乳腺癌與甲狀腺癌

1、乳腺癌與甲狀腺癌之間的內(nèi)在機(jī)制的研究進(jìn)展Research Progress on the internal mechanism between breast cancerand thyroid cancerMeng Zhiweni，2,Liu Yaboi，2,Zhang Fenghua2 Graduate School of North China University of Science andTechnology ,Tangshan 063000,ChinaGlandular surgery, Hebei General Hospital,Shijiazhuang050051,China

2、Corresponding author:Zhang Fenghua摘要：全球最新癌癥發(fā)病率，乳腺癌和甲狀腺癌分別位于第一位和第九位。 因?yàn)槿橄倥c甲狀腺同時(shí)受到下丘腦-垂體-腺體軸調(diào)控,并且研究表明乳腺癌和甲 狀腺癌互為最常見(jiàn)的繼發(fā)性腫瘤。但其中一種疾病對(duì)另一種疾病的發(fā)展的潛在影 響尚不清楚。研究?jī)烧甙┌Y之間的內(nèi)在機(jī)制來(lái)預(yù)防和治療另外一種癌癥有著重要 的意義。本文總結(jié)了雌激素、甲狀腺激素在乳腺癌和甲狀腺癌發(fā)病中的作用以及 兩者之間內(nèi)在機(jī)制的研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：乳腺癌；甲狀腺癌；雌激素；甲狀腺激素；Abstract：The latest cancer incidence rate in the w

3、orld is the first and ninth place in breast and thyroid cancer respectively. Because the mammary gland and thyroid gland are regulated by hypothalamic pituitary gland axis simultaneously, studies have shown that breast cancer and thyroid cancer are the most common secondary tumors. However, the pote

4、ntial impact of one disease on thedevelopment of another is unclear. There is another internal significance between cancer prevention and treatment. This review summarizes the role of estrogen and thyroid hormones in the pathogenesis of breast cancer and thyroid cancer, and the progress of their int

5、ernal mechanisms.關(guān)鍵詞：Breast cancer; Thyroid cancer; Estrogenic hormone; Thyroid hormone;引言世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布了全球最新癌癥發(fā)病率，乳腺癌(Breast Cancer, BC)和甲狀腺癌(Thyroid Cancer, TC)分別位于第一位和第 九位且兩者在女性中發(fā)病率較高。BC與TC越來(lái)越引起人們關(guān)注。19世紀(jì)人 們已經(jīng)關(guān)注乳腺與甲狀腺的關(guān)系，1896年Beatson嘗試?yán)眉谞钕俚奶崛∥镏委?BC,證實(shí)甲狀腺功能障礙與BC之間存在一定的關(guān)系2。隨后研究表明BC和TC互 為最常見(jiàn)的繼發(fā)性腫瘤

6、 3,4。但其中一種疾病對(duì)另一種疾病的發(fā)展的潛在影響尚不 清楚。BC和TC嚴(yán)重威脅人類健康，闡明BC和TC之間的常見(jiàn)機(jī)制將對(duì)兩者癌癥 的預(yù)防和治療管理十分重要。本文著重從以下2個(gè)方面闡述關(guān)于BC和TC之間內(nèi) 在機(jī)制的研究進(jìn)展。雌激素有研究顯示雌激素增加患BC的風(fēng)險(xiǎn)5。隨著研究的不斷深入，有文獻(xiàn)表明雌 激素在TC患者中產(chǎn)生重要作用6。但雌激素調(diào)節(jié)TC的具體機(jī)制尚不十分明確， 目前已知的調(diào)節(jié)機(jī)制有：第一種經(jīng)典途徑包括配體激活和在基因調(diào)控之前直接與 雌激素反應(yīng)元件的DNA結(jié)合。第二種途徑包括配體激活后與其他轉(zhuǎn)錄因子的的蛋 白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，該種途徑受到DNA的間接影響。第三種機(jī)制，也稱為具 有快

7、速作用的非基因組機(jī)制，配體激活可能與膜相關(guān)的受體有關(guān)。通過(guò)影響離子 通道或增加細(xì)胞質(zhì)中一氧化氮水平的第二信使啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致快速 的生理反應(yīng)，無(wú)需基因調(diào)控。第四種機(jī)制不依賴配體的途徑，通過(guò)其他信號(hào)傳導(dǎo) 途徑的激活，在這種途徑下，活化的激酶使雌激素受體( Estrogen Receptor,ER) 磷酸化，從而激活它們，使其二聚化，結(jié)合DNA，并調(diào)節(jié)基因7。例如：雌激素通 過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、絲裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶等信號(hào)通路促 進(jìn)TC的增殖8。ER有兩種分別為ER-a和ER-B都在TC患者中表達(dá)。在TC患者中，ER-a 與雌激素依賴性增殖有關(guān)，ER-B與細(xì)胞凋亡及其他

