中藥新制劑工藝研究

1、第七章 中藥新制劑工藝研究1 中藥制劑聯(lián)結(jié)中醫(yī)與中藥之間的橋梁。將中醫(yī)臨床提供的有效方藥，按照中醫(yī)藥的理論觀點(diǎn)和臨床需求，采用現(xiàn)代化科技手段，經(jīng)過特殊加工，制成具有特殊形態(tài)和內(nèi)涵的中藥制劑，以滿足臨床需要。中藥制劑工藝研究是一個(gè)對(duì)方藥與療效關(guān)系認(rèn)識(shí)的過程，是一個(gè)對(duì)有效物質(zhì)選擇和富集的過程，是通過特殊造型而控制給藥方法和藥效發(fā)揮的過程，是對(duì)中醫(yī)方藥進(jìn)行提高的過程。 在這些過程中需要進(jìn)行：選擇適當(dāng)?shù)膭┬?、合理的工藝、適宜的輔料和科學(xué)的包裝。工藝研究過程應(yīng)對(duì)劑型、工藝路線、工藝條件進(jìn)行全面、系統(tǒng)的篩選。這種篩選是采用實(shí)驗(yàn)方法取得實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，再經(jīng)過統(tǒng)計(jì)處理、擇優(yōu)選用。2第一節(jié) 概述一、制劑研究的重要性1

2、、制劑是聯(lián)結(jié)中醫(yī)和中藥的橋梁 每味藥都有其確切的性味歸經(jīng)、功能與主治，但因其成分多，所呈現(xiàn)的作用是多向性的，每種藥物還有明顯的副作用。臨床用藥卻只要求發(fā)揮其某些方面的作用，即定向性很強(qiáng)。中醫(yī)中采用三種方式：1，配伍組方，按各味藥的藥性（包括性、味、作用部位歸經(jīng)、作用趨勢(shì)升降浮沉、補(bǔ)和瀉及有毒和無(wú)毒等）和藥與藥之間的配伍關(guān)系（相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反等），選用適當(dāng)藥物、規(guī)定必要?jiǎng)┝慷M成方劑。一般方劑包括主治藥、輔助藥、佐藥和調(diào)和藥。2，炮制加工；根據(jù)臨床用藥需要，控制單味藥的作用趨向、作用強(qiáng)度及降低其副作用。3，制劑加工。3附注：主治藥君藥，針對(duì)疾病的病因、病機(jī)，起主要治療作用的藥物

3、；輔助藥臣藥，輔助主藥而加強(qiáng)療效的藥物；佐藥治療兼癥或制約副作用的藥物；調(diào)和藥使藥，具矯味、調(diào)和等作用的藥物。炮制通過對(duì)藥材進(jìn)行特殊處理，以提高其藥用價(jià)值、或降低其提取過程中的不穩(wěn)定因素、或直接提取出藥用部位的加工方法，包括有：大火炒制、沙炒、酒炮制、水浸等。42、制劑研究是中藥新制劑的基礎(chǔ)和目的 1、中藥新制劑的研究過程中，對(duì)其藥效、毒理、臨床研究都要求有一個(gè)合理的結(jié)果，且制劑穩(wěn)定、質(zhì)量可控，這些研究的物質(zhì)基礎(chǔ)是提供樣品，在制劑研究過程中，自身可能存在正結(jié)果或負(fù)結(jié)果，但它為以下的各項(xiàng)研究必須提供合格而理想的供試品，因?yàn)殍b別、含量測(cè)定、藥效、臨床等實(shí)驗(yàn)不能出負(fù)結(jié)果。 2、研究新制劑的目的：不僅

