醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：成熟B細(xì)胞的分類與功能

1、成熟B細(xì)胞的分類與功能B細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫B細(xì)胞的發(fā)育過程成熟B細(xì)胞的分類B1細(xì)胞B1a細(xì)胞B1b細(xì)胞B2細(xì)胞濾泡（FO）B細(xì)胞邊緣帶（MZ）B細(xì)胞漿細(xì)胞記憶性B細(xì)胞調(diào)節(jié)性B（Breg）細(xì)胞B1細(xì)胞 主要存在位置：胸膜腔、腹膜腔、腸道固有層 占成熟B細(xì)胞比例：5%-10% 標(biāo)志性表型：CD20+CD27+CD43+CD70-，CD5+可表達(dá)可不表達(dá) 發(fā)育過程：自胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生，于外周器官進(jìn)行通過現(xiàn)存細(xì)胞的分裂進(jìn)行自我更新B1細(xì)胞主要特點(diǎn)： 分泌產(chǎn)物主要為IgM而非IgG，低水平表達(dá)sIgD 活化過程不需要T細(xì)胞的輔助 識別的抗原主要為部分自身抗原以及細(xì)菌等微生物的多糖成分 抗體親和力低（未經(jīng)

2、過體細(xì)胞高頻突變以及親和力成熟） 抗體具有多反應(yīng)性（結(jié)合多種抗原） 產(chǎn)生天然抗體 外來或自身抗原對塑造其多樣性具有重要作用B1細(xì)胞與B2細(xì)胞（傳統(tǒng)意義上的B細(xì)胞）的異同： 共同點(diǎn)： 1. 分泌抗體 2. 可作為抗原提呈細(xì)胞 不同點(diǎn)： 1. 沒有記憶性，不形成記憶細(xì)胞 2. 分泌的抗體可與多種抗原結(jié)合 3. 屬于固有免疫細(xì)胞B1細(xì)胞根據(jù)是否表達(dá)CD5，可分為兩類： B1a細(xì)胞（CD5+） B1b細(xì)胞（CD5-）B1b細(xì)胞與B1a細(xì)胞的主要區(qū)別： 不表達(dá)CD5 可來源于成人骨髓中的前體細(xì)胞 主要參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 前體細(xì)胞表達(dá)CD138的量大于B1a細(xì)胞與B2細(xì)胞的主要區(qū)別： 分泌IgM 表達(dá)CD

3、11bB1b細(xì)胞可能是一種來源于B2的特化的IgM型記憶細(xì)胞B1細(xì)胞主要功能： 產(chǎn)生能結(jié)合多種抗原的IgM抗體，結(jié)合入侵的病原微生物，是固有免疫的重要組成成分 在無外來抗原刺激的情況下仍能分泌天然抗體，有助于清除變性的自身抗原 可能產(chǎn)生致病性自身抗體，誘導(dǎo)自身免疫病 也可作為抗原提呈細(xì)胞B2細(xì)胞即傳統(tǒng)意義上的B細(xì)胞主要存在位置：脾、淋巴結(jié)等次級淋巴器官，并參與血液循環(huán)發(fā)育過程：出生后才開始形成，需要骨髓中持續(xù)產(chǎn)生的新細(xì)胞進(jìn)行維持特點(diǎn)： 在適應(yīng)性體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用 需要在T細(xì)胞的輔助下激活 產(chǎn)生的抗體主要為IgG 抗體親和力高（由于進(jìn)行了體細(xì)胞高頻突變和親和力成熟） 抗體具有單特異性（只

4、能結(jié)合相對應(yīng)的一種抗原） 識別的抗原主要為蛋白質(zhì) 在發(fā)生免疫后往往會(huì)產(chǎn)生記憶效應(yīng)B2細(xì)胞分類： 濾泡（FO）B細(xì)胞（占絕大多數(shù)） 邊緣帶（MZ）B細(xì)胞濾泡（FO）B細(xì)胞是B2細(xì)胞的主體表型：IgMloIgDhiCD23+CD21+ 表達(dá)產(chǎn)物：高水平的IgD、sIgG和CD23，低水平的IgM和CD21，不表達(dá)CD1和CD5特點(diǎn)： 可參與全身淋巴循環(huán) 主要進(jìn)行依賴T細(xì)胞的應(yīng)答 可分泌大量高親和力抗體 抗原提呈作用較弱 多樣性遠(yuǎn)大于B1細(xì)胞和MZ B細(xì)胞邊緣帶（MZ）B細(xì)胞主要位于脾的邊緣帶，不參與淋巴循環(huán)表型：IgMhiIgDloCD23loCD21hi表達(dá)產(chǎn)物：高水平的IgM、CD21、CD1

