結(jié)果進行統(tǒng)計剖析而進行。若是高出95的樣品為低污染水平，即不高出l0CFUIOOml藥液,則說明生產(chǎn)過程整體上微生物污染風險控制舉措是有效的.(6）微生物耐熱性檢查從滅菌原理可知，產(chǎn)品無菌保證水平不只與滅菌前產(chǎn)品中的污染菌數(shù)量有關，也與污染菌的耐熱參數(shù)有關。耐熱參數(shù)(D值）的測定是特別繁瑣且費時的工作，僅在滅菌工藝考證的微生物挑戰(zhàn)試驗中進行，不能能用于平時質(zhì)量控制。由于在平

20、時生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的微生物絕大多是不耐熱的,因此能夠經(jīng)過簡易可行的耐熱性檢查作為平時監(jiān)控手段。耐熱性檢查的步驟以下(應依照無菌操作的要求)：將l00ml滅菌前的產(chǎn)品經(jīng)045微米濾膜過濾。濾膜淹沒于起初裝有產(chǎn)品的試管中，將試管置于開水浴中，保持15分鐘，快速冷卻.在試管中加入必然量的液體培養(yǎng)基,于300C35。C培養(yǎng)7天。如無生長，則經(jīng)過。如有生長，則說明可能存在耐熱菌，需作進一步確認，如測定考證用生物指示劑作耐熱性比較，以確定產(chǎn)品可否達到無菌保證水平。2滅菌工藝的可靠性D值或與滅菌工藝的目的是使擁有必然微生物污染水平的產(chǎn)品，經(jīng)滅菌后達到剩余微生物概率不高出百萬分之一的水平.滅菌工藝的可靠性經(jīng)過以

21、下四個環(huán)節(jié)保證,分別為：（1）滅菌設施的合用性滅菌設施的合用性是指滅菌設施履行滅菌工藝的能力，即滅菌設施對滅菌工藝各參數(shù)的控制準確度和精準度可否使隨意地點的產(chǎn)品的實質(zhì)F0值吻合滅菌工藝規(guī)定的F0值范圍。好似:某500ml規(guī)格的氯化鈉注射液的滅菌工藝為1211，F(xiàn)0值為1220分鐘,經(jīng)過履行特定的滅菌程序,滅菌設施如能保證必然的裝載方式下腔室內(nèi)隨意地點的產(chǎn)品實質(zhì)達到的F0值在1220分鐘內(nèi)，就說明該設施的合用性優(yōu)秀。顯然，滅菌工藝贊同的F0值范圍越窄,對滅菌設施的控制精準度、熱散布均勻度的要求越高。現(xiàn)代化的滅菌設施為計算機控制.計算機經(jīng)過接收多個溫度、壓力傳感器的信號,按預定的程序調(diào)治加熱、冷卻

22、介質(zhì)的流量，以實現(xiàn)預定的滅菌工藝，計算機同時自動記錄整個滅菌過程數(shù)據(jù)。影響滅菌設施合用性的因素主要為滅菌設施的設計制造、安裝、傳感器的正確性和精準度、計算機程序、設施的保護保養(yǎng)等。質(zhì)量風險控制方法經(jīng)過滅菌設施的設計確認,使滅菌設施以預定的滅菌工藝為設計目標。經(jīng)過安裝確認、運行確認、性能確認、滅菌工藝考證，證明設施性能達到設計要求，合用于預期滅菌工藝。最少每半年校驗一次重點參數(shù)傳感器，如溫度傳感器，最少每年進行一次滅菌設施再確認。(2）滅菌工藝的考證見無菌保證原理與最后滅菌工藝的有關部分。3)滅菌工藝的履行應保證滅菌設施履行了滅菌程序，達成了滅菌工藝。主要風險在于：滅菌設施中的溫度傳感器正確度發(fā)

23、生漂移,使記錄的滅菌數(shù)據(jù)與傳神值不吻合致使的偏差。不測事件如停電等致使的滅菌中止和數(shù)據(jù)丟掉。質(zhì)量風險控制方法最少每6個月進行一次溫度傳感器的校驗，每年對滅菌設施進行一次再考證,再考證試驗應最少重復運行兩次滅菌程序，以證明其重現(xiàn)性。啟動滅菌程序以前，操作人員必定確認滅菌設施、滅菌工藝、測溫探優(yōu)等均在考證或校驗的有效期內(nèi).滅菌全過程應經(jīng)過兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)控制和記錄，并應在操作人員的監(jiān)察之下。(4）防備二次微生物污染產(chǎn)品經(jīng)滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。于冷卻產(chǎn)品的介質(zhì)中存在的微生物穿過密封屏障進入產(chǎn)品差別。二次污染的主要原因是高溫滅菌達成后用.高溫狀態(tài)時產(chǎn)品的密封可能和平時存在質(zhì)量風

24、險控制方法滅菌設施設計應充分考慮二次微生物污染的風險。盡量采用過熱水噴淋或過熱水浴的滅菌方式。如期監(jiān)控冷卻水的微生物質(zhì)量。如期保護滅菌設施，保證不發(fā)生冷卻水發(fā)生微生物污染。3藥品容器密封完滿性大容量注射劑容器應能在整個藥品有效期內(nèi)有圓滿的密封性，防備微生物的侵入.最理想、直接的方法是逐瓶測試容器的密封完滿性。限于成本，眼前對大容量注射劑的逐瓶完滿性測試設施應用得尚不寬泛，國際上寬泛接受鑒于容器密封系統(tǒng)設計一密封組件生產(chǎn)一密封達成一密封完滿性驗證的質(zhì)量保證過程，以證明成品的密封特點.造成密封完滿性失控的潛藏風險峻素主要有以下四個方面：(1）密封系統(tǒng)設計弊端,(2）容器或密封組件存在質(zhì)量偏差，(3

25、）密封工藝過程偏差，4)密封完滿性考證方法不謹慎。質(zhì)量風險控制方法密封系統(tǒng)應設計謹慎。應盡量采用吻合國際通行標準的密封構(gòu)件，防備為節(jié)儉成本而減小瓶口一膠塞的尺寸，進而增加泄露風險的行為。密封組件，如膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供給商經(jīng)過如期審計，保證其質(zhì)量牢固可靠.應制定鋁蓋扭力矩標準，并擬訂抽樣監(jiān)測計劃.密封系統(tǒng)的密封圓滿性應經(jīng)過考證?；痉椒ń榻B以下：a受試樣品制備:按待考證產(chǎn)品規(guī)格灌裝合適的培養(yǎng)基，并在生產(chǎn)線上正常壓塞和軋蓋.每個規(guī)格的容器最少灌裝300瓶。產(chǎn)品采用過分殺滅法滅菌。b經(jīng)滅菌后的樣品倒轉(zhuǎn)接觸密封系統(tǒng)，并在30。C35。C下倒豎培養(yǎng)14天.在培養(yǎng)期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)任何瓶內(nèi)培養(yǎng)基有微生物生長,

26、則拋棄所有的容器，從頭制備受試樣品。C確認培養(yǎng)基的促菌生長收效。隨機取20個容器，每個容器內(nèi)接種0。1ml（0.1ml含10100CFU）的挑戰(zhàn)試驗微生物一銅綠假單胞菌(PseudomonasaeruginosaATCC9027）。在3035下培養(yǎng)7天或培養(yǎng)至所有容器內(nèi)培養(yǎng)基出現(xiàn)微生物生長。如有不生長的情況，則拋棄所有樣品，重新制各種品，重復試驗。d制備挑戰(zhàn)試驗微生物菌懸液.過去采用銅綠假單胞菌為挑戰(zhàn)菌.挑戰(zhàn)用菌懸液的活細胞數(shù)必須達到lxl06CFUml。e微生物侵入試驗.取50瓶試驗樣品,使其倒置于菌懸液中。連續(xù)時間約4小時。也可采用在密封設施中抽真空、加壓等更有利于微生物侵入的舉措以增加挑

27、戰(zhàn)性.6g用化學消毒劑消毒樣品。在30。C。35。C下培養(yǎng)7天。h若所有樣品都無生長，并再次經(jīng)過培養(yǎng)基促菌生長收效確認，則經(jīng)過本考證。i如發(fā)現(xiàn)有樣品生長，應小心去除鋁蓋，認真檢查有無瓶口、瓶身損壞現(xiàn)象。如無損壞跡象,則該密封系統(tǒng)未經(jīng)過考證.j應將節(jié)余未經(jīng)過挑戰(zhàn)試驗的容器于室溫下避光保留。在合適的時間間隔(如12個月、24個月、36個月等)取出相同數(shù)量的容器，重復挑戰(zhàn)試驗。以涵蓋產(chǎn)品的有效期。在密封系統(tǒng)的零件發(fā)生更正時，必定評估其對密封系統(tǒng)圓滿性的影響圓滿性考證。4無菌保證管理系統(tǒng),必要時從頭進行密封無菌保證管理系統(tǒng)波及GMP關注的各個方面的管理，對大容量注射劑而言需要特別重申的有以下兩個方面。

28、生產(chǎn)管理應采用必要的舉措防備發(fā)生未滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品的混雜。主要的舉措可包括但不限于以下各項，應依照風險評估的結(jié)果組合采用某些舉措：滅菌工序所在地區(qū)應與其余工序隔斷并上鎖，防備沒關人員隨意進入.采用能防備未滅菌產(chǎn)品不受控走開滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間最好有物理隔斷。在每輛滅菌車上放置滅菌指示膠帶.滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品在已滅菌區(qū)卸載，并計數(shù)。不立刻包裝的產(chǎn)品應上鎖并有封簽,封簽的解封由雙人負責并記錄。應有嚴格的物料平衡，待滅菌產(chǎn)品和己滅菌產(chǎn)品、滅菌損壞產(chǎn)品的數(shù)量應能完滿吻合。(2）質(zhì)量管理對生產(chǎn)過程及其產(chǎn)品應推行嚴格的微生物學監(jiān)控.而可能致使監(jiān)控失敗的主要風險峻素是樣品缺乏代表性和查驗方法出弊端。以采用剩余概率滅菌工藝的產(chǎn)品為例,需要特別重申的舉措主要有：在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束階段取樣進行滅菌前微生物污染水平的檢查和污染菌的耐熱試驗.所有原輔料的含菌量查驗方法、產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平的檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經(jīng)過科學的考證。質(zhì)量談論應能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和質(zhì)量控制試驗中出現(xiàn)的偏差并正確地判斷和辦理。相應的管理舉措包括：a嚴格的質(zhì)量談論程序：批生產(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量查驗記錄必定經(jīng)相