4、是學(xué)術(shù)的探討和使中醫(yī)藥學(xué)術(shù)水平的提供，即不僅為了論文，而且要為工廠提供更多的產(chǎn)品以贏利，為市場(chǎng)提供更多的優(yōu)良商品以促進(jìn)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，為臨床提供更多的新藥以便治療許多難治的疾病。 新制劑研究的成果應(yīng)是一個(gè)制劑，是一個(gè)產(chǎn)品。53、制劑研究是名、優(yōu)、特、新產(chǎn)品的來源 所謂的名、優(yōu)、特、新產(chǎn)品，就是研究、改進(jìn)現(xiàn)有療效確切的中藥制劑加工的劑型、工藝、輔料、包裝質(zhì)量，從而產(chǎn)生一個(gè)更好更新的制劑。6二、制劑研究的特點(diǎn)1、中藥新制劑的研究必須以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)；2、研究隊(duì)形為復(fù)方，其成分復(fù)雜，作用多向，又不完全清楚，而且有效成分的含量極低。3、制劑研究的結(jié)果必須得到一個(gè)安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定并具有一定商品性的產(chǎn)品。7

5、三、制劑研究的要求1、要有濃厚的中醫(yī)藥學(xué)特色 中藥新制劑是在中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)指導(dǎo)下完成的，該研究不僅是用中藥材作原料，而且： 1）處方組成應(yīng)符合中醫(yī)的辯證論治、理法方藥的原則，方中君、臣、佐、使關(guān)系明確； 2）制劑工藝研究應(yīng)盡量圍繞該方，強(qiáng)調(diào)功能主治，提取有效成分，除去無(wú)效成分，使制成品的作用性質(zhì)、強(qiáng)度與原方盡可能保持一致； 3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)做到對(duì)主要藥物定性、定量，提高可控性； 4）藥效學(xué)研究要根據(jù)功能主治選定指標(biāo)和方法； 5）臨床實(shí)驗(yàn)更需要應(yīng)用中醫(yī)觀點(diǎn)設(shè)計(jì)方案，用中醫(yī)方法實(shí)施，結(jié)果也要用中醫(yī)方法來判斷； 6）產(chǎn)品的標(biāo)簽、說明書都應(yīng)突出中醫(yī)藥特色，用中醫(yī)藥術(shù)語(yǔ)敘述，以便達(dá)到研究題目來源于中醫(yī)臨床

6、、研究成果又服務(wù)于中醫(yī)臨床的目的。82、要有時(shí)代特色 即盡可能采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備來研制真正的新產(chǎn)品。3、要有明顯的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益9第二節(jié) 處方篩選一、處方篩選的途徑 處方是中藥新制劑研究的基礎(chǔ)，也是制劑研究的根據(jù)。現(xiàn)在新藥研究，不論是二類或三類藥，不論處方來源于古方、驗(yàn)方，還還醫(yī)院的協(xié)議處方，它們多來源于湯劑。這種處方是中醫(yī)師在臨床上根據(jù)辯證論治、立方譴藥的原則。 針對(duì)每位單獨(dú)的病人處方，在漫長(zhǎng)的歲月中積累，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)而成的。然而在中醫(yī)藥臨床上很少用完整的原方，總是要隨癥增減，所以成方也存在一定的靈活性或空白范圍； 另一方面，成藥適應(yīng)范圍廣，必須要更有規(guī)律性和普遍性。因此，制

7、劑研究必須篩選處方，所選處方必須具有特殊性和新穎性，而特殊性和新穎性是以實(shí)踐基礎(chǔ)堅(jiān)實(shí)、療效可靠，并有利于資源保護(hù)和可持續(xù)發(fā)展為前提。10 1、注意對(duì)新藥材品種的開發(fā)利用 中藥材的品種來源約1萬(wàn)種以上，而目前為止，主要集中在普遍熟悉、廣泛使用，且化學(xué)成分較為清楚、質(zhì)量易于控制的300種左右藥材范圍內(nèi)。因此難以創(chuàng)新，極易造成低水平重復(fù)。近年來，對(duì)銀杏葉、絞股藍(lán)、靈芝、紅景天、松針、兩面針等品種的開發(fā)，都是較成功的例子。 2、注意對(duì)常用中藥材品種潛在功用的開發(fā)利用 中藥的化學(xué)成分復(fù)雜，因此一味藥具有多種功效，其主治病種更是多種多樣的。對(duì)這些藥材潛在功用的開發(fā)利用，是很有必要必要的。例如，三七，一般作

8、為活血、止血、止痛作用，近年來對(duì)其補(bǔ)益強(qiáng)壯作用加以利用，開發(fā)出了許多產(chǎn)品；葛根由解表、滲疹、升陽(yáng)、生津等，開發(fā)出其治療心腦血管疾病的作用。11 3、注意對(duì)古方的精減化裁 中藥古方及近代驗(yàn)方數(shù)以萬(wàn)計(jì)，從中優(yōu)選良方研制新藥，是新藥開發(fā)的重要途徑。對(duì)一些配伍精當(dāng)、藥味不多、功用專一、療效顯著的方劑，可以直接加以利用，進(jìn)行新制劑研究。 4、注意根據(jù)不同的癥型選方，發(fā)揮中醫(yī)同病異治的特長(zhǎng)和優(yōu)勢(shì) 即不同的疾病，只要癥型相同，均可在一定情況下，選用同一治法和方劑。 12二、篩選內(nèi)容 處方確定后，還有下列問題需要進(jìn)行研究： 1、藥味篩選 1）配伍要嚴(yán)謹(jǐn) 中藥處方中可對(duì)古方、驗(yàn)方作適當(dāng)?shù)募訙p，而成藥則要求具有一

9、般規(guī)律性才能廣泛使用，所以，對(duì)古方、驗(yàn)方也應(yīng)篩選出最基本的結(jié)構(gòu)來，將方中作用相同、很次要的或配伍不當(dāng)?shù)乃幬锶サ簦Ａ羝渚A。中成藥處方應(yīng)盡量精煉嚴(yán)謹(jǐn)，因?yàn)椋海?）藥味多并不表示都符合中醫(yī)理論；（2）處方藥味的多少與其療效高低并不成正比；（3）藥味過多會(huì)給制劑研究帶來困難；（4）藥味多，組織原料難度大。13 2）用料要準(zhǔn)確 由于中藥材的個(gè)體差異很大，受產(chǎn)地、采收季節(jié)、藥用部位、加工方法等的影響較大，即使同一產(chǎn)地的，生長(zhǎng)期不同、采用部位不同，有效成分的含量有很大差異。 14 3）劑量的篩選 （1）劑量藥物用于機(jī)體發(fā)生特定生物效應(yīng)而產(chǎn)生治療作用的成人一日平均用量。理想的劑量是藥性和藥效最佳，而不良反

10、應(yīng)最小。 （2）中藥復(fù)方中各味藥的用量 復(fù)方中各味藥之間可能存在以下幾種關(guān)系：a，產(chǎn)生協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效；b，相互拮抗而抵消、削弱原來的功效；c，相互作用而能減輕或消除原有的毒性或副作用，這在應(yīng)用毒性藥或劇烈藥時(shí)必須考慮的；d，配伍上的禁忌，即原來無(wú)毒性或副作用的藥物，配伍后產(chǎn)生副作用。 中醫(yī)處方中配伍應(yīng)用藥量的一般原則：a，方中君臣佐使藥的用量依此呈規(guī)律性地減少；b，方中各味藥用量盡量相等；c，方中主藥（貴重藥、毒性藥）用量小于其它藥味的用量。 15 （3）日服量處方中各藥的總量。日服量是藥物安全、有效的物質(zhì)保證。 日服劑量的選定依據(jù)：a，確定有效劑量；b，確定安全劑量，一些劇毒藥物既要保

11、證有效，又必須保證其安全；c，明確用途與劑量的關(guān)系：年齡與劑量的關(guān)系，有的藥物作用面廣，不同劑量有不同的療效，用于不同疾病。16第三節(jié) 劑型篩選 劑型篩選是研究中藥新制劑的重要內(nèi)容之一，因?yàn)樗幬镏苿┑膭┬褪怯绊懼兴幹苿┓€(wěn)定性、給藥途徑、有效成分溶出和吸收、藥物顯效快慢、強(qiáng)弱的主要因素。即劑型與療效直接相關(guān)。 一、劑型與藥物療效的關(guān)系 1、劑型對(duì)中藥制劑穩(wěn)定性的影響 藥物劑型不同，其穩(wěn)定性有顯著差異，因此，新藥審批辦法中對(duì)新制劑要作較長(zhǎng)時(shí)期的穩(wěn)定性考察。按照劑型不同，其考察時(shí)間各異。 172、劑型對(duì)中藥制劑有效成分的溶出和吸收的影響 1）劑型不同，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程及血藥濃度和時(shí)間關(guān)系明顯不同

12、；由于各種劑型物質(zhì)結(jié)構(gòu)不同，載藥形式不同、釋放藥物的方式和速度不同，在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過程及其血藥濃度與時(shí)間關(guān)系明顯不同：如口服劑型的有效成分經(jīng)過肝臟，進(jìn)行代謝，將有部分被損失；栓劑可從腸直下靜脈進(jìn)入血液，不經(jīng)過肝臟等。 2）劑型不同，給藥后藥物溶出、吸收不同，各自起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、作用強(qiáng)度也不同。從給藥途徑看，吸收速度、起效時(shí)間等一般按下列順序由快到慢：靜脈吸入肌肉皮下直腸或舌下口服皮膚。同一處方的不同劑型，其藥物顯效速度差異很大。18 例如，銀黃的三種制劑注射液、口服液、片劑，三者處方相同，單劑量都含黃芩苷109 mg、綠原酸53 mg?？诜汉推瑒┑难帩舛龋狐S芩苷分別為1.88 ug/ml、

13、1.54 ug/ml,綠原酸分別為1.33 ug/ml、0.83 ug/ml；血藥濃度達(dá)峰時(shí)間口服液和片劑的黃芩苷分別為60 min、180 min，綠原酸分別為90 min、180 min?？诜汉推瑒┑纳锢枚?，黃芩苷分別為88.94%、54.78%，綠原酸分別為47.2%、38.66%?？梢姡诜旱膬煞N有效成分的生物利用度、血藥濃度均明顯優(yōu)于片劑。19 二、劑型選擇原則與依據(jù) 中藥劑型的選擇應(yīng)以臨床需要、藥物性質(zhì)、用藥對(duì)象與劑量等為依據(jù)，通過文獻(xiàn)研究和預(yù)試驗(yàn)加以確定，應(yīng)充分發(fā)揮各種劑型的特點(diǎn)，盡可能選用新劑型，以達(dá)到療效高、劑量小、毒副作用小，儲(chǔ)運(yùn)、攜帶和使用方便為目的。 1、滿足臨

14、床需要 病有緩急、癥有表顯，人有老幼，因此對(duì)劑型的要求亦各不相同。劑型不同，其載藥量、釋放藥物有效成分的條件、數(shù)量、方式等都不同。 20 2、根據(jù)藥物及其有效成分的性質(zhì)進(jìn)行選擇 根據(jù)藥中有效成分的性質(zhì)選擇劑型。中藥制劑多為復(fù)方，每味藥所含成分眾多，如生物堿、黃酮、揮發(fā)油、甾體、苷類、氨基酸、蛋白質(zhì)、蹂質(zhì)等，它們的性質(zhì)各異，例如，在溶解度、化學(xué)穩(wěn)定性等方面差異很大。而制劑的劑型對(duì)穩(wěn)定性、溶解性、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收代謝等均有直接的關(guān)系。 含有難溶性藥材，如礦物質(zhì)、羚羊角、麝香、朱砂等，溶解性很差，進(jìn)行提取會(huì)造成很大損失，而且難以保證產(chǎn)品澄清度和療效，所以不可能做成注射劑等。 其它的如含揮發(fā)油成分的方藥、

15、苦味重的方藥、含油脂較重的、有效成分在水中不穩(wěn)定的方藥等，均應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行具體分析、選擇。 21 3、根據(jù)處方規(guī)定的日服用量進(jìn)行選擇 一、二類藥物為提取有效成分或有效部位群，體積小，便于成型；而三、四類藥物屬粗制劑，雖經(jīng)提取，但總固體量多，這類藥物一般劑量較大，處方量小于30g，可做成膠囊、片劑，60g左右的可做成顆粒劑、丸劑、口服液等。 4、根據(jù)工廠技術(shù)水平和條件進(jìn)行選擇22第四節(jié) 工藝路線的選擇 制劑的工藝路線是以保證實(shí)現(xiàn)處方的功能主治為目的，緊密圍繞功能主治的要求，對(duì)藥物的處理原則、方法和程序所作的最基本的規(guī)定，它直接決定著提取物的種類、存在形式、提取物與功能主治的吻合程度，決定著制

16、劑質(zhì)量的優(yōu)劣，也決定著制劑大生產(chǎn)的可行性和經(jīng)濟(jì)效益。 23 一、工藝路線選擇的依據(jù) 應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)、制劑劑型及新藥的類別、生產(chǎn)工藝、成本等因素加以考慮。 1、藥物性質(zhì) 具有毒性物質(zhì)的藥味如去甲烏頭堿、烏頭堿等含有毒性成分，應(yīng)較長(zhǎng)時(shí)間在水中加熱使之降解、消除毒性；黃芩中含有黃芩酶，應(yīng)沸水投料使黃芩酶失去活性；而夏枯草含齊墩果酸，為有效成分，但它不溶于水，易溶于醇，提取時(shí)用7080%乙醇回流提取。2、劑型需要 顆粒劑、膠囊劑、片劑等固體制劑，可以將量少的部分中藥材打成極細(xì)粉，作為填充劑，而注射劑和口服劑等必須全方提取。 24 3、新藥類型的要求 一、二類新藥是有效部位或有效部位群，故必須全方提??；

17、三、四類新藥，可以部分提取。 4、生產(chǎn)可行性及成本核算的需要 a）可行性：如當(dāng)歸補(bǔ)血口服液，為當(dāng)歸、黃氏兩味中藥，可采用單獨(dú)提取，再?gòu)?fù)合，也可以同時(shí)提取，但分別提取則路線長(zhǎng)，工藝復(fù)雜，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，難以大規(guī)模生產(chǎn)。 b）可操作性、安全性：如黃芩沸水投料，但工廠中采用蒸氣加熱，開罐可能引起罐內(nèi)物料噴射出來。 c）消耗少，成本低。25第五節(jié) 提取工藝路線的篩選 一、一般原則 1、系統(tǒng)性 按照工藝路線確定的順序，依次進(jìn)行，不可遺漏，也不可顛倒；要對(duì)每一個(gè)環(huán)節(jié)的主要影響因素進(jìn)行全面研究；對(duì)每一個(gè)因素進(jìn)行三個(gè)水平或更多水平的比較研究（正交實(shí)驗(yàn)）。 2、試驗(yàn)研究 用原材料應(yīng)保持一致性 即中藥材品種、藥用部

18、位、產(chǎn)地、采收季節(jié)、加工、規(guī)格等級(jí)，主要有效成分含量要一致。 3、試驗(yàn)操作要規(guī)范化 26 二、藥材的選凈和炮制 1、凈選、除去非藥用部位和雜質(zhì) 2、炮制加工對(duì)藥物有效成分及療效的影響 a）對(duì)藥材理化性質(zhì)的影響 有的有效成分被溶解出，有的被分解或轉(zhuǎn)化為新的成分，有的成分浸出量也有增減。 含生物堿類藥物，常用醋、黃酒或白酒等炮制； 含苷類藥物，常含有分解酶，用烘、曬、炒等方法破壞酶的活性； 含揮發(fā)油類藥物，應(yīng)少加熱或不用火制法，以免破壞揮發(fā)油而影響療效；但有些藥物如蒼術(shù)需經(jīng)炮制以減少或除去揮發(fā)油，減少其副作用。 27 含鞣質(zhì)類藥物，一般不會(huì)因溫度升高有較大變化； 含有機(jī)酸類藥物，一般少泡多潤(rùn)，防止

19、流失； 含油脂類藥物，采用不同方法區(qū)別對(duì)待； 含樹脂類藥物，一般用乙醇浸泡； 含蛋白質(zhì)、氨基酸類，遇熱變性或不穩(wěn)定，應(yīng)區(qū)別其為有用還是有害物質(zhì)，選擇方法。28 b）炮制對(duì)藥物性味的影響 炮制分為干炒、浸漬法等。 飲片處理不當(dāng)會(huì)給制劑帶來先溶、后溶、易溶、難溶等一系列問題，導(dǎo)致制劑或得氣失味，或得味失氣，影響療效均衡，打亂共性與個(gè)性的關(guān)系，則對(duì)臨床效應(yīng)帶來不利的結(jié)果。 干炒法能不同程度地增加香氣，改變?cè)械男?，以增加某些開胃藥的作用。如“逢子必炒”就是將眾多的種子類、部分果實(shí)類藥物加熱炒黃、炒爆、炒香、炒去臭氣、炒去油、炒至煙盡等，從而改變其固有性質(zhì)，獲得所需的效果。 29 采用炮制方法對(duì)其固有

20、的味進(jìn)行調(diào)節(jié)，以“制其太過，扶其不足”。通過不同的輔料炮制，使某些得以加強(qiáng)或抑制。 制其氣，要根據(jù)藥物性質(zhì)和質(zhì)地兩方面進(jìn)行考慮。礦物藥一般多煅燒，煅透而存性；毒藥多以蒸煮法，加熱透心而有余味。藥物或煨或制霜均應(yīng)保留原有性質(zhì)。 炮制對(duì)藥物的四氣五味、升降沉浮、歸經(jīng)等都有明顯的影響。從制劑加工或臨床治療需要出發(fā)，可以采用炮制的方法處理藥物，以改變藥物形態(tài)、性味和作用。但炮制方法、工藝條件、對(duì)炮制效果影響是很大的，例如，不同炮制法和條件制出的馬錢子士的寧的含量差距很大。 30三、工藝條件的篩選 原料處理工藝條件篩選 包括粉碎、提取、除雜、濃縮、干燥等工藝條件的篩選。 1、粉碎 不僅要考慮粉碎方法和粉

21、碎度，三批樣品粉碎的收粉率，還要考慮成本因素。 2、提取 這是整個(gè)提取工藝過程中最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。其工藝條件的優(yōu)劣不僅直接影響到有效成分的回收率，還對(duì)處方制劑的療效產(chǎn)生非常大的影響。主要包括以下內(nèi)容： （一）溶媒選擇 溶媒的選擇主要依照被提取的有效成分及其性質(zhì)而定，同時(shí)必須考慮生產(chǎn)可行性和生產(chǎn)成本問題。原則上講，使用最多的溶媒是水，其次是不同濃度的乙醇。 31 （二）提取方法選擇 1）選擇方法的依據(jù) 首先是有效成分的性質(zhì)。若有效成分為芳香揮發(fā)性成分，應(yīng)選擇蒸餾法；若為熱敏性物質(zhì)，最好選用滲漉法或溫浸；一般藥物可以用煎煮法。作為中藥復(fù)方制劑，要以方中所有藥材有效成分的提取為目的，不可顧此失彼，其

22、次要計(jì)算成本。 2）有關(guān)水煎法、水提醇沉及醇水雙提法的比較 a）水煮法 該法是提取藥材中有效成分的方法中應(yīng)用最古老、最常用、最普通的，通過群藥共煎可以提出水溶性成分，也可提出部分水中溶解度較小的成分，操作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求不高。但水煎液體積大，雜質(zhì)多，無(wú)防腐力，后續(xù)工序處理難度大。 32 b）水煮醇沉法 該法中，水提才是從原料中提取有效成分，而醇沉是除雜過程。 首先要將有效成分從原料中完全提取出來，然后再將提取時(shí)帶入的雜質(zhì)分離出去，否則最后所得到提取物所含有效成分、無(wú)效成分都少，藥用價(jià)值不高。然而，水提時(shí)不可能將全方中各味藥的有效成分完全提取出來，例如，水提膏中很難測(cè)定到夏枯草及女貞子中的齊墩果酸

23、；板藍(lán)根及大青葉中的靛玉紅。沒有或未全部提出有效成分，說明方法存在一定的缺陷； 其次，用醇沉除雜，常影響療效。其原因有二：一是一些有效成分如多糖、氨基酸等不溶解于醇而被除去；二是生物堿、苷、酮等醇溶性成分，本身就未提取完全，在除雜時(shí)又因包裹、吸附等損失。33 c）醇水雙提法 很多中藥材，即含有水溶性成分，又含有醇溶性成分。這種又可分為：先醇提再用水煮藥渣；或一定濃度醇-水混合溶液提??；或先水提再醇提等。例如，人參、板藍(lán)根、黃芪等即含有醇溶性成分又含有水溶性成分，為了提高原料的利用率和制劑的療效，可以將處方藥物先用乙醇（一定濃度）提取后，在用水煎煮或溫浸，這樣所提取的有效成分較為全面。34 例如

24、，兒舒顆粒 方中藥物有黃芪、苡仁、蒼術(shù)（麩炒）、漢防己、豬苓等，即含苷類、生物堿、多元醇等脂溶性有效成分，又含多糖、氨基酸等水溶性有效成分。制備工藝如下：35（三）提取工藝條件篩選 1、篩選因素的水平 合理的工藝是篩選出來的，即尋找出影響較大的因素，并找出最恰當(dāng)?shù)囊蛩厮剑瑏順?gòu)成工藝。 a）水平數(shù)的確定 若只選擇兩個(gè)水平，得到一條直線，不能確定頂點(diǎn)；若設(shè)計(jì)三個(gè)水平，出來的將為一條曲線，可以在峰頂處選點(diǎn)。 b）水平的確定 首先應(yīng)確定水平的起點(diǎn)，例如加水量，不僅要考慮提取是藥物的吸水量，還要考慮生產(chǎn)成本；其次，要考慮水平間的距離，只有實(shí)驗(yàn)結(jié)果有明顯的差異，才有實(shí)際意義。例如，乙醇濃度設(shè)為60%、6

25、5%、70%，但實(shí)際只有60%和70%間有選擇價(jià)值。 36 2、篩選因素 a）蒸餾提油 影響蒸餾收油率的主要因素有加水量、浸泡時(shí)間和蒸餾時(shí)間。另外，還需考慮的問題有：1，所提油的比重。當(dāng)藥物中同時(shí)含有重油和氫油時(shí)，油水不能分開，芳香水不能回到罐體中；重油、氫油不能同時(shí)收集，影響收油率，有些藥物如魚腥草，先收集芳香水，再重蒸一次，其有效成分即遭破壞，影響制劑的療效。2、收油限量的確定。為了保證制劑質(zhì)量一致性，應(yīng)確定收油量最低限量。37 b）滲漉法 影響滲漉效果的主要因素有滲漉用溶媒濃度、溶媒用量及滲漉速度。滲漉用溶媒根據(jù)提取藥物有效成分的性質(zhì)，可以選用稀酸、稀堿，但實(shí)際上應(yīng)用最多的是不同濃度的乙

26、醇。 其它的影響因素：1）本來影響滲漉效果的因素有藥材的粉碎度、藥粉浸潤(rùn)程度及裝筒技術(shù)，但根據(jù)多年積累的經(jīng)驗(yàn)，這些因素、水平值各藥、各方都很近似，都將其列入基本操作規(guī)范中，同一要求，不再單獨(dú)考查。2）滲漉法尤其重滲漉法即節(jié)省能源，提取又充分，可使尾液仍持續(xù)到無(wú)色、無(wú)味、無(wú)滲出物為止，但尾液濃度較低或很低，從生產(chǎn)角度講回收乙醇不合算。38 c）煎煮法 影響煎煮效果的因素主要有加水量、煎煮溫度、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)。其它因素有：藥材的粉碎度、浸泡時(shí)間及吸水率。39 3、篩選方法 由于工藝篩選的因素和水平較多，選擇最恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法，使之能減少試驗(yàn)次數(shù)，提高效率，節(jié)約時(shí)間和經(jīng)費(fèi)，而且能得到準(zhǔn)確的結(jié)論和最