8、抑制功能有關(guān)，另一方面 ER-a的表達(dá)水平與Ki-67呈正相關(guān)，ER-B與突變型p53呈負(fù)相關(guān)9。因此ER- a和ER-B之間的失衡可能導(dǎo)致TC。雌激素在TC的侵襲性方面也有重要作用， 雌激素可以通過(guò)下調(diào)E-鈣粘蛋白和上調(diào)波形蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶-9介導(dǎo)TC細(xì) 胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在這一過(guò)程中ER-a激活促進(jìn)TC的轉(zhuǎn)移，ER-B激活抑制TC的轉(zhuǎn) 移，這針對(duì)TC的治療和預(yù)防策略中選擇性靶向ER具有臨床意義雌激素還刺 激關(guān)鍵細(xì)胞周期基因(如細(xì)胞周期蛋白D1)的表達(dá)，其表達(dá)與甲狀腺乳頭狀癌 (Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)的侵襲性有關(guān)%然而有文獻(xiàn)顯示雌激素可 以通過(guò)ER-B

9、增加了 PTC細(xì)胞中l(wèi)ncRNA-H19的轉(zhuǎn)錄，lncRNA-H19上調(diào)ER-B促 進(jìn)PTC的干細(xì)胞增殖，阿司匹林通過(guò)降低lncRNA H19和ER-B的表達(dá)抑制PTC 干細(xì)胞增殖，這為PTC提供了潛在的治療靶向策略在多中心轉(zhuǎn)移的低分化甲 狀腺癌中，ER-a與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。ER-B與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)ERB在TC細(xì)胞 增殖和侵襲性方面作用相反，這可能與腫瘤的分型、分期、其他影響因素相關(guān)， 因此還需要進(jìn)一步探索。在影響TC細(xì)胞增殖和侵襲的其他方面，血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子(Vascular Endo thelial Grow th Fac tor,VEGF)是病理性新血管形成的重 要調(diào)節(jié)劑。雌激素可以通過(guò)

10、ER- B亞型ER- B1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)抑制PTC細(xì)胞核 內(nèi)VEGF的表達(dá)14,以減少PTC的血供和抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在TC中，類固醇 受體輔活化子與無(wú)病生存期降低密切相關(guān)，而核轉(zhuǎn)錄抑制因子與增加存活率有關(guān)。 共同調(diào)節(jié)因子類固醇受體輔活化子和核轉(zhuǎn)錄抑制因子在甲狀腺腫瘤進(jìn)展中作用相 反，這兩種蛋白可能成為新的治療靶點(diǎn)15。雌激素影響TC細(xì)胞增殖及侵襲性是多 因素的，還有很多未知的因素需要探索，例如：研究ER在不同亞型TC中的作用, ER在TC不同生長(zhǎng)周期的作用，ER的亞型在TC中的作用等等。甲狀腺激素甲狀腺激素在機(jī)體產(chǎn)熱、新陳代謝、組織分化和器官發(fā)育等方面具有重要調(diào) 節(jié)作用。有關(guān)研究顯示甲狀腺

11、功能亢進(jìn)癥與BC風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)16。甲狀腺素(T4)與 乳腺腫瘤細(xì)胞增殖呈正相關(guān)，而三碘甲狀腺原氨酸(T3)對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞增殖的影 響因細(xì)胞類型不同而不同17。文獻(xiàn)報(bào)道T3具有雌激素樣作用，促進(jìn)乳腺小葉的生 長(zhǎng)，刺激正常的乳腺組織分化 Hall等人發(fā)現(xiàn)T3可以促進(jìn)BC細(xì)胞增殖，并增 加雌激素對(duì)某些BC細(xì)胞系中細(xì)胞增殖的作用但T3在超生理濃度的狀態(tài)在可 以抑制BC細(xì)胞的增殖20。甲狀腺激素對(duì)BC的影響是多方面的，進(jìn)一步探索他們 之間的關(guān)系很有必要，為乳腺癌的治療尋找新的方法。BC與血清中甲狀腺激素可能有一定的相關(guān)性。以往的研究顯示甲狀腺激素對(duì) BC的調(diào)節(jié)作用主要有基因與非基因機(jī)制：(1)通過(guò)與甲狀