5、、CD9，低水平的IgD、CD23、CD5、CD11b與FO B細(xì)胞的主要區(qū)別： 主要進(jìn)行不依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答 抗原提呈能力較強(qiáng)（高表達(dá)MHC-II類抗原以及CD80和CD86分子） 屬于固有免疫細(xì)胞 比FO B細(xì)胞更容易被激活發(fā)育過程需要酪氨酸激酶pyk-2（與B1細(xì)胞區(qū)別）邊緣帶（MZ）B細(xì)胞主要功能： 介導(dǎo)針對血源性抗原的T細(xì)胞非依賴性應(yīng)答，是固有免疫應(yīng)答的重要組成部分 具有較強(qiáng)的抗原提呈能力，可作為抗原提呈細(xì)胞B細(xì)胞的增殖分化B細(xì)胞的增殖分化在抗原入侵機(jī)體后，B細(xì)胞經(jīng)過一系列反應(yīng)，進(jìn)行增殖分化，最終形成了漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞，參與體液免疫過程： B細(xì)胞表面的BCR識別抗原 B細(xì)胞發(fā)揮

6、抗原提呈作用，激活Th細(xì)胞 Th細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子反過來激活B細(xì)胞的增殖分化 被激活的B細(xì)胞轉(zhuǎn)移至次級淋巴器官的生發(fā)中心 此過程可受到CD19、CD21和CD81組成的B細(xì)胞共受體的增強(qiáng)效應(yīng)B細(xì)胞的增殖分化位置：次級淋巴器官的生發(fā)中心過程： 體細(xì)胞高頻突變：導(dǎo)致抗體的多樣性 陽性選擇：排除與FDC表面抗原親和力弱的B細(xì)胞，完成親和力成熟過程 抗原受體編輯：排除自身反應(yīng)性B細(xì)胞及無功能B細(xì)胞 Ig類別轉(zhuǎn)換 此過程需要Th細(xì)胞的輔助結(jié)果：B細(xì)胞分化形成了漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞漿細(xì)胞由B細(xì)胞分化而來，是體液免疫中最重要的抗體產(chǎn)生細(xì)胞發(fā)育過程：B細(xì)胞漿母細(xì)胞漿細(xì)胞表面抗原：不表達(dá)CD19、CD20，高

7、表達(dá)CD138、CD78及IL-6受體，在人體內(nèi)高表達(dá)CD27漿母細(xì)胞是在機(jī)體受到抗原入侵后，由B細(xì)胞分化而來的，是漿細(xì)胞的前體特點(diǎn)： 具有產(chǎn)生抗體的能力，但產(chǎn)生的抗體數(shù)量較少且親和力較低 具有提呈抗原的能力漿細(xì)胞主要功能： 漿細(xì)胞能產(chǎn)生大量對抗原具有高親和力的特異性抗體，是適應(yīng)性體液免疫中最重要的組成部分 漿細(xì)胞不再表達(dá)MHC-II分子，失去了提呈抗原的能力，也不能再作為抗原提呈細(xì)胞記憶性B細(xì)胞記憶性B細(xì)胞同樣是由B細(xì)胞分化而來的，在體液免疫中發(fā)揮記憶作用特點(diǎn)： 生命周期長 在再次接觸相同抗原之前保持靜息狀態(tài) 再次接觸相同抗原之后，記憶性B細(xì)胞迅速增殖分化，產(chǎn)生再次免疫應(yīng)答 反應(yīng)敏感，能感受

8、到更低濃度的抗原再次免疫應(yīng)答與初次免疫應(yīng)答的區(qū)別： 潛伏期短，反應(yīng)快 抗體產(chǎn)生迅速 抗體親和力更高，特異性更強(qiáng) 產(chǎn)生的抗體主要為IgG記憶性B細(xì)胞主要功能： 維持對抗原的記憶效應(yīng) 進(jìn)行更迅速、更強(qiáng)力的再次免疫應(yīng)答 也具有抗原提呈的能力，可將抗原提呈給Th細(xì)胞，反過來刺激自身的增殖分化調(diào)節(jié)性B（Breg）細(xì)胞在B細(xì)胞中所占比例很小，是一種免疫抑制細(xì)胞研究進(jìn)程： 早在1974年就有人觀察到脾內(nèi)沒有B細(xì)胞的豚鼠不能抑制自身的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，并提出了存在免疫抑制型B細(xì)胞這一假說 1996年觀察到B細(xì)胞缺陷型小鼠無法從實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）中恢復(fù) 2002年和2003年有三個(gè)研究小組觀察到B

9、細(xì)胞可以通過產(chǎn)生IL-10來抑制炎癥反應(yīng)，后來這種B細(xì)胞被命名為調(diào)節(jié)性B細(xì)胞或Breg細(xì)胞 目前，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞是免疫學(xué)的一個(gè)重要的研究項(xiàng)目調(diào)節(jié)性B（Breg）細(xì)胞 Breg細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的細(xì)胞因子是IL-10，而IL-10具有抑制樹突狀細(xì)胞（DC）產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子的作用，因此也抑制了T細(xì)胞向Th1和Th17細(xì)胞的分化 除了產(chǎn)生IL-10外，Breg細(xì)胞還產(chǎn)生IL-35和TGF-等細(xì)胞因子來發(fā)揮免疫抑制作用 在產(chǎn)生TGF-的過程中，Breg細(xì)胞可誘導(dǎo)CD4+細(xì)胞的凋亡以及CD8+細(xì)胞的失能 IL-35可對Th1細(xì)胞的活動(dòng)起抑制作用，在缺乏B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-35的小鼠體內(nèi)觀察到Th1細(xì)胞的活動(dòng)