27、佳工藝條件。常用方法包括以下三種： 1）全面試驗(yàn)法（即單因素篩選） 在其余條件不變的情況下，只有一個(gè)變量，這種方法試驗(yàn)次數(shù)多，試驗(yàn)次數(shù)N=rqs次（s為因素個(gè)數(shù)，r為試驗(yàn)重復(fù)次數(shù)，q為水平數(shù)）。雖然試驗(yàn)次數(shù)很多，但該法設(shè)計(jì)全面，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可比性強(qiáng)，能分析出內(nèi)在規(guī)律，也常被采用。40 2）正交試驗(yàn)法 采用正交試驗(yàn)法應(yīng)首先根據(jù)實(shí)驗(yàn)本身需篩選的因素、水平、選擇好正交表頭和相對(duì)應(yīng)的正交試驗(yàn)表，將其排列組合好。如三因素三水平L9（34）試驗(yàn)次數(shù)為9次。采用正交試驗(yàn)法篩選工藝條件時(shí)應(yīng)注意的問題： a）選擇的因素應(yīng)具有可比性：整齊可比是正交試驗(yàn)最突出的特點(diǎn)，為此，在設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)時(shí)正交容納的因素必須在同一

28、操作步驟中，或水煮、或乙醇回流、或乙醇沉淀，不可一個(gè)正交試驗(yàn)包括工藝研究的全過程，或跨步驟選因素設(shè)計(jì)。 b）分析結(jié)果：正交試驗(yàn)的目的有兩個(gè)，一是明確各因素影響程度的大小，這由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析得到；二是要優(yōu)選各因素的最佳水平，這由每個(gè)水平值之和或平均水平值比較得到。41 c）驗(yàn)證：正交試驗(yàn)雖具有可比性，但一個(gè)正腳試驗(yàn)做完，每個(gè)試驗(yàn)僅作一次，不能反映出重現(xiàn)性，也就不知其可行性。所以要對(duì)優(yōu)選出的方案進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，即同一方案作三次，看是否能與原結(jié)果基本一致。若要調(diào)整方案必須作最佳方案與次佳方案的驗(yàn)證比較試驗(yàn)。42 3）均勻設(shè)計(jì) 這種方法是根據(jù)統(tǒng)計(jì)理論設(shè)計(jì)，只考慮試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)充分“均勻分散”而

29、忽略“整齊可比性”。它為多因素、多水平的試驗(yàn)提供了一條試驗(yàn)次數(shù)比較少的設(shè)計(jì)方法。均勻設(shè)計(jì)要求安排的試驗(yàn)次數(shù)為因素所取水平數(shù)，即N=rq，三因素五水平的試驗(yàn)，僅作51=5次試驗(yàn)即可。43 4、篩選試驗(yàn)中評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇 1）化學(xué)法 用提取物中的成分含量多少來評(píng)價(jià)提取效果好壞。雖然此法量化程度高、表述清楚、研究時(shí)也易于操作，且耗資少，但是由于中藥制劑一般為復(fù)方，影響療效的成分因素是多方面的，因此在一般情況下可以采用多指標(biāo)評(píng)價(jià)。 a）水浸出物 b）有機(jī)溶劑浸出物 c）大類成分 d）指標(biāo)成分的含量44 2）生物學(xué)方法 進(jìn)行工藝研究時(shí)，若各樣品間只存在有效成分的數(shù)量差異，用化學(xué)方法評(píng)價(jià)是比較恰當(dāng)?shù)?。但若?/p>

30、藝條件差別大，如不同溶劑，不同提取方法及含熱敏、光敏物質(zhì)或有效成分不清楚的復(fù)方藥物等，試驗(yàn)中制出的樣品間不僅存在同類有效成分量的差異，而且存在不同種類的有效成分，或復(fù)方中成分復(fù)雜，某個(gè)指標(biāo)成分不能代表其療效，最好用生物學(xué)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。 a）微生物學(xué)方法清熱解毒藥或外用消毒殺菌藥可用最低抑俊濃度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。 b）藥理學(xué)方法根據(jù)處方的功能主治選擇主要藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。45三、除雜工藝條件篩選 1、目的與要求 1）提高藥物濃度 除雜過程包括：在制作飲片時(shí)，將附著的泥沙和非藥用部位除去；提取時(shí)又將構(gòu)材物質(zhì)（藥渣）除去；提取液除雜。 2）縮小體積 3）穩(wěn)定質(zhì)量除去吸潮、易氧化變質(zhì)、易被微生物分解的雜質(zhì)。 46 2、除雜方法的選擇 1）固體雜質(zhì) 中草藥的