12、腺激素核受體蛋白的相 互作用，進(jìn)而與特定下游基因的甲狀腺激素反應(yīng)元件結(jié)合而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活性。甲狀 腺激素作用的典型途徑是通過(guò)核激素受體甲狀腺激素受體a(Thyroid Recep tor- a,TR-a)和甲狀腺激素受體B(Thyroid Recep tor-B ,TR-B)。TR在乳腺和 甲狀腺組織中都有表達(dá) TR-a的功能還在進(jìn)一步研究中，TR-B是一種腫瘤抑 制劑22。TR-B調(diào)節(jié)的途徑尚未被徹底探索，TR-B介導(dǎo)的BC抑制機(jī)制主要集中 在調(diào)節(jié)PI3K/AKT23、RAS/MAPK24、JAK2-STAT325、誘導(dǎo)間充質(zhì)向上皮轉(zhuǎn)化2。另一方 面有文獻(xiàn)表示在BC中T3-TR B -RUNX2

13、通路活躍抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲27。臨床 研究發(fā)現(xiàn)在TNBC的治療中，研究發(fā)現(xiàn)TR-B平低與對(duì)多西紫杉醇和阿霉素治療 的耐藥性增強(qiáng)有關(guān)28。另外TR-B有不同的亞型，研究表明TR-B受體亞型TR- B1根據(jù)其亞細(xì)胞定位可能在腫瘤發(fā)生中具有不同的作用，核TR-B1可以在乳腺 中表現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤的活性29。TR-B受體亞型在BC中的具體作用還要進(jìn)一步探索。 (2)啟動(dòng)于質(zhì)膜的非基因組效應(yīng)，通過(guò)整合素avB3調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)30。甲 狀腺激素可以作用于膜表面整合素家族的avB3受體蛋白，并激活絲裂原激活的 蛋白激酶(MAPK)途徑，從而誘導(dǎo)核表面上內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ER受體的磷酸化，并通過(guò)激 活ER介導(dǎo)的途徑促進(jìn)

14、血管生成和乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)1931。T3在BC的侵襲方面也有 重要作用，T3可以通過(guò)整合素aVB3、非受體酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇3-OH激 酶和粘著斑激酶發(fā)出快速信號(hào)導(dǎo)致細(xì)胞膜的快速變化，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的 重排，從而在與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)的結(jié)構(gòu)形成部位形成局部粘附復(fù)合物促進(jìn)BC的遷 移和侵襲32。甲狀腺激素在具有生物活性的情況下才能發(fā)揮作用， 3-型脫碘酶作 為主要的甲狀腺激素失活酶，3-型脫碘酶表達(dá)減少與BC患者的總體生存率較低 有關(guān)。3-型脫碘酶表達(dá)的缺失與基因啟動(dòng)子的高甲基化有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)可能具有 治療意義3。甲狀腺激素在BC細(xì)胞增殖和侵襲發(fā)揮著重要的作用，未來(lái)研究的方 向有T4、T3、T

15、R在BC的不同分期、不同分型的作用以及具體機(jī)制。影響甲狀腺 激素濃度、TR表達(dá)水平的因素，TR以及其亞型在癌細(xì)胞不同不位置的作用。討論激素、癌癥家族史、煙酒、肥胖、葉酸飲食不佳以及基因變異等多種危險(xiǎn)因 素都會(huì)導(dǎo)致BC和TC的發(fā)生。BC與TC之間關(guān)系復(fù)雜，我們只從以上2個(gè)單因素 方面對(duì)BC與TC之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了分析，它們之間的互相影響同樣十分重要，在 性別方面，更多地了解男性BC和TC的病因也有可能發(fā)現(xiàn)其他重要的病因。TC放 射性碘的治療對(duì)乳腺癌的影響，BC放射治療對(duì)甲狀腺癌的影響，可能主要與照射 體積大小、劑量等因素有關(guān)?；颊咧委煏r(shí)的年齡、其他環(huán)境因素、放射暴露史、 BMI、化療藥物的運(yùn)用等因

16、素都可能是BC與TC互相影響的因素?？傊珺C與TC 之間關(guān)系的研究還處于初級(jí)階段，并且在預(yù)防及治療方面還未取得突破。隨著TC發(fā)病率的增加和BC和TC存活率的提高，確定這兩種癌癥之間的聯(lián) 系是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。雖然我們對(duì)BC與TC之間的聯(lián)系研究的越來(lái)越深 入，但是很多實(shí)驗(yàn)都在體外完成的，還需要在動(dòng)物模型、患者中進(jìn)一步驗(yàn)證。有 關(guān)BC和TC之間是否存在聯(lián)系或何種聯(lián)系目前仍有爭(zhēng)議，但目前研究為下一步研 究奠定了基礎(chǔ)，另外研究這兩種癌癥之間的共性可能提供新的預(yù)防和治療策略， 總之更加深入了解BC和TC的生物行為，進(jìn)而指導(dǎo)臨床實(shí)踐，為治療提供更多方 案。Sung, H., et al. Glob

17、al cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin(2021).Beatson, G.T. On the Treatment of Inoperable Cases of Carcinoma of the Mamma: Suggestions for a New Method of Treatment, withIllustrative Cases. Trans Med Chir S

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