10、明顯增強(qiáng)調(diào)節(jié)性B（Breg）細(xì)胞雖然Breg細(xì)胞在人體內(nèi)數(shù)量很少，但多種B細(xì)胞都具有轉(zhuǎn)化為Breg細(xì)胞的潛能 2012年觀察到脾內(nèi)的Breg細(xì)胞有最終分化為漿細(xì)胞的傾向 2014年觀察到患有EAE的小鼠體內(nèi)的漿細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-10和IL-35來抑制炎癥反應(yīng)Breg細(xì)胞在人體內(nèi)的主要表型為： CD19+CD24hiCD38hiCD1d+ CD19+CD24hiCD27+調(diào)節(jié)性B（Breg）細(xì)胞調(diào)節(jié)性B（Breg）細(xì)胞Breg細(xì)胞的主要功能： 發(fā)揮免疫抑制作用，通過產(chǎn)生IL-10、IL-35和TGF-等細(xì)胞因子來抑制T細(xì)胞向Th細(xì)胞方向的分化以及Th細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞的功能，從而抑制炎癥

11、反應(yīng) 誘導(dǎo)T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的方向分化，對于維持Treg細(xì)胞的數(shù)量穩(wěn)定具有重要作用 維持恒定NKT（iNKT）細(xì)胞的數(shù)量穩(wěn)定參考文獻(xiàn)1. Baumgarth, Nicole (January 2010).The double life of a B-1 cell: self-reactivity selects for protective effector functions.Nature Reviews Immunology11(1): 3446.2. Griffin DO, Holodick NE, Rothstein TL (January 2011).Human B1

12、cells in umbilical cord and adult peripheral blood express the novel phenotype CD20+ CD27+ CD43+ CD70-.J. Exp. Med.208(1): 6780.3. Tung JW, Mrazek MD, Yang Y, Herzenberg LA, Herzenberg LA (April 2006).Phenotypically distinct B cell development pathways map to the three B cell lineages in the mouse.P

13、roc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.103(16): 62938.4. Pillai, Shiv; Cariappa, Annaiah; Moran, Stewart T. (2005-01-01).Marginal Zone B Cells.Annual Review of Immunology23(1): 161196.5. Nutt, Stephen L.; Hodgkin, Philip D.; Tarlinton, David M.; Corcoran, Lynn M. (2015-01-01).The generation of antibody-secreti

14、ng plasma cells.Nature Reviews Immunology15(3): 160.參考文獻(xiàn)6. Kurosaki, Tomohiro; Kometani, Kohei; Ise, Wataru (2015-01-01).Memory B cells.Nature Reviews Immunology15(3): 149.7. Rosser, Elizabeth C.; Mauri, Claudia (2015).Regulatory B Cells: Origin, Phenotype, and Function.Immunity42(4): 607612.8. C.M.

15、 Sun, E. Deriaud, C. Leclerc, R. Lo-Man (2005). “Upon TLR9 signaling, CD5+ B cells control the IL-12-dependent Th1-priming capacity of neonatal DCs”. Immunity22:4674779. J.B. Sun, C.F. Flach, C. Czerkinsky, J. Holmgren (2008). “B lymphocytes promote expansion of regulatory Tcells in oral tolerance:

16、powerful induction by antigen coupled to cholera toxin B subunit”. J.Immunol.181:8278828710. Katz, D. Parker, J.L. Turk (1974). “B-cell suppression of delayed hypersensitivity reactions”. Nature251:55055111. S.D. Wolf, B.N. Dittel, F. Hardardottir, C.A. Janeway Jr.(1996) “Experimental autoimmune enc

17、ephalomyelitis induction in genetically B cell-deficient mice”. J.Exp. Med.184 :22712278參考文獻(xiàn)12. A. Mizoguchi, E. Mizoguchi, H. Takedatsu, R.S. Blumberg, A.K. Bhan(2002). “Chronic intestinal inflammatory condition generates IL-10-producing regulatory B cell subset characterized by CD1d upregulation”.

18、 Immunity16:21923013. S. Fillatreau, C.H. Sweenie, M.J. McGeachy, D. Gray, S.M. Anderton(2002). “B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10”. Nat. Immunol.3:94495014. C. Mauri, D. Gray, N. Mushtaq, M. Londei(2003). “Prevention of arthritis by interleukin 10-producing B cells”. J.Exp. Med.197:48950115. P. Shen, T. Roch, V. Lampropoulou, R.A. OConnor, U. Stervbo, E. Hilgenberg, S. Ries, V.D. Dang, Y. Jaimes, C. Daridon,et al(2014). “